抗抑郁药物研究最新进展论文

抑郁症的治疗过程中抗抑郁药物扮演着重要的角色，尤其是在急性发病期间，主要控制病情的手段就是使用抗抑郁药物。抗抑郁药物不同于其他疾病的药物，它属于受到严格监管的精神类药品，因此必须由具有相应资质的精神科医生开具处方，才能到指定的医院或药房购买。那么，为什么抗抑郁药物监管如此严格呢？ 原因很简单，首先抗抑郁药物有加重抑郁症状和自杀风险的作用。无论是哪一类的抗抑郁药品，其说明书的开头必然有这样一段话：“对抑郁症（MDD）和其它精神障碍的短期临床试验结果显示，与安慰剂相比，抗抑郁药物增加了儿童、青少年和青年（<24岁）患者自杀的想法和实施自杀行为（自杀倾向）的风险。任何人如果考虑将盐酸文拉法辛缓释片或其它抗抑郁药物用于儿童、青少年或青年（<24岁），都必须在其风险和临床需求之间进行权衡。短期的临床试验没有显示出，与安慰剂相比年龄大于24岁的成年人使用抗抑郁药物会增加自杀倾向的风险；而在年龄65岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药物后，自杀倾向的风险有所降低。抑郁和某些精神障碍本身与自杀风险的增加有关，必须密切观察所有年龄患者使用抗抑郁药物治疗开始后的临床症状的恶化、自杀倾向、行为的异常变化。应建议家属和看护者必须密切观察并与医生进行沟通。盐酸文拉法辛缓释片为被批准用于儿童患者（见[注意事项]）-警告，临床症状的恶化和自杀风险，[注意事项]-患者用药信息，和[儿童用药]”。可见这类精神药品的使用是必须在医生的严格监控和指导下进行的，不仅不能擅自使用，哪怕是调整剂量和更换药品种类也必须住院接受至少两周的观察。 其次，抗抑郁药物的副作用种类多且危害大。以盐酸文拉法辛为例，其说明书上对不良反应的描述包括：“常见食欲下降，便秘，恶心，呕吐，眩晕，口干，镇静，出汗（包括夜汗），虚弱/疲倦，高血压，紧张不安，呵欠，性功能异常等。文拉法辛被突然停用、剂量降低或逐渐减少时，有报道以下的症状：轻躁狂、焦虑、激越、紧张不安、精神混乱、失眠或其它睡眠干扰、疲劳、嗜睡、感觉异常、头昏、惊厥、眩晕、头痛、耳鸣、发汗、口干、厌食、腹泻、恶心或呕吐。绝大多数的停药反应是轻度的并且无需治疗即可恢复。”为防止意外发生，抗抑郁药品必须接受严格的监管和控制。 最后，关于成瘾性。几乎每一种精神类药品都具有一定的成瘾性，近些年来药品研制取得了不小的进步，这类药品的生理成瘾性越来越低，但对于患者而言，心理成瘾性却不会随着药品升级而减退。就我个人的体会而言，在服用抗抑郁药品初期按照医生的指导逐渐加大剂量后，睡眠问题显著得到改善，但随着病情的好转药量逐渐减少的情况下也不会影响睡眠，但只要彻底停药，必然导致失眠的现象再次发生。这其中心理依赖是一个重要的原因。而要克服这种依赖也是困难重重，时至今日我也还处于维持治疗阶段，没能真正停药。 了解抗抑郁药物 抗抑郁药品虽然品种繁多，但是根据美国APA发表的抑郁症治愈手册对抗抑郁药品的说明，可以分为以下几类：1）三环类抗抑郁药物（TCAs），还包括四环类的马普替林。2）五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），包括有氟西汀，舍曲林，帕罗西汀，氟伏沙明，西酞普兰，还有艾司西酞普兰。3）选择性五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），文拉法辛，去甲文拉法辛，度洛西汀；4）其他抗抑郁药物，包括安非他酮，奈法唑酮，曲唑酮，米氮平；5）单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，有苯乙肼，苯环丙胺， 异唑肼，和吉兰经皮制剂。在选择抗抑郁药物的时候，患者和医生需要结合实际情况综合考虑如下表所示的种种因素： 患者的喜好 之前药物治疗效果的性质 相关的有效性和效能 安全性，耐受性，和预期副作用 伴发的精神或躯体疾病 潜在的药物相互作用 半衰期 费用 不过，抗抑郁药物在具体副作用方面有明显不同，因此，初始抗抑郁药物的选择，在很大程度上决定于：药物的耐受性，安全性，药物费用，患者以前治疗的药物喜好等。 在选择抗抑郁药物时，很多精神科医生还会考虑具体药物治疗的家族史；通常情况下若是家族中亲属对某种药物的治疗效果不理想，也会间接的影响到患者对该种药物的主观接受程度，甚至会使患者对药物治疗产生质疑，不过，这一因素是否预示患者本人在生理层面对类似药物是否有效还没有可靠地科学研究证据。 同时，伴发的其他精神或躯体疾病，也是影响抗抑郁药物选择的一个重要因素。比如，对伴发心血管疾病，心脏传导阻滞，闭角型青光眼，尿潴留，明显的前列腺肥大，或者因进食障碍而出现明显营养不良的患者而言，TCAs最好不要选用，因为TCAs会加重低血压和平衡问题，导致昏厥或摔倒。SSRIs和SNRIs则对有性功能障碍的患者不适合。因乳腺癌或其他适应症而接受他莫昔芬治疗的患者，最好选用西酞普兰，艾司西酞普兰，文拉法辛，去甲文拉法辛等不会影响其他药物治疗效果的抗抑郁药物。 另外，因为需要饮食限制和可能出现严重的副作用及药物相互作用，MAOIs通常仅限用于对其他治疗无效的患者。MAOIs对非典型抑郁症患者疗效显著，但是多数的精神科医生会首选安全性、耐受性和副作用好的SSRIs。 除了要注意和医生一同选择最适合的药物种类外，患者还应该特别注意的是要严格按照医生要求的剂量按时服药。由于每一位患者个体间的差异，一般医生会在开始剂量的基础上根据实际情况增加药物的剂量，一周后当药物开始显效时，在酌情减少剂量。一增一减之间看似随意，实则是在寻找适合患者各方面情况的最佳剂量。然而，部分患者却容易在药物刚刚开始显效初始就急于出院和随意增加或减少药量，尽管目前还没有报道称过量使用抗抑郁药物会造成死亡，但提高药物的耐受性和出现不良反应确是必然的结果。下表为美国APA所公布的各类抗抑郁药物的开始剂量和常规剂量，可以为大家提供参考和借鉴： FDA规定的抗抑郁药物的开始剂量和常规剂量 通用名称 开始剂量(mg/天)b 常规剂量(mg/天)c SSRId 西酞普兰 20 20–60e 艾司西酞普兰 10 10–20 氟西汀 20 20–60e 帕罗西汀 20 20–60e 帕罗西汀,缓释剂 12.5 25–75 舍曲林 50 50–200e 多巴胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂d 安非他酮,快速剂型 150 300–450 安非他酮,控释剂 150 300–400 安非他酮,缓释剂 150 300–450 SNRId 文拉法辛,快速剂型 37.5 75–375 文拉法辛,缓释剂 37.5 75–375 去甲文拉法辛 50 50f 度洛西汀 60 60–120 五羟色胺调节剂 奈法唑酮 50 150–300 曲唑酮g 150 150–600 去甲肾上腺素-五羟色胺调节剂 米氮平d 15 15–45 三环和四环类抗抑郁药物 阿米替林 25–50 100–300 多虑平 25–50 100–300 丙咪嗪 25–50 100–300 去甲丙咪嗪 25–50 100–300 去甲替林 25 50–200 三甲丙咪嗪 25–50 75–300 普罗替林 10–20 20–60 马普替林 75 100–225 MAOIs 不可逆，非选择性 苯乙胫 15 45–90 苯环丙胺 10 30–60 异唑肼 10–20 30–60 不可逆, MAO B选择性抑制剂 透皮型吉兰h 6 6–12 可逆性MAO A选择性抑制剂 吗氯贝胺 150 300–600 a：方便起见，TCAs之外的药物根据它们的作用机理进行分类。不过，有些药物的作用机理尚未明确或剂量多变。 b：对于：老年和惊恐障碍患者，焦虑或肝脏疾病严重的患者，伴发其他躯体疾病的患者，从低剂量开始治疗。 c：对有些药物（如，TCAs），上限剂量反映的是中毒危险性或需要监测血药浓度，而对其他药物（如，SSRI），高于上限的剂量可以安全使用，但是没有证据支持高剂量疗效更好。 d：这些药物在安全性，患者的副作用耐受，和临床试验数据的数量和质量方面，都是最佳药物。 e：随诊断不同调整剂量；见具体的治疗指南。 f：曾经用到或400mg/天，尽管在50mg/天以上没有额外的益处。 g：本药物一般不用于这一适应症。 h：吉兰低剂量选择性抑制MAO-B，但是高剂量时对MAO-A和MAO-B都有抑制作用，这也是抗抑郁作用所需要的。 抗抑郁药物副作用 临床研究中，任何一种药物副作用的严重性都要从两个方面进行评估：一是患者报告的副作用频率，也就是副作用出现的比例；二是治疗脱落率，也就是副作用不经治疗而自动消失的频率。抗抑郁药物也不例外。 抗抑郁药物副作用随着抗抑郁药物种类、不同亚类、个体差异而有所不同。另外，与传统抗抑郁药物相比，新型抗抑郁药物的耐受性和安全性都有很大进步。当抗抑郁药物治疗出现副作用时，首先的做法是降低药物剂量，或换用没有此种副作用的另一种药物。当降低剂量或停用药物无效的时候，可以考虑其他措施。对这些其他措施美国APA在抑郁症治愈手册中也进行了详细的列举，以供医生和患者进行参考。 抗抑郁药物副作用的治疗抗抑郁药物副作用的治疗 副作用 有关的抗抑郁药物 治疗a 心血管 心律失常 TCAs 避免用于心脏功能不稳定或缺血的患者。注意与抗心律失常药物的相互作用. 高血压 SNRIs,安非他酮 监测血压。尽可能低剂量治疗。加用降压药物。 高血压危象 MAOIs 寻求紧急治疗。如果高血压严重，静脉注射降压药（如，拉贝洛尔，硝普钠）。 胆固醇升高 米氮平 加用他汀类药物。 体位性低血压 TCAs,曲唑酮,奈法唑酮, MAOIs 加用氟氢可的松。增加食盐摄入。 抗胆碱作用 便秘 TCAs 摄入足够水分。使用通便剂。 谵妄 TCAs 评估其他导致谵妄的因素。 口感 TCAs, SNRIs,安非他酮 建议使用无糖口香糖或糖果。 尿潴留 TCAs 加用氨甲酰甲胆碱。 视觉变化 TCAs 使用毛果芸香碱眼药水。 神经系统 头痛 SSRIs, SNRIs,安非他酮 评估其他病因（如，咖啡因中毒，磨牙，偏头痛，紧张性头痛）。 肌肉阵挛 TCAs, MAOIs 加用氯销西泮 癫痫发作 安非他酮, TCAs,阿莫沙平 评估其他病因；如果临床需要添加抗惊厥药物。 性功能副作用 兴奋，勃起功能障碍 TCAs, SSRIs, SNRIs 加用西地那非，他达拉非，丁螺环酮，或安非他酮。 性高潮障碍 TCAs, SSRIs,文拉法辛, desvenlafaxine, MAOIs 加用西地那非，他达拉非，丁螺环酮，或安非他酮。 阴茎异常勃起 曲唑酮 进行紧急泌尿系统评估。 其他 激活 SSRIs, SNRIs,安非他酮 早上用药。 静坐不能 SSRIs, SNRIs 加用β-阻断剂或苯二氮类。 磨牙症 SSRIs 如果临床需要，进行牙科诊治。 发汗 TCAs, some SSRIs, SNRIs 加用1-肾上腺素受体拮抗剂（如特拉唑嗪），中央型2-肾上腺素受体激动剂（如可乐定），或抗胆碱能剂（如苯甲托品）。 摔倒危险 TCAs, SSRIs 监控低血压或平衡功能；对镇静，视力模糊作出评估；改善环境降低风险。 胃肠道出血 SSRIs 识别同时服用的药物是否会影响凝血。 Hepatotoxicity 奈法唑酮 提供有关肝功能异常的宣教和监测。如果有必要，进行肝功能检查。 失眠 SSRIs, SNRIs, bupropion 早上用药。睡前加用镇静催眠。加用褪黑激素。提供CBT或睡眠卫生教育。 恶心，呕吐 SSRIs, SNRIs, bupropion 饭后服用，或分次服用。 骨质疏松 SSRIs 如果临床需要，检测骨密度，添加特定的治疗以减少骨质流失（例如，钙和维生素D补充剂，二膦酸盐，选择性雌激素受体药物）。 镇静 TCAs,曲唑酮, nefazodone,米氮平 睡前服用。加用莫达非尼或利他灵。 严重的五羟色胺综合征 MAOIs 进行紧急评估。考虑进入重症监护病房。 体重增加 SSRIs, mirtazapine, TCAs, MAOIs 鼓励患者锻炼。获得营养师指导。如果换药，使用仲胺类（如果需要TCA治疗）或其他没有体重问题的药物（如，安非他酮）。 a：治疗副作用的初步措施包括：减量，或停药，换用没有类似副作用的其他抗抑郁药物；其他额外治疗措施。 关于停药综合征 长期进行药物治疗的患者，通常不能突然停药，应该在几周的时间内逐渐减少停用，以最大限度的防止停药症状的发生。临床经验和几项研究显示，突然停用、剂量降低或逐渐减少时产生的停药综合征症状主要包括：轻躁狂、焦虑、激越、紧张不安、精神混乱、失眠或其它睡眠干扰、疲劳、嗜睡、感觉异常、头昏、惊厥、眩晕、头痛、耳鸣、发汗、口干、厌食、腹泻、恶心或呕吐。绝大多数的停药反应是轻度的且一般不经治疗，在1-2周内就可以逐渐消退。有些患者，停药综合征持续存在，特别是帕罗西汀治疗的患者，需要仔细制定停药方案。另一个方案是短期换用氟西汀治疗，比如10mg/天治疗1--2周，然后减少和停用氟西汀。具体的停药方案还应该在医生的指导下进行，切不可擅作主张。 药物治疗的实施 以上关于药物类型、用量及副作用的内容仅仅是给各位读者的一个大致上的参照，具体药物治疗的实施是有着严格的规范的，即使是精神科医师，也必须按照规范进行必须的、定时的检查和研究。目前学术界的研究仅能通过抽样调查给出适用于大多数人的普遍情况，具体到每一个患者，医生还需根据治疗过程中的具体表现，参照研究给出的症状改善各阶段的时间和用药方案制定出具有个性化、针对性的治疗方案和与之配套的指导。并且我们应该了解一个严酷的事实，即抑郁症每一次复发，都要比上一次更加严重和顽固，服药的时间需要随着复发次数的增加而不断加长，三次复发后，患者将终身不得停药。其严重性不亚于人们谈之色变的艾滋病。这也是为什么我反反复复的强调，药物治疗一定要在医生的指导下进行的原因。作为一个非精神医学专业出身的学生，我无法给出更多的建议，下面是美国APA抑郁症治愈手册中关于药物治疗的实施的相关内容，谨以此和各位读者共享： 药物治疗后最早1-2周可以改善症状，好转会持续到12周。很多患者在第一周结束就出现部分好转；其他的在2-4周内出现好转。短期疗效研究显示，所有的抗抑郁药物都至少需要4-6周才能取得最大疗效。此外，在“现实”临床情况下的研究显示，需要更长治疗时间才能取得疗效，慢性患者，伴发躯体和其他精神疾病的抑郁症患者更是如此。 一旦确定了治疗使用的抗抑郁药物，可以按照表6中的建议开始治疗。初始剂量应根据患者的耐受性逐步提高，直到达到治疗剂量，或者患者出现好转，倘若患者在治疗头几周内出现症状部分缓解的话。如果患者经过治疗只有部分好转，在副作用允许的情况下，换药之前可以加大剂量继续治疗。有些情况下，如患者属于药物快速代谢型，药物需要增加到FDA允许的范围以上进行治疗。对那些在头几周治疗内有好转的患者，应该坚持治疗4-8周。如果患者服用了可耐受的最大剂量治疗，4-8周后仅有中度以下的好转，需要对患者进行重新评估和药物治疗调整。经过头几周治疗后患者没有出现好转，应该尽早进行治疗调整。对有些患者，精神科医生需要考虑换药，而不是增加原来药物的剂量。有些抗抑郁药物还没有进行固定剂量的治疗研究，没有它们准确的量-效关系，也就没有确定的最小有效剂量；此外，有些抗抑郁药物，研究未能发现它们的量--效关系。因此，表6列出的初始剂量和常规成人剂量只能作为一般指导，实际剂量根据患者的具体情况确定。 增加剂量到充分治疗量可以在治疗的头几周完成，根据患者的副作用、年龄和伴发的其他躯体精神疾病剂量会有所不同。通常而言，老年患者，合并躯体疾病，或者对抗抑郁药物代谢清除功能下降的患者，需要低剂量治疗。对这些患者，推荐成人剂量的50%作为他们的初始和治疗剂量，剂量调整也会缓慢进行。剂量还受药物副作用和患者对副作用耐受性的影响。药物剂量也要和患者个人具体的药代动力变化和药物间相互作用相适应。 患者开始抗抑郁药物治疗以后，要系统仔细的进行监测评估，以明确：治疗的效果，副作用的出现，临床状况，安全性，治疗依从性。使用医生和患者评定量表可以辅助进行评估。确定治疗随访次数时考虑的因素有：疾病的严重程度，患者对治疗的合作程度，社会支持情况，是否伴发其他躯体疾病，症状的变化进展。治疗随访频率要能确保发现和处理患者的自杀危险性，促进治疗的依从性，治疗不彻底始终是取得最佳疗效的障碍。临床研究显示，每周一次或以上的随访对患者有益。这样的随访频度可以提高患者的治疗依从性，帮助患者克服沮丧情绪的影响。在近期完成的STAR*D (抑郁症序贯治疗)研究，在四个步骤的治疗过程中，建议在头12周（疾病急性期）至少要进行6次以上的治疗随访。临床实践中，急性期药物治疗的随访频率变化很大，对特别复杂的患者，甚至每周要进行多次随访。随访的方式也根据临床条件和治疗措施而有所不同（如：当面随访，电话联系，通过患者的其他医生等）。 大多数患者没有必要进行抗抑郁药物的血药浓度检测，但对有些服用TCAs的患者有必要的。对有些药物，尤其是去甲替林，阿米替林，去甲咪嗪，丙咪嗪，它们的血药浓度和疗效、副作用密切相关。在出现以下情况时，血药浓度检测非常有用：经过充足剂量足够时间治疗没有效果；患者对副作用十分敏感，需要找到最低有效剂量；怀疑患者的治疗依从性；因为药物之间的相互作用可能对抗抑郁药物浓度有不利的影响。有时，遗传检测也可以指导选择药物或剂量，但是现有资料不足以支持这种昂贵检测的必要性。 有些抗抑郁药物，特别是TCAs，过量时会导致疾病甚至死亡。服用200mg/日十天的剂量就可能导致死亡，因此，在治疗早期，要慎重配发少量的TCAs药物，并防止患者囤积药物。另外，对于有自杀危险的患者，最好选用SSRI类药物，安非他酮，或米氮平这些过量安全的药物治疗。