多发性骨髓瘤外科治疗学位论文

多发性骨髓瘤的产生，和身体系统受到破坏、放射线因素、化学物质有关。

一、多发性骨髓瘤的病因

身体系统受到破坏：骨髓外浸润多见于肝脾淋巴结及其他单核―巨噬细胞组织，也见于肾、肺、心、甲状腺、睾丸、卵巢、消化道、子宫、肾上腺及皮下组织。放射线因素：多发性骨髓瘤的病因要全面的掌握，电离辐射会诱发多发性骨髓瘤疾病。化学物质：也是多发性骨髓瘤的病因之一据报告显示与化学物质如石棉、砷、杀虫剂、石油化学产品、塑料及橡胶类的长期接触就会诱发多发性骨髓瘤疾病，但此类报告大都比较零散。

二、多发性骨髓瘤的治疗

对患者出现的伴随症状，对症或紧急处理输红细胞及注射雄激素促进正常造血以纠正贫血。高血钙症应用大剂量强的松或/和加用降钙素等。口服别嘌呤醇治疗高尿酸血症。血粘滞度增高者用青霉胺或考虑血浆分离，控制感染，改善肾功。脊髓压迫者应用大剂量激素，局部放疗或紧急行椎板切除减压术。骨痛应用止痛药物、放疗等。对有病理性骨折者按一般骨折治疗原则处理。可做内固定术。四肢病变累及软组织者可考虑行姑息性截肢。

三、多发性骨髓瘤平时注意事项

多发性骨髓瘤患者在日常生活中： 在疾病的早期，可以按骨科医生的意见佩戴支具，尽量减少活动，休息的时候要卧硬板床。 饮食方面要吃高热量高蛋白的饮食，容易消化的食物，再有不要吃生冷的食物； 患者发生高尿酸血症的时候或高钙血症的时候，一定要让患者多饮水，防止病情加重； 对于行动不变的老年人，家里人应该有陪护，起床的时候以免坠伤或者发生病理性骨折。

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年人，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，近期我国血液科相关专家又对MM指南进行了更新。 一、MM如何治疗？ 1、1）对有症状的MM应采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗，达到SD及以上疗效时可用原方案继续治疗，直到获得最大程度缓解；不建议在治疗有效患者变更治疗方案；未获得MR的患者应变更治疗方案。 2）对适合自体移植的患者，应尽量采用含新药的诱导治疗＋干细胞移植；诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物（避免使用烷化剂以及亚硝脲类药物，来那度胺使用不超过4个周期）。 3）所有适合临床试验的患者，可考虑进入临床试验。 2无症状骨髓瘤： 暂不推荐治疗，高危无症状骨髓瘤可根据患者意愿进行综合考虑或进入临床试验。 3 孤立性浆细胞瘤的治疗： 骨型浆细胞瘤对受累野进行放疗（45Gy或更大剂量）。骨外型浆细胞瘤先对受累野进行放疗（45Gy或更大剂量），如有必要则行手术治疗。疾病进展为MM者，按MM治疗。 4 有症状骨髓瘤的初始治疗： （1）诱导治疗：患者的年龄（原则上≤65岁）、体能及共存疾病状况决定其造血干细胞移植条件的适合性。 移植候选患者诱导治疗不宜长于4～6个疗程，以免损伤造血干细胞并影响其动员采集，硼替佐米皮下使用可减少周围神经病变发生率。初始治疗可选下述方案： •硼替佐米/地塞米松（VD）[18] •来那度胺/地塞米松（Rd） •硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD） •硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD）[19] •硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）[20，21] •沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD） •沙利度胺/地塞米松（TD） •沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCD） •长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD） 不适合移植患者的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案： •马法兰/泼尼松/硼替佐米（VMP） •马法兰/泼尼松/沙利度胺（MPT） •马法兰/泼尼松/来那度胺（MPR） •来那度胺/低剂量地塞米松（Rd） •马法兰/泼尼松（MP） •长春新碱/卡莫司汀/马法兰/环磷酰胺/泼尼松（M2） （2）自体造血干细胞移植（ASCT）：肾功能不全及老年并非移植禁忌证。相比于晚期移植，早期移植者无事件生存期更长。对于原发耐药患者，ASCT可作为挽救治疗措施。对于移植候选者，建议采集足够2次移植所需的干细胞量。若首次移植后获得CR或VGPR，则暂不考虑第2次移植；若首次移植后未达VGPR，可序贯行第2次移植。第2次移植一般在首次移植后6个月内进行。 （3）巩固治疗：为进一步提高疗效反应深度，以强化疾病控制，对于诱导治疗或ASCT后获最大疗效的患者，可采用原诱导方案短期巩固治疗2～4个疗程。 （4）维持治疗：长期维持治疗（毒副作用轻微）通过延长疗效反应的持续时间与无进展生存期，最终可改善患者总生存。可选用来那度胺或沙利度胺单药、硼替佐米联合沙利度胺或泼尼松。 （5）异基因造血干细胞移植：年轻、高危、复发难治患者可考虑异基因造血干细胞移植。 （6）原发耐药MM的治疗：换用未用过的新方案，如能获得PR及以上疗效者，条件合适者应尽快行ASCT；符合临床试验条件者，进入临床试验。有以下方案可供选择： •来那度胺/地塞米松（Rd） •来那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVD） •来那度胺/泼尼松/马法兰（MPR） •来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（RCD） •来那度胺/阿霉素/地塞米松（RAD） •地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米（DCEP±B） •地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（DT-PACE±V） •大剂量环磷酰胺（HD-CTX） •低剂量环磷酰胺/醋酸泼尼松（CP） （7）MM复发患者的治疗：复发患者的异质性较大，需要对复发患者进行个体化评估以决定治疗的时间。对于仅有M蛋白升高而没有SLiM、CRAB表现的"生化复发"的患者，不需要立即治疗，但需每2～3个月随访、复查相关指标。对于伴有CRAB表现或快速生化复发的患者，需要立即启动治疗。对于复发的MM患者，优先推荐进入临床试验。6个月以内复发的患者，可换用其他作用机制的药物联合方案；6～12个月复发的患者，首选换用其他作用机制的药物联合方案，也可使用原药物再治疗；12个月以上复发的患者，可使用原方案再诱导治疗，也可换用其他作用机制的药物方案。 化疗后复发：缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案；缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案或换用以前未用过的新方案（参照原发耐药中的方案）；条件合适者进行自体或异基因干细胞移植；硼替佐米、来那度胺、沙利度胺是治疗复发MM的关键药物，常与在功能上具有相加或协调作用的药物（如蒽环类、烷化剂、激素）联合使用。对于复发的MM患者，再诱导的疗程数为6～9个，尽管某些患者在1～2个疗程时就已经获得较深程度的缓解。 移植后复发：如果有冻存的干细胞，且首次ASCT后缓解时间超过2年，可以考虑行第2次ASCT；使用以前未使用的、含新药的方案；年轻患者有同胞相合供者时可考虑行异基因造血干细胞移植。 （8）支持治疗： ①骨病的治疗：口服或静脉使用双膦酸盐：包括氯屈膦酸、帕米膦酸二钠和唑来膦酸。双膦酸盐适用于所有活动性MM患者。无症状性骨髓瘤不建议使用双膦酸盐，除非进行临床试验。静脉制剂使用时应严格掌握输注速度。静脉使用双膦酸盐建议MM诊断后前2年每月1次，2年之后每3个月1次或医生根据利弊权衡。口服双膦酸盐可以长期使用。若出现了新的骨相关事件，则重新开始至少2年的治疗。使用前后注意监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量。唑来膦酸和帕米膦酸二钠有引起颌骨坏死的报道，尤以唑来膦酸为多，双膦酸盐使用前应该进行口腔检查，使用中避免口腔侵袭性操作。如需进行口腔侵袭性操作，需前后停用双磷酸盐3个月，并加强抗感染治疗。有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗；低剂量放疗（10～30Gy）可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫；在干细胞采集前，避免全身放疗。 ②高钙血症：水化、碱化、利尿，如患者尿量正常，则日补液2000～3000ml；保持尿量>1500ml/d；使用双膦酸盐；糖皮质激素和/或降钙素。 ③肾功能不全：水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾功能衰竭者，应积极透析；避免使用非甾体消炎药（NSAIDs）；避免使用静脉造影剂；长期接受双膦酸盐治疗的患者需监测肾功能。 ④贫血：可考虑使用促红细胞生成素治疗。 ⑤感染：如反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫球蛋白；若使用大剂量地塞米松方案，应考虑预防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；如果有条件，可以接种肺炎和流感疫苗；使用硼替佐米的患者应该预防性使用抗病毒药物；HBV携带者应预防性使用抑制病毒复制的药物，并注意监测病毒载量。 ⑥凝血/血栓：对接受以沙利度胺或来那度胺为基础的方案的患者，建议预防性抗凝治疗。 ⑦高黏滞血症：血浆置换可作为症状性高黏滞血症患者的辅助治疗。 二、如何评判疗效？ IMWG疗效标准分为完全缓解（CR）、严格意义的CR（sCR）、免疫表型CR（ICR）、分子学CR（MCR）、部分缓解（PR）、非常好的PR（VGPR）、微小缓解（MR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）[17]。在治疗期间需每隔30～60d进行疗效评估。 1 CR： 血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞<5%；对仅依靠血清游离轻链（FLC）水平作为可测量病变的患者，除满足以上CR的标准外，还要求FLC的比率恢复正常（0.26～1.65）。以上指标均需连续两次评估。 2 sCR： 满足CR标准的基础上要求FLC比率正常以及经免疫组化或2～4色的流式细胞术检测证实骨髓中无克隆性浆细胞。以上指标均需连续两次评估。 3 ICR： 满足sCR标准的基础上，要求经多参数流式细胞术（至少4色）检测106个骨髓细胞，证实无表型异常的浆细胞（克隆性）。 4 MCR： 满足CR标准基础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR（ASO-PCR）检测阴性（敏感度为10–5）。 5 PR： （1）血清M蛋白减少≥50%，24h尿M蛋白减少≥90%或降至<200mg/24h； （2）若血清和尿中M蛋白无法检测，则要求受累与非受累FLC之间的差值缩小≥50%； （3）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，并且基线骨髓浆细胞比例≥30%时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50%； （4）除上述标准外，若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小≥50%。以上指标均需连续两次评估。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。 6 VGPR： 蛋白电泳检测不到M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<100mg/24h；在仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除满足以上VGPR的标准外，还要求受累和未受累FLC之间的差值缩小>90%。以上指标均需连续两次评估。 7 MR： 血清M蛋白减少25%～49%，24h尿轻链减少50%～89%；若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小25%～49%；溶骨性病变数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折的发生）。 8 SD： 不符合CR、VGPR、PR及PD标准。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。 9 PD： 诊断至少应符合以下1项（以下数据均为与获得的最低数值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%（升高绝对值须≥5g/L），若基线血清M蛋白≥50g/L，M蛋白增加≥10g/L即可；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高绝对值须≥200mg/24h）；（3）若血清和尿M蛋白无法检出，则要求血清受累与非受累FLC之间的差值增加≥25%（增加绝对值须>100mg/L）；（4）骨髓浆细胞比例升高≥25%（增加绝对值≥10%）；（5）原有骨病变或软组织浆细胞瘤增大≥25%，或出现新溶骨性病变或软组织浆细胞瘤；（6）出现与浆细胞异常增殖相关的高钙血症（校正后血钙>2.8mmol/L或11.5mg/dl）。在开始新治疗前必须进行连续两次疗效评估。 除以上外，有条件的单位还可开展PET-CT、新一代流式细胞术等新技术的检测。 三、如何监测MM? 1 无症状骨髓瘤： 每3个月复查相关指标。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脱氢酶、血清钙、β2-MG、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳及血免疫固定电泳、24h尿总蛋白、尿蛋白电泳及尿免疫固定电泳。血清FLC有助于判断疾病进展。骨骼检查每年进行1次或在有临床症状时进行。 2 孤立性浆细胞瘤： 孤立性浆细胞瘤分为骨型或骨外型，需排除MM。随访和监测开始时每4周进行1次；若浆细胞瘤治疗后M蛋白完全消失，则每3～6个月进行1次，或在有临床症状时进行相关检查；如M蛋白持续存在，则继续每4周1次的监测。每6～12个月进行1次影像学检查。 3 有症状骨髓瘤： 诱导治疗期间每2～3个疗程进行1次疗效评估；不分泌型骨髓瘤的疗效评估需行骨髓检查；血清FLC有助于疗效评估，尤其是不分泌型骨髓瘤的疗效评估；骨骼检查每6个月进行1次，或根据临床症状进行。

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性增殖性疾病，患者骨髓中的克隆性浆细胞异常增生，血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（单克隆免疫球蛋白可在血清蛋白电泳的γ区或β区或α2区出现一窄底高峰，又称Μ蛋白）或尿单克隆免疫球蛋白轻链，多发性骨髓瘤疾病主要体现在它常伴有多发性溶骨性损害，高钙血症,贫血,肾脏损害，而且对细菌性感染的易感性增高，正常免疫球蛋白的生成受抑等。