宫颈癌病理研究论文

中外医学家联合研制出了一项可在两个半小时左右快速筛查宫颈癌的技术。9月22日出版的最新一期英国《柳叶刀—肿瘤学》（The Lancet Oncology）杂志，发表了这项研究成果。 这项名为HPV快速筛查法（careHPV）的技术与现在普遍使用的两种宫颈癌检测法相比，能够更加快速而准确地捕捉到由人乳头状瘤病毒（HPV）导致的宫颈癌及癌前病变。 该研究项目临床试验的负责人、中国医学科学院肿瘤研究所乔友林教授说：“临床检测结果显示，这项技术的假阴性率为10%，假阳性率为16%，接近发达国家和地区普遍使用的杂交捕获二代（HC2）技术，比较令人满意。” 在美国比尔／梅林达?盖茨基金会的资助下，流行病学家乔友林和他的研究团队与美国卫生科技推广研究所（PATH）和德国凯杰公司（QIAGEN）合作，历经5年，研究成功了这项筛查技术。 与目前通常使用的巴氏涂片和液基细胞学技术相比，HPV快速检测技术实验设施简单，操作容易。乔友林说：“乡村卫生员经过基本训练，就能很好地掌握这个技术，而且，可以在没有水电的情况下操作。”他率领研究团队在山西襄垣县和武乡县，采用三种方法——HPV快速筛查法（careHPV），醋酸染色后观察（VIA）法，以及杂交捕获二代技术检测（HC2）法对2388名30－54岁妇女进行了对比检测。 结果表明，HPV快速筛查技术，识别宫颈癌与高度病变的敏感度和特异度，都大大优于醋酸染色后观察法，并与杂交捕获二代技术的检测准确度相差不大。 这项技术在中国应用获得成功，改写了宫颈癌生化检测技术的历史。“它的准确度与杂交捕获二代（HC2）技术相差甚小，但费用却比它少10倍，”乔友林说。 作为一种面向低收入国家和地区的宫颈癌预防的实用方法，HPV快速筛查技术拥有广阔的前景。 HPV病毒几乎在所有子宫颈癌病例中都存在，是引发子宫颈癌的元凶。在妇科恶性肿瘤中，子宫颈癌是仅次于乳腺癌的威胁妇女健康的第二杀手。全球每年大约有47万妇女罹患宫颈癌，中国约有10万，其中70%是农村妇女。著名艺人梅艳芳和李媛媛，都不幸死于这一疾病。 自巴氏涂片1941年问世以来，宫颈癌早期病变检出率增加，全球宫颈癌发病率下降了80%。但是，在发展中国家广泛推行该技术却比较困难。 乔友林说，“首先，它需要建立高标准的细胞学检查系统，以及培养训练有素、能准确阅读巴氏涂片的细胞学技术人员，这两方面所需的费用都相当可观。”另外，巴氏涂片的敏感度并不令人满意，假阴性率约可高达40%。 从理论上讲，液基细胞学加杂交捕获二代的HPV检测技术是最佳检测方法，其假阴性率为2%，假阳率为15%。“唯一的问题是，做一次这样的检测需要花费500多元人民币，即便是对大城市的工薪阶层妇女也太高了。它只适合深圳等高收入城市，”乔友林说。目前，醋酸染色观察法是贫困地区宫颈癌筛查的主要模式。这个检测只需要10元人民币，但效果不尽如人意。他说，“如果妇科医生不熟练，或没有接受良好的培训，肉眼观察的假阴性和假阳性率可以高达40%和20%。” 尽管国际上研究开发的预防宫颈癌的疫苗已在很多国家和地区获准上市，但是，疫苗只能预防70%左右的宫颈癌，而且对已经感染HPV病毒的妇女不起作用。 因此，HPV病毒的检测对防治宫颈癌仍然至关重要。研究出经济、准确、安全、有效的宫颈癌筛查方法也因此成为学术界和国际社会关注的焦点。“如果妇女一生中能做一次，作到早诊早治疗，那么，宫颈癌的发病率和死亡率可望下降三分之一，”美国卫生科技推广研究所的约翰·瑟拉斯（John Sellors）博士说。

虽然化疗和放疗仍然是肿瘤后续治疗的主要手段，但却有着很强的副作用，使得一些患者的生活质量很差。许多专家把化疗称为一种“细胞毒”，这是因为化疗药物缺少一种“特异性”，是一把“双刃剑”：在杀死肿瘤细胞的同时，也会大量损害人体的正常细胞，对人体自身的免疫力更是一种巨大的伤害。而且化疗通常是在人体的全身进行，这些“敌我不分”的药物使得长期接受化疗的患者身体越来越差，免疫力越来越低。更令人头痛的是，有的肿瘤细胞还逐渐对化疗药物产生耐药性，这会让化疗的效果慢慢下降。化疗有不少缺点，归结起来即三“性”，一是用药的经验依赖性；二是肿瘤的耐药性；三是药物对正常组织的细胞毒性。 放疗的副作用和化疗基本类似，虽然大多是在人体的局部进行，但由于放疗射线的照射范围内不可能只有肿瘤细胞，大量受到照射的正常细胞也会受到很大的伤害。大量临床实践证明，对中晚期病人进行大剂量放、化疗，或对产生耐药的患者再次进 行化疗只能导致虚弱的生命更加垂危，加速了患者死亡。临床常常可以见到，患者死因不是因为癌症本身造成，而是由于不科学、不恰当的杀伤性治疗所致。中医的精髓在于辩证施治、对症治疗。肺癌晚期治疗的目的在于提高病人的生存质量及延长寿命，所以肺癌晚期治疗方法选择应慎重。不能单纯以治疗疾病为主，还需要顾及患者的感受和生活质量的提高，在此基础上提高治疗效果，延长生存期。另外肺癌晚期治疗还应注重养生及饮食保健，保持良好的生活习惯，合理膳食，增强患者自身免疫抵抗力。中医有很强的整体观念，往往能从患者全身的特点加以考虑，而不只是局限在癌症病灶本身。中医调理能纠正机体的某些失调，去除肿瘤的复发因素，减少转移的机会；其次，中药对健康细胞的伤害比较小，一般不会因治疗本身的原因对体力产生新的破坏，在癌症好转的同时，体力也会逐渐得到恢复，逐步增强免疫力。因此，对于身体机能很弱的晚期肺癌患者而言，单用中药可改善其症状，减轻痛苦，提高生存质量。

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“我向埃及人所行的事，你们都看见了，且看见我如鹰将你们背在翅膀上， 带来归我。如今你们若实在听从我的话，遵守我的约，就要在万民中作属我的子民，因为全地都是我的。你们要归我作祭司的国度，为圣洁的国民。”（出埃及记 19：4-6）         我是一名国内公立医院里的资深麻醉科医生，在 07 年赴美访学期间认识了上帝并受洗归入主名下。在回国以后多年来，我在信仰上非常软弱，沉迷于工作和个人名誉的追求，却常常忘记了神。我在一所大学的附属医院里工作，这意味着要获得事业发展的机会，科研就是一切。2012 年，为了自己能在这条专业路上走得更远，我考取了在职博士。由于当时我们麻醉科还没有博士导师，我就选择了一位基础医学院的有名教授作为导师。这次跨专业的报考，好比出埃及的以色列民，注定了要走一条漫长的旷野路…… 一、令人失望的研究方向         在出国访学时，我的研究方向是麻醉剂对大脑的毒性。在报考博士之初，我的导师曾说我可以自由选择博士课题，而我自己那时候还有一些自己的科研经费。因此，在修满博士课程学分之后，我开始阅读大量文献，写课题的研究方案。然而，这些研究方案都均未得到导师的首肯。然后，我的导师干脆地告诉我，课题方向必须按照他的国自然重点项目来做，他给我的任务是研究一种细胞膜连接分子与宫颈癌发病机制的关系。做导师的课题，这在旁人看来是顺理成章的情况，但对我来说，却是个不小的打击！由于我的专业是麻醉，对肿瘤学的研究方法和相关进展几乎是零基础。即使能在这个自己完全不熟悉的领域里完成这个课题，日后做自己的科研时，一切还得重头再来！失望之余，我甚至想过要退学了事！         这时候，我正好在教会里学习灵修课程。通过读经和默想，我向神祷告的时候，头脑中总是出现《约翰福音》17 章 15 节：“我不求你叫他们离开世界，只求你保守他们脱离罪恶”。我看见，神的旨意不是要我脱离目前的状况，而是要我脱离罪的捆绑。搞科研，不要被罪引诱，就意味着我不但要做，还要努力踏实地去把它做好！就这样，我终于平静地接受了这个安排。幸得科室人手尚充足，从 2014 年6 月开始，我就全脱产在实验室里从事课题研究。没想到，这次脱产，一做就是十六个月。当中，我付出了精力时间和脱产带来的收入损失，却收获了一段与神同行的宝贵经历。 二、实验现象的探索         在医院里，我是一名高年资医生，平日在医院里受到同事和病人的尊重。可到了实验室，我只是一名普通研究生。除了向其他比我小十多岁的研究生们请教和学习实验技术外，还要清洁消毒实验器材和打扫卫生。我努力地投入学生这个角色，实验室一群师弟师妹们都亲切地称我为“大师兄”。另外，暂时告别了医院里的忙碌，也让我能够每天分别出精神最好的时间来读圣经和默想，可以规律地参加教会的聚会。         为了探索课题的目标分子与肿瘤发病的关系，我制订了几个研究方案，对实验产生的各种现象进行探索与分析。可是，几个月下来，连点像样的实验结果都没有。看着时间流逝，我心中的焦虑是难以言喻的。那时，能安慰我的，只有圣经上的话语和聚会中弟兄姐妹们的彼此分享。直到 2014 年的 9 月下旬，从两次重复的实验结果里，我看到一个奇怪的实验现象，这种现象和我们课题组以往的研究发现完全不同：我们的研究目标，一种细胞膜通道分子，一直被认为是抑制肿瘤的，这里却提示它能帮助肿瘤细胞对抗化疗药。尽管这个结果不符合“常理”，但它很显著。或者说，这是我这几个月来寻找到唯一具有显著意义的实验现象。尽管有点失望，但我还是安静下来，思考和分析到底有没有可能解释这种现象。那时候，我有种特别的信心，我相信如果这是神要给我的，他会让我明白该怎样做下去！就这样，我花了整整两天的时间，放下其他工作来思考分析。两天后，终于想通并得出一个新的假设：这种通道分子，在细胞膜上不能形成通道的时候，将在胞浆中反常地通过其他未知的途径来促进肿瘤发生！于是我查阅文献寻找相关的支持证据，然后拿这个结果去和导师谈。我的导师完全同意我的见解，并对我后续的研究方案表示赞赏。 “你们所遇见的试探，无非是人所能受的。神是信实的，必不叫你们受试探 过于所能受的；在受试探的时候，总要给你们开一条出路，叫你们能忍受得住。”（哥林多前书 10:13） 三、重复实验现象的困难  科研的英文叫 research，当你 search（寻找）到一个发现的时候，困难就转变成了 re，re，re......（不断的重复）。不能被重复的研究发现是没有意义的。我是在一个转基因的宫颈癌细胞株上发现了这种特别的现象，因此，我不仅要多次重复这种实验发现，还要在其他非转基因的宫颈癌细胞株上将这种现象重复出来。因此，我开始采用新的实验技术（基因转染与敲除）来验证这一实验现象。对绝大多数研究者而言，这是小菜一碟，但对我来说，却是一个巨大的挑战。我们课题组由于研究生的“断代”，居然没有人会做这些实验，我只好自己从其他实验室学习和摸索实验条件。从 2014 年十月到 2015 年一月间，我一直尝试通过这些技术来重复实验现象，却一无所获，甚至连成功转染的证据都没做出来。我每天都加班加点地做实验，白天黑夜都在实验室里度过。都说科比见过凌晨四点的洛杉矶，我可是凌晨多少点的大学校园都见过了。但无论我如何努力，实验总是定格在这个重复上面，停滞不前。我本来很希望能在 2015 年 6 月毕业的，随着时间的推移，这种可能性越来越小；同时，我开始经常胃痛（以后检查才知道是得了十二指肠溃疡），情绪也很低落。 十二月的一个周五，我做实验从一大早到傍晚七点，却又失败了，只好饿 着肚子，冒着雨在不到十度的气温下，从实验室赶去教会。那晚在读经的聚会里，我们彼此分享了约翰福音十六章的内容。约翰记载，耶稣在被钉十字架的前一夜里，向门徒讲了很多事情。他谈到自己将要离开他们，但过不多时又再见他们。他对门徒说：“你们现在也是忧愁，但我要再见你们，你们的心就喜乐了，这喜乐也没有人能夺去…向来你们没有奉我的名求什么，如今你们求就必得着，叫你们的喜乐可以满足。”（约翰福音 16:22-24）耶稣预言门徒将因自己的死亡与复活而面临一个从忧愁到喜乐的过程。我领会到，主真正要给我的，未必是让我顺利早日毕业，而是使我在困难中学会顺服与交托，使我靠他可以喜乐。耶稣在十字架上所成就的是爱与救赎，是在我无论多么无助的时候，都可以坚信有一位神在爱着我、支持着我。无论实验成功或失败、明年能否如愿毕业，主真正要赐给我的是倚靠他胜过环境的能力以及一颗喜乐的心！那天晚上，我依然是冒着雨和冷风回家的，但心里一片火热，脸上也是带着笑容。 “凡劳苦担重担的人可以到我这里来，我就使你们得安息。我心里柔和谦卑，你们当负我的轭，学我的样式；这样，你们心里就必得享安息。因为我的轭是容易的，我的担子是轻省的。”（马太福音 12:28-30）         彻底地接受了无法按期毕业的现实以后，接下来的大半年，我不急不躁， 一步步地踏实继续着实验，同时也积极地向师弟师妹们传授我学来的这些实验技术（realtime-qPCR，过表达质粒和 siRNA 转染等），在帮助他们之余也让我们更能团结成一个团队。转染实验成功了，实验现象顺利被重复出来。接着，凭借以往临床研究的认识和统计学基础，我协助导师的博士后，整理分析了导师在另一个大学的课题组收集到的宫颈癌病理标本上的数据，当中一部分数据与这种特殊的实验现象完全吻合。然后，我帮助和鼓励一些师弟师妹加入到我的这个课题里面来。一方面，我拥有对临床现状的认识和不少的文献积累，可以给他们课题研究的方向与思路，让他们拥有自己的课题；另一方面，他们比我有时间，能帮助我补充我课题中剩下的一些实验。就这样，这个课题中各种实验证据所揭示的分子机制，不断地趋于完整了！为此，我还专门画了一个图来描绘这套机制。数点自己种出的果实，总是让人欣慰的。这段时间里，我能够真正地享受到科研当中的乐趣了！2015 年 12 月，在所有的数据整理好以后，我的博士论文顺利通过了答辩，我领到了博士毕业证书。终于，我结束了十六个月的脱产，正式转入这条“科研旷野路”的另一个阶段：论文的投稿与发表。         另外，2015 年 5 月这个本该毕业答辩的日子里，我在自己的教会里完成了造就课程，蒙拣选参与侍奉，在圣经速读课程中做组长，直到今日。 四、艰难的投稿与发表          如果说实验数据是一个科学研究的核心，那么发表论文就是科学研究的生命。没有发表论文，所有研究发现都只是一堆不被承认的猜测而已。大学早有规定，要拿到博士学位，必须在 SCI 索引包含的国际期刊上发表论文。也许是答辩评委们对这个研究的评价太高、又或者是这个研究故事看起来太好，我的导师要求，必须把论文发表在影响因子（Impact factor）10 分以上的期刊！就这样，横在我面前的耶利哥城墙变得无比高大、坚不可摧。         就这样，毫无投稿经验的我，走到了属于自己的那片耶利哥城墙前，试着要撬动、推倒……我的第一个目标期刊，是肿瘤学的顶级志 JNCI（Journal of international cancer institute）。为了增加被录用的可能性，我邀请导师他自己以前在美国留学的导师（一位美国的有名教授）帮我修改论文。我们通过邮件交流、修改论文时，老教授那种细致、执着和严谨的逻辑，给我上了受用无穷的一次英语写作课。2016 年初的一个半夜里，当我充满期待地在投稿系统上把各种图表、文稿上传完毕，按下‘Submit’按钮之后，我终于睡了一个好觉。然而，这种轻松只维持了一个多星期，杂志编辑很干脆地回复，我们的论文不是他们所要求的档次，拒稿！接下来的日子，Cancer discovery、Nature communication、Cancer research、Clinical cancer research 等期刊，我接连被拒。每次辛辛苦苦按编辑部格式要求把文稿和图表修改好，满怀盼望地投出，然后最短一周多、最长两个月，收到被拒稿的回复。         现在的我，早已不再脱产，而是一边上班、一边利用下班时间做这些事情。实验室的师弟师妹们都没有投稿经验，想找个课题组成员商量一下对策也不可能。我的导师行政工作繁忙，也无暇指导帮助我。那位帮我修改论文的美国老教授，逐渐也不再回复我对于投稿的各种疑问了。通过阅读一些顶级期刊的文献，我知道主要的问题还是在于这个研究所采用的研究方法和关注的分子机制都有点过时，应用前景也比较局限。我只好一次次地告诉导师，要降低投稿要求，往影响因子低的期刊投稿。那时候，我的情绪就随着一次次“准备材料→投稿→被拒→再准备材料”而起起伏伏。         大半年过去了，2016 年下旬，我依然没有看到一丝曙光。无论我如何竭尽全力，我的“耶利哥城墙”，依然纹丝不动、屹立不倒！困难当中，可以倚靠的人都不见了，我知道，可以倚靠的只有我的神。这件事早已放在我们一家每晚的祷告事项当中，而从那时开始，我还邀请教会的弟兄姐妹为我祷告，求主使我有能力胜过这个拦阻。另外，无论境况如何，我都没有停止在教会的侍奉，坚持每周备课、带组学圣经的工作。 “万军之耶和华说：不是依靠势力，不是倚靠才能，乃是依靠我的灵方能成事。”（撒迦利亚书 4:6）         2016 年的 12 月，在 Cell death and differentiation 上又经历了一次被 拒后，很意外地，编辑居然在后面附了一段话：说他们有另外一个期刊 Cell death and death（常被简称为小 CDD），乐意接收我的论文，而且还安排好了负责的编辑并附上邮箱地址。尽管这个期刊影响因子只有 ，我觉得自己已经没有能力错失这个机会了，就很认真地跟导师商谈了这件事，总算得到了他的同意。改投小 CDD 之后，也经过好几次与编辑、审稿人来往通信、修改论文和补充数据。经历了不少磕磕碰碰后，2017 年 5 月，论文on line了。         在《圣经》中记载，约书亚带领以色列民在攻城的第七日绕城七次，祭司吹角、百姓大声呼喊，城墙就倒了。而我的论文，也终于在七次投稿之后被发表了！ 五、家庭生活和信仰生活的转变          在筹划写这段见证之前，和我妻子谈起这件事。让我想不到的是，她告诉我：她很怀念我脱产做实验那段日子，也为这几年感恩！确实，在专心搞科研的这段时间里，我每天过着实验室和家两点一线的简单生活，有更多精力来关心她、关心家里的事。这几年，刚好是女儿从幼儿园转入小学的阶段，我很注意引导她去适应新的学校环境。除了日常辅导作业，还特地接受老师邀请到学校里为她的班讲生动有趣的人体生理课，课上的科普视频还是我们一家三口一起配音的。在这个过程里，我们的夫妻关系和我在孩子心目中的形象都大有改观！         在教会里，正如前面所说，我由一个懒懒散散普通信徒变成了侍奉团队的一员、由组员变成组长了。除了日常的侍奉工作外，我还参与教会里的一些探访，为生病的弟兄姐妹提供一些简单的医疗咨询和建议，并向未信的人传福音。今年，我有一个新的看见：每个职场上的基督徒，都是基督的肢体，都应当在自己的工作上更多地融入信仰，为主作见证。这并不意味着我们应当像那些宗教极端分子一样“排除异己”，而是在工作上活出基督的爱，让人知道基督徒看待工作、看待服务对象（病人）的态度与世人是有有所不同的。 六、科研之路将如何走下去？          这段科研的“旷野路”，从 2014 年 6 月到 2017 年 5 月，一共花费了三年（还没算上前面一年利用业余时间查阅文献写研究计划的时间）。在科研业绩上，我得到一篇论文，如果明年要申请自己的课题，一切只能重头再来了。科研上走了这么一条弯路，我更多地看到上帝在带领我走一条“本分”的路，就是要我先做好临床工作。过去一年当中，我除了修改论文与投稿，也在努力学习一些新技术（例如床旁超声相关技术），让我的临床技能有了长足的进步。这段科研的经历，提高了我分析问题解决问题的能力，但这些能力并不是只能用在科研上。我未来应当继续当这种兼职搞科研的临床医生，还是要更纯粹地做好医生的本分？唯一可以确信的是，上帝一定会带领我去承受他赐给我的那片应许之地。         另一方面，我相信，无论多么尖端的研究或者革命性的成果，都是这样由探索者们一步步地探索、分析、推理、验证而得出。在科研路上，探索者们都只是摸石头过河而已。这就需要探索者们有一个定睛于永恒、不急不躁的心态。学术界的功利取向日益泛滥的今天，信靠上帝，不但不是迷信，而且是可以让探索者们在令人焦虑甚至走向堕落的科研路上平安度日的最佳选择！