细胞感知氧气相关临床研究论文

细胞是身体内的生物组成的人体表皮，细胞存活是需要氧气的。

论细胞如何承受缺氧之轻？ 本篇主要针对 动物细胞 从以下两个方面展开

1.细胞 感知氧气水平 与 缺氧应激

2.细胞 损伤与坏死

【背景介绍】

氧气的重要性很早就被人类认识到，地球上绝大部分的生命需要依靠这些氧气不断地进行新陈代谢。比如普通人可以十几天不吃饭，也可以几天不喝水，但如果不呼吸，一般情况下几分钟就会死亡。

但是，氧气在地球上的分布并不是均匀的，生物体对于氧气水平的适应也存在个体差异性，比如高原鼠兔，藏羚羊，藏族人群能够很好地适应空气稀薄的高原环境，普通人在高原环境中生活一段时间后，也可以适应相对缺氧的环境（相较于平原地区）。

那么，动物细胞是怎样感知和适应氧气含量变化的呢？

【更新教科书的发现】

早期理论基础：

早期，科学家认为对氧气的感受是 少数细胞特有的能力 。例如在颈动脉体和主动脉体就存在感受血液中氧气浓度的化学感受器，能通过神经反射调节呼吸频率和血压。（1938年的诺贝尔生理学或医学奖就授予相关研究）

新的发现：

20世纪90年代初，Semenza和Ratcliffe发现了缺氧诱导因子(Hypoxia-induciblefactors,HIF)，并证实它是 许多细胞感受低氧的共同分子 。

1995年，Semenza和博士后王光纯化了HIF-1，Semenza和Ratcliffe又发现了HIF的多种调控作用。

1996年，肿瘤专家Kaelin通过研究VHL综合征（一种与氧气调控通路有关的肿瘤疾病），发现VHL蛋白可以通过氧依赖的蛋白水解作用负性调HIF-1。

三位科学家的研究成果形成了一个完美的闭环，诠释了 细胞感知和适应氧气的机制 ，为许多疾病的治疗提供了新的途径,获得了2019年诺贝尔生理学或医学奖。

【细胞感知和适应氧气的机制】

缺氧诱导因子HIF-1是一种由两个亚单位组成（HIF-1α＆HIF-1β）的蛋白，其中只有HIF-1α蛋白受氧调控，而HIF-1β与氧无关。作为转录因子，HIF-1能够通过与顺式作用元件（即启动子，增强子）结合，进而调节下游多个基因的表达。

如下图A所示,在正常氧水平下， HIF-1α会被羟基化标记，再泛素化标记（死亡标签），最终被蛋白酶体降解，在这一过程中（泛素化连接）需要VHL蛋白协助。

如B所示，当氧水平低时（缺氧） ，HIF-1α则受到保护，与HIF-1β结合并在核中聚集，，并结合到缺氧调节基因中的特定DNA片段，调节下游靶基因的表达。

如C所示，VHL综合征 则是由于VHL蛋白功能异常，导致HIF-1α不能被正常降解而累积，引起下游基因表达升高而导致多肿瘤的发生。

那么，哪些基因的表达会受到调控呢？

HIF的靶基因涉及EPO、VEGF、糖酵解酶、葡萄糖转运体等等

EPO（Erythropoietin）：促红细胞生成素激素 水平升高，会导致红细胞产量的增加，进而促进造血增强携氧能力。

VEGF（VascularEndothelialGrowthFactor）:为血管内皮细胞生长因子， 这种活性成分会促使血管内皮细胞增殖，从而促进毛细血管的生成，为组织和细胞送去更多血液，从而提供更多氧气。

另外，细胞膜上的 葡萄糖转运体 增多，促进细胞摄取利用葡萄糖。

与此同时，由于缺氧使葡萄糖有氧氧化出现障碍，与 糖酵解相关的磷酸化酶和磷酸果糖激酶 活性增高，葡萄糖无氧酵解增强，以维持细胞内的低能量供应。

（这便很好地解释了当人们在高海拔地区活动时，人体的新陈代谢发生的变化；比如我们看到一些高原地区生活的人们面颊出现红色斑块，形成有地域特色的‘高原红’，就与EPO、VEGF相关）

小结： 当细胞处于缺氧的环境中，会 感知氧气水平 ，并出现一系列的 缺氧应激 。

【细胞损伤与细胞坏死】

当然，细胞对缺氧的适应 存在一定的限度 。长时间的缺氧必然导致细胞损伤，甚至坏死，主要体现在以下几个方面。

酸中毒： 由于糖酵解使乳酸增多和磷酸酯水解产生的无机磷酸增加导致酸中毒。在早期，可使核染色质块状聚集

细胞水肿： 正常情况下，细胞膜上的钠钾泵（Na+,K+-ATP酶）能主动将钠和钾排出和摄入细胞，以维持各自在细胞内外液的化学梯度。而缺乏ATP使钠钾泵主动转运功能障碍，钠在细胞内蓄积，钾外流，而钠的净内流量增多；细胞内分解代谢产物如无机磷酸、乳酸等增多，均使细胞内渗透压增高，水内流增加。内质网和线粒体亦水肿膨胀[3]。

核蛋白从粗面内质网脱落，蛋白和酶等合成减少。

细胞膜严重损伤，线粒体发生严重的不可逆转的功能和形态异常[4]，溶酶体膜损伤或破裂……

最终，细胞坏死!

【彩蛋】

既然氧气那么重要，为什么有些细胞生物中又能在没有氧气的环境中生活呢？

这又是另外一个故事了！

参考文献

因为皮肤和生命都是由细胞构成，细胞想存活就需要适应氧气。

细胞里有表皮细胞，直接与氧气接触所以可以感知到。

近日，2019年诺贝尔生理学或医学奖授予美国和英国的3位科学家，以表彰他们“在理解细胞感知、适应氧气变化机制中的贡献”。其中，约翰·霍普金斯医学院的格雷格·L·塞门扎（Gregg ）揭示了身体应对低氧的关键激素红细胞生成素基因的调控机制，找到了转录因子——低氧诱导因子（HIF）。而这一摘得科学最高桂冠的研究工作，是塞门扎教授和他的中国学生王广良在20世纪90年代共同完成的。10月9日，记者通过“有问”平台组织的线上论坛采访了王广良。

王广良表示，他在霍普金斯大学塞门扎教授实验室做博士后和助理研究员期间发现了缺氧诱导因子HIF-1。“我是塞门扎先生的第一个博士后，最开始时整个实验室就只有我们两个人，随后另一位中国留学生也参与到研究工作中来。在寻找HIF的绝大部分时间里，都是我们在做具体的科研工作。”

当时，细胞如何应对低氧状态是一个前沿方向。科学家已经发现氧气不足时肾脏会分泌EPO来促进红细胞产量提升，但这一机制的开关在哪里？王广良正是出于对这个问题的浓厚兴趣，才投入塞门扎教授门下。在近两年的时间里，王广良没日没夜地在实验室工作。许多时候，他都必须在冰库里做实验，以保证细胞活性。通过无数次系统的实验，他们终于在第45次的凝胶电泳分析中发现了缺氧诱导因子（HIF-1）。此后，王广良及其团队培养了数百升人类细胞，不断分离杂质，最终取得几毫克的HIF蛋白。

“实验的难度在于HIF作为转录因子，在细胞中含量很低，在通常的氧气浓度下很快被降解。所以分离纯化的工作量很大，要非常专注投入来做这个纯化的工作。稍有差错会前功尽弃。”王广良回忆说。同一时期，还有其他科研团队也在做同样的科研，大家都在争分夺秒地希望尽快找到捷径。可是没想到，最后还是王广良一步一个脚印的“笨功夫”帮助塞门扎最先达成目标。