二甲双胍药效研究论文

二甲双胍是糖尿病治疗的经典药物，但很少有人知道，这一药物的来源是山羊豆。 山羊豆如今遍布世界各地，最初被当做牧草被美国政府引进，但人们发现它会使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡，原因是它富含胍类化合物，一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物，作为蛋白质代谢的产物，它还存在于人的尿液中。 在上个世纪20年代，这种牧草引起德国科学家唐累特的注意。因为，山羊吃了这种牧草后产奶量会增高，但会发生严重低血糖，甚至死亡。受此启发，唐累特从山羊豆中提取出山羊豆碱，经过研究发现它具有明显的治疗糖尿病的作用。山羊豆碱的精确结构是异戊烯胍，这就是二甲双胍最早的雏形。 1927年，法国发表的一些研究发现，给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱，能使他们出现类似低血糖的症状，随后进行的人体试验验证了这一结论。但是，这并未让山羊豆碱成为一款药物，毕竟山羊豆碱容易引起低血糖，而低血糖的风险太高，且本身，这一天然物质不但能降糖，还具有严重的毒性，因此，科学家们只能着手改造这一化合物，另辟蹊径。 胰岛素风靡，让“双胍”生不逢时 在山羊豆碱不适宜作为药物使用的情况下，科学家们以异戊烯胍为基础，源源不断地合成出一系列胍类衍生物。尤其是双胍类化合物，其降糖潜能比胍类更强，安全性也更好，而十烷双胍被发现耐受性和疗效更好，开始应用于临床。 但是，当双胍类化合物还未推向市场之前，问题就来了，双胍类化合物的微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素——吞没了。胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质，糖尿病的病因在于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，因此使用药物恢复胰岛素水平，促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。 在胰岛素发现的最初十几年，人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下，以二甲双胍为代表的双胍类化合物只得继续隐姓埋名。 回首往事，糖尿病现代奠基人.乔斯林在20世纪20年代的一句话能够解释二甲双胍是多么得不走运：“随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗得到了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的治疗手段的价值都极其困难。” “三个胍兄弟”的斗争 随着对胰岛素的不断研究，问题也不断显现：严重低血糖发生率高、导致体重增加、使用不便等。 第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物抗菌作用的同时，人们发现它会引起意外低血糖，这开创了磺脲类口服降糖药的先河，也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。 来自法国的糖尿病学家让·斯特恩被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”），一直沿用至今。 1957年，斯特恩发表了关于二甲双胍的研究论文，但是，几乎同时，关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文同时发表。 在施贵宝的支持下，二甲双胍以“格华止”的商品名在法国上市，但是，在最初的竞争中，由于二甲双胍的降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，几乎没有什么竞争力，其应用几乎只限于法国，苯乙双胍在60年代大出风头。 但是，美国科学家逐渐发现苯乙双胍导致乳酸酸中毒的风险高，而这种并发症死亡率较高。70年代末，苯乙双胍几乎完全退出了市场，同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及，一度被建议退市，就这样再次陷入被冷落和误解的境地。 对此，斯特恩没有打退堂鼓，仍然坚持进一步探索，随后陆续进行的研究发现，二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，只是当时这一顾虑被主观夸大而已。 施贵宝营销得法，格华止加入重磅俱乐部 因为受苯乙双胍乳酸酸中毒的影响，施贵宝打算让格华止在美国上市的想法几乎不可能。 面对质疑，施贵宝并没有放弃，而是坚持进行高风险的临床研究，这就是糖尿病历史上著名的“UKPDS研究”（英国糖尿病前瞻性研究），正如乔斯林所说，“每个成功药物的背后，都有一个伟大的试验”，最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。 这项研究从1977年开始到1997年结束，之后又随访10年，总共历时30年，不仅是医学史上耗时最长的研究，也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑，对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中，二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，这一效应在超重患者中尤为明显。 FDA看到了施贵宝的努力和决心后，在UKPDS研究的一些数据初步发布后，格华止的安全性得到了肯定。最终，格华止的控释剂型于1994年12月29日获得美国FDA的上市批准。 格华止的意思就是“噬糖者”，上市后，为了尽快在专利过期之前取得足够的回报，施贵宝的广告足够大胆：“对所有类型的糖尿病有效”、“长期使用无副作用”、“安全无毒”、“无血管损伤的危险”。这些字眼放在今天足以使人们对生产厂家的江湖位置产生强烈的怀疑，但在当时，这些促销宣传确实经受住了时间的考验，人们渐渐认识到格华止“确实与磺脲类完全不同”，“开辟了糖尿病治疗的一个新方向”。二甲双胍的前景似乎不错。 随着UKPDS研究成果的发布，格华止的销售额迅速上升。2001年，其销售额达到创纪录的27亿美元，增幅达到了42%，处方量超过口服降糖药总处方量的三分之一，成为当时口服降糖药中的首选药物。 如今，二甲双胍已经成为糖尿病治疗的基石，而且也成为糖尿病新药研发的参照基准，对新的口服降糖药物的评价是确认其疗效“不亚于二甲双胍”，虽然要做到这一点就犹如当年二甲双胍从胰岛素和磺脲类的阴影中脱颖而出那么困难。 （生物探索/艾美仕 2015/07/15 ）

二甲双胍应用于临床已有60年的 历史 ，凭借着卓越的控糖疗效和良好的药物安全性，是目前全球控制糖尿病的核心药物。近年来，针对二甲双胍涌现出了一些新的研究发现，那么具体有哪些新的热点发现呢？ 1. 调节肠道菌群 研究发现二甲双胍能通过调控肠道菌群达到降糖的作用，当糖尿病患者使用二甲双胍治疗时，机体肠道中的微生物组成和功能就会发生有利的改变，从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸起到降糖作用。该研究也很好解释了二甲双胍的胃肠道副作用如胃胀气可能是治疗后机体肠道中存在较多的大肠杆菌所引起的。 2. 心血管保护作用 二甲双胍能减少新诊断及已发生心血管疾病的2型糖尿病患者心血管疾病发生风险，甚至被认为是唯一具有明确心血管获益的降糖药物。心血管疾病的风险因素包括血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖等，其中二甲双胍主要通过控制以上风险因素起到直接或间接的心血管保护作用。 3. 降低青春期前肥胖儿童的BMI 二甲双胍已被证实在2型糖尿病成年人中有治疗肥胖的作用，对于肥胖儿童，现也有研究发现二甲双胍能显著降低青春期前肥胖儿童的BMI及肥胖相关的心血管功能指标。但在青春期儿童中则未观测到显著益处，可能是青春期生理及激素的变化影响了二甲双胍的效用。 4. 抗肿瘤作用 二甲双胍的抗肿瘤效应受到人们的广泛关注，无论是临床调查，还是体外研究、动物实验，对于二甲双胍的抗肿瘤作用，有大量的令人振奋的结果，多项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗与乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、直结肠癌等癌症风险降低相关。二甲双胍的抗肿瘤机制十分复杂，其具体机制尚未完全阐明，另外，其抗肿瘤的作用尚需要设计严谨的前瞻性研究以进一步明确。 5. 抗感染作用 近年来已有二甲双胍作为“抗生素”使用的临床和基础实验证据，如可以显著改善肺结核患者的临床预后；提高枯氏锥体虫病感染小鼠的存活率；有效抑制金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、乙型肝炎病毒等的活性等。同时，其在脓毒血症方面的特殊价值受到广泛关注，但目前对于严重感染和外伤等仍需禁用。 6. 防止腹主动脉瘤的进展 一些研究意外发现，二甲双胍可以防止腹主动脉瘤的进展、减缓瘤体扩张速度，甚至可预防破裂，其机制可能与二甲双胍抗炎、降脂的血管内皮保护作用相关，但目前缺乏足够证据等级的随机对照研究结果来明确二甲双胍的这一独特医学价值。 7. 延长寿命 有研究指出，定期服用小剂量二甲双胍可延长小鼠的寿命；二甲双胍处理过的秀丽隐杆线虫机体衰老速度明显下降；二甲双胍长期治疗可显著延长II型糖尿病患者的寿命，使其可能比非糖尿病患者活得更久。可见其能通过控制衰老和降低特定疾病死亡率，使糖尿病患者的全因死亡减少和预期寿命增加。 8. 降低胆结石发病率 中国台湾历时12年的一项随访研究发现，二甲双胍使用人群相对比未使用者，随着剂量在一定范围内的增加，胆结石的发病率逐渐降低，而且长期的使用与更低的胆结石发病率相关，至于相关的机制仍需要进一步研究。 9. 治疗脆性X综合征 脆性X综合征 (FXS) 的主要临床表现为自闭症，语言及社交能力低下，多动易怒， 社会 反应能力差等。研究发现二甲双胍可以恢复 FXS 小鼠模型的主要异常表型和使FXS患者易怒性、 社会 反应性、好动性等方面均有所改善。但由于研究证据等级太低，仍需要更多更严格的随机对照临床试验来验证二甲双胍在 FXS的治疗价值。 10. 抗炎作用 二甲双胍对炎症反应性疾病也有一定益处。可通过抑制NF-κB表达对抗血管炎性反应起到心血管保护作用；明显降低了血中炎症因子水平，减轻了肾脏炎症参数而起到肾脏保护作用；对于Ⅱ型胶原诱导的类风湿关节炎大鼠模型有显著的抗炎及关节保护的作用等。 由此可见，二甲双胍能通过一系列机制发挥了降糖外作用，对各种疾病有一定的治疗作用，具有着广泛的应用前景。 （本答案由中山大学孙逸仙纪念医院 郭翀翀提供） 也谈二甲双胍的一些研究成果 1、二甲双胍不能改善儿童糖尿病的病程。最近有论文指出，服用二甲双胍的儿童虽然可能控制好血糖，但是没有阻止和延缓一型糖尿病的初发时的病程。一型儿童糖尿病，仍然会随着时间加剧。 2、与昔洛舍平联用的抗癌作用。2017年，欧洲一实验室人体血液体外试验表明，二甲双胍抗癌作用很微弱，需要剂量很大，但是与降血压药昔洛舍平联用，很小的剂量抗癌效果极佳。 3、二甲双胍可能存在一些风险。最主要的风险，本人认为是中国糖尿病防治指南中的提醒，即可能呼吸睡眠低通气综合征变得越来越复杂，医生叫欧杀斯soars,在晚上睡觉后，血红蛋白可能携带氧气量不足。从而导致睡眠时缺氧，这个也属于统计数据，即百分之七十糖尿病人有呼吸睡眠低通气综合征。轻症呼吸不中断，重症偶尔呼吸中断，从而导致心率加快到100以上苏醒。这个严重问题会导致糖尿病人睡眠时大脑轻中度缺氧，并且夜间多次苏醒。我认为时间长的话可能引起大脑中枢和神经系统缓慢性不可逆的改变。这个缺氧综合症与二甲双胍的关系仍然在研究中。当然二甲双胍仍然属于安全性能较好的药物，一般认为可以使用二十年以上。不存在肝脏和肾脏毒性，可以用于怀孕哺乳期妇女，可以用于十岁以上的儿童。当肾小球过滤率小于30的严重肾衰患者和肝癌晚期患者，应慎用减少使用量。 目前二甲双胍的作用机理仍不清楚，它主要通过抑制肝脏糖元释放速度降糖和抗癌，最新的研究表明，二甲双胍改变人体内多种活性酶（人体的新陈代谢多种蛋白质酶）的活性，对人体产生多种影响，主要是抑制新陈代谢速度，从而产生良性作用。 我见过国外研究2甲的结果说明。大家可以网上查询证实。毕竟它确实有功效，患者的不同感受很正常。同一种病也是因人而异的，比如感冒也不是人人都服一种药物治愈。目前降糖是主要目的，患者需要选择适应自己的降糖药。医生有介绍的权利，选择是自己的权利。还是应当感谢宣传的朋友。 二甲双胍是中国糖尿病治疗指南中推荐的首选药物，被称为金双胍，即经济实用又卓有有效，如没有肝肾并发症，可终身服用。二甲双胍可以使糖化血红蛋白平均降低一点左右。二甲双胍的作用不是治疗糖尿病，而是控制血糖。 我以前曾翻译过一篇英国科学家有关二甲双胍最新研究成果的文章，文章中主要内容是说二甲双胍可有效延缓人体生理机能衰老。英国科学家认为，长期服用二甲双胍人的寿命理论上可以达到120岁，并将其列为主要研究课目，其目的是将其研制成预防衰老的药物。英国科学家在其它动物身上进行过试验，并证实了这一事实。 一般认为糖尿病人的预期寿命比正常人要少十年左右，而现实中却有很多长寿的糖尿病人，该研究认为二甲双胍在延长糖尿病人的寿命方面具有重要作用。 我说的都是有正确依据的，请大家不要相信某些人的胡说。要查证落实很简单，只需在网上查一下《中国糖尿病治疗指南》即可。 如有错误，敬请专家达人指正。