美国科学家生理研究的论文

罗伯特·爱德华兹 (Robert G. Edwards)， 剑桥大学教授，英国生理学家，被誉为“试管婴儿之父”。1948年毕业于北威尔士大学农业和动物学专业;1955年获得爱丁堡大学动物基因研究生学位;1956年至1978年从事生殖生理学研究，并成功使世界第一例试管婴儿诞生;1983年至1984年创立欧洲人类生殖和胚胎学研究会，并创办《人类生殖》杂志;2001年，由于在人类不育症治疗领域的突出成就，获得美国阿尔伯特·拉斯克医学研究奖。因创立了体外受精技术独享2010年诺贝尔生理学或医学奖。 罗伯特·爱德华兹1925年出生于英格兰曼彻斯特。二战中服完兵役后，他进入威尔士大学和爱丁堡大学学习生物学，1955年获得博士学位，论文内容为小鼠胚胎发育。1958年他成为英国国立医学研究所研究人员，开始了对人类授精过程的研究。从1963年开始，爱德华兹相继在剑桥大学和Bourn Hall诊所(世界首个试管授精中心)工作。Bourn Hall由爱德华兹和Patrick Steptoe所建立，爱德华兹担任其研究主任多年。爱德华兹同时还是授精研究领域多本顶尖期刊的编辑。爱德华兹目前是剑桥大学名誉退休教授。因为在人类试管授精(IVF)疗法上的卓越贡献，罗伯特?爱德华兹(Robert Edwards)获得2010年度诺贝尔生理学或医学奖。他的贡献使治疗不育症成为可能，包括全球超过10%的夫妇在内的人类因此获益匪浅。早在1950年，爱德华兹就认为IVF可以有助不育症的治疗。通过系统的研究工作，他发现了人类受精的重要原理，并成功实现人类卵细胞在试管(或者更确切地说，是细胞培养皿)中受精。1978年7月25日，世界上第一例试管婴儿的诞生，就是对爱德华兹的不懈努力的最好表彰。在接下来的几年内，爱德华兹和他的同事将IVF进行改良，并将其与世界分享。到目前为止，因为IVF而得以出生的人大约有四百万，他们中的许多人现已成年，甚至有的已为人父母了。在罗伯特?爱德华兹的引领下，对IVF疗法的研究获得了许多重要发现，一门新医学领域也由此诞生。他的贡献代表着现代医学史上的又一座里程碑。 2010年10月4日，梵蒂冈猛烈抨击今年诺贝尔医学奖颁给“试管婴儿之父”爱德华兹(Robert Edwards)，斥诺贝尔医学奖评审机构作出有关决定“不恰当”。代表教廷响应医学道德问题的宗座生命学院院长鲍拉(Ignacio Carrasco de Paula)周一向意大利通讯社ANSA指出：“我肯定选择爱德华兹为得主是完全不恰当。”鲍拉称：“没有爱德华兹，世上便没有售卖数以百万卵细胞的市场，也没有大量放满胚胎的冷冻库。”他续称：“在最好的情况下，那些胚胎会植入子宫内，但他们最有可能的下场却是遭弃置或死亡，这个问题要由新出炉诺贝尔医学奖得主负责。”不过，在鲍拉接受ANSA访问的文字记录中，鲍拉的谈话内容显然经大幅修改，语调温和。文字记录显示，爱德华兹获奖是令人理解，这位科学家不应受到低估；文字记录还强调，鲍拉是以个人名义发表意见。教廷向来将体外受精视为不道德，因在有关过程中，有大量胚胎遭弃置。总部设于梵蒂冈的国际天主教健康照护联盟发表声明指，他们对爱德华兹获奖感到“惊愕”。 “我常被人们称为疯子”爱德华兹二战后先后在英国威尔士大学、爱丁堡大学学习生物学，于1955年获得生物学博士学位；1958年，爱德华兹进入英国医学研究院，开始在生殖医学领域的研究。从1963年起，爱德华兹开始在剑桥大学供职，并与帕特里克·斯特普托研发出体外受精技术。基于这一技术，1978年世界上第一个试管婴儿路易丝·布朗出生，其成就可谓惊世骇俗。随着路易斯·布朗的健康成长，并为人妻、为人母，人们看到了体外受精技术的巨大贡献。“我常被人们称为疯子，没人愿意在伦理方面冒险。许多人对我说，那些孩子（试管婴儿）不会正常发育的。”罗伯特·爱德华兹许多年前曾对媒体说。

2006年诺贝尔生理学或医学奖由两个美国科学家，安德鲁·法尔和克雷格·梅洛获得，以表彰他们发现了RNA(核糖核酸)干扰机制。虽然奖项名目既涉及生理学，也涉及医学，但针对本年度两位获奖者及其成果，欧美媒体无不把今年这一奖项称为诺贝尔医学奖。对生物体内RNA的研究，是近年来生物学界和医学界无可争议的热点。曾有科学家形容：这是一个RNA时代的到来。而这样一个热门领域的产生，源于1998年美国人安德鲁·法尔和克雷格·梅洛在《自然》杂志上发表的一项研究成果：他们首次将双链RNA导入线虫基因中，并发现双链RNA较单链RNA更能高效地特异性阻断相应基因的表达，他们称这种现象为RNA干扰。他们的这一发现也促使后来的科学家认识到，生物体的基因转化的最终产物不仅仅是蛋白质，还包括相当一部分RNA。“幕后使者”左右基因沉默有人这样比喻：DNA是电影胶卷，RNA是放映机，蛋白质是在银幕上播放的电影。那么，放映的过程就是“基因表达”。“安德鲁·法尔和克雷格·梅洛的重大发现，为人类对生命的研究开辟了一个非常广阔的领域。有些科学家认为，他们的这一研究成果好像宇宙学中的暗能量，是生物研究的一个全新世界。他们获得诺贝尔奖是名副其实的。”中国科学院生物物理研究所蛋白质工程实验室主任、国际人类基因组组织委员陈润生研究员评价说。转基因植物和转基因动物中往往会遇到这样的情况：外源基因存在于生物体内，并未丢失或损伤，但该基因不表达或表达量极低，这种现象称为基因沉默。其实早在20世纪70年代，人们就认识到了RNA会影响生物体的整个生命活动。但当时人们对于RNA的理解，还仅限于生物体的基因是由DNA(脱氧核糖核酸)通过转录形成信使RNA，随后翻译形成蛋白质才能起作用。1990年，科学家为了加深矮牵牛花的紫色，将添加过量的合成色素的基因拷贝入细胞，结果事与愿违，不仅转入的基因未表达，而且自身的色素合成也减弱了，转基因的花出现了白色或全白色，当时他们把该现象称作共抑制。后来在对真菌、线虫、果蝇、老鼠等动物细胞的进一步研究中，这种现象也得到了确认。陈润生说，直到1998年，科学家才真正认识到这种分子的力量。“RNA干扰”现象是在线虫试验中观察到的，安德鲁·法尔和克雷格·梅洛将外源的双链RNA加入到线虫的基因中，发现它能抑制特定基因表达相应的蛋白质，首次证明此过程属转录后的“基因沉默”，并证明了小RNA分子是某些基因抑制现象的“幕后使者”。全新基因被发现“许多人将这个词翻译为RNA干扰，而我更倾向于将它解释为RNA干涉。”陈润生说：“因为干涉的意思更能体现RNA是对于特定的目标基因起作用，而不是杂乱无章的。”生物体的这一机制被安德鲁·法尔和克雷格·梅洛揭示之后，科学家推论，这一机制本身应是为生物体内部服务的。果然，科学家随后发现，生物体体内本身也存在这种产生双链RNA的基因，只不过一直没有被发现而已。“这种RNA就叫做小RNA基因，也是生物体遗传密码的一部分。这种RNA基因实际上是内源性的。以前人们一致认为RNA最后的产物是蛋白质，这种传统意义上的由DNA产生单链RNA的基因现在通常的叫作编码基因；但小RNA基因的发现让人们认识了另外一类基因，它们的最终产物是RNA。”陈润生解释说：“小RNA就是其中一种，小RNA是双链的，较一般RNA短得多，它能对细胞和基因的很多行为进行控制，可指导染色体中的物质形成正确的结构。这些最终产物是RNA的基因叫作非编码基因。目前在高等生物体内发现的非编码基因数量越来越多。从RNA干扰现象发现对RNA调控的一套全新的机制，是这几年生物学中的重大革命。”虽然小RNA的作用机制目前还未完全搞清，但在线虫、果蝇、植物细胞及动物卵细胞的研究中已证实，直接导入或转染入细胞的小RNA通过特异性的几种酶的作用，可进一步形成RNA诱导基因沉默的复合体。这些复合体能特异性地与靶向信使RNA结合并进入再循环，进而形成不断放大的瀑布式放大效应，从而使RNA干涉作用在短时间内即可迅速有效抑制有害基因蛋白质或多肽的合成。RNA干扰机制的发现引导人们发现了一种全新的基因。科学家们逐渐发现，非编码基因的数量是非常大的，在高等生物体内，科学家们认为非编码基因的数量可以和编码基因相比拟。“这个发现使得我们人类对基因的研究，从只有一个蛋白质的世界，现在变成了RNA和蛋白质两个功能元件组成的两种元件世界。这让我们人类对各种生物的了解变得更加丰富，更加多样，并且能更好的说明生命的复杂性和多样性。”陈润生说。科学家认为，成千上万非编码蛋白质的RNA分子组成了巨大的分子网络，调节着细胞中的生命活动，这好比宇宙中的暗物质，将为基因组和生命科学研究提供重新审度细胞及其演化过程的新思路。让致病基因“沉寂”RNA干扰又有什么用呢？有迹象表明，某些小RNA分子能够通过引导基因打开或者关闭来决定某一个细胞的命运，这将会对引诱细胞形成某种特定类型的组织产生深远的影响。近年的研究发现，用这种方法，可以导致相应蛋白质无法合成，从而“关闭”特定基因，控制入侵细胞的病毒。这给人们看到了治疗艾滋病和癌症的新希望。陈润生认为，利用RNA干扰研究基因功能是对基因基础研究的一个便捷工具。科学家利用RNA干扰对目标基因进行特异性地表达沉默，通过观察其表达被抑制后细胞乃至生物体从形态到各项生理生化的变化来推导该基因的功能。这些自身存在的RNA不但是高等动物中有，高等植物中也有。2003年科学家发现，病毒中也存在这种基因，现在几乎所有的生物中都被证明存在这样的非编码基因。陈润生介绍说，目前，RNA干扰现象的后续研究实际上是朝着两个方向发展的：一是基础研究方面，继续研究在生物体内存在的RNA基因的功能、调控机制以及和蛋白质(编码基因)的关系；二是深入研究RNA干扰现象，把RNA干扰现象用到可能应用的情况，比如说医疗实践，例如用于抑制肿瘤的和其他疾病的基因。“这种技术还被用于基因治疗研究，很多医学研究也正在利用这种技术，希望直接从源头上抑制致病基因，以治疗癌症甚至艾滋病等重大疾病。”陈润生说：“目前，已有研究证明在培养的哺乳动物细胞中，RNA干扰可用于抗病毒和抗肿瘤等的基因治疗。艾滋病、老年痴呆等重大疾病今后都有可能通过这种新途径被治愈。此外，对于特定疾病的诊断，以后不一定只能以蛋白质为指标， RNA也可能成为检测重大疾病的标识物。这个领域未来的前景是非常广阔的。”正是由于RNA干涉技术有望从“根”上治病疗疾，致使病基因静寂关闭，所以人们自然渴求尽快应用于临床。但目前此项新技术研究大都来源于离体细胞实验，在体动物实验则刚刚开始，真正应用于人类疾病的防治尚待时日，还需要科学家广泛深入和细致持久的研究。

毫无疑问，生命科学与化学有着密不可分的联系，我甚至认为生命科学就是用化学来解释生命。然而，仅仅知道一种物质的化学成分是远远不够的，结构才是其功能的基础。我们知道，构成元素相同的物质，由于结构不同，可能在功能上就相去甚远：左、右旋光物质的不同生理作用就是一个很好的例子。但是，我们不能孤立地来阐述生命科学与结构化学的关系，也就是说不能把生命科学看成一块，再把结构化学看成另一块，然后再说明他们间千丝万缕的联系；我认为，结构化学与生命科学是揉合在一起的，很多结构化学家在生命科学领域就有不凡的建树。鲍林就是以化学向生物学渗透的先驱者，他不仅进行了大分子研究，还对镰刀形细胞贫血分子病和大脑化学进行了大量的研究。然而我认为，最能体现结构化学与生命科学揉合一体的历史故事，就是鲍林与沃森和克里克关于DNA结构之争。在这个过程中，我们无法定义他们到底是化学家还是生物学家。而且，结构化学的知识不仅为他们建立模型提供了理论支持，而且在帮助他们判别真理与谬误、为他们的结论提供事实支持等方面起到了至关重要的作用。从这个故事中我们不仅可以看出，解决DNA结构这个世界性的生命科学课题，是许多化学家、物理学家、晶体学家、生化学家共同努力的结果，而且能受到许多在科学研究上的启发。在多学科交叉渗透的今天，我们更不能仅仅只重视专业课的学习，必须同时汲取其他学科的知识，为将来的研究打下基础。在一九二四年以前，没有一个人真正懂得DNA的重要性。但就在那一年，科学家罗伯特·福尔根发现了一种方法能将DNA染成淡紫色。在这种方法的帮助下，科学家们发现DNA仅存在于细胞核中。到了一九三一年，科学家乔基姆·哈默林用实验证明了植物长成什么样子完全取决于细胞核。随后的一切实验事实都表明，发出遗传信息的正是细胞核里的DNA。于是，在美洲和欧、亚、非三洲各试验室里的人们都开始研究这个问题。在美国，著名的化学家莱纳斯·鲍林开始了对DNA的研究。在剑桥大学的卡文迪斯实验室里，英国人弗朗西斯·克里克和美国人詹姆斯·沃森也着手进行对奇异的DNA结构的探索。这是一场用结构化学来解释生命科学的竞赛，也是“一个远方传奇大力士被两个无名小卒砍倒的故事”。虽然我们已经知道了这场竞赛的结果，但我认为，这一探索的过程更让人留下深刻的印象。我将双方的研究进行了一些对比，确实从中学到了一些东西，希望和大家一起探讨。一、双方的开端：当时的鲍林已经是化学界的“权威”，他致力于蛋白质的研究。1951年夏天，鲍林开始深入研究有关DNA的材料，并常常找人讨论。他认为，与蛋白质相比，弄清DNA的结构不会很难，“这算不上一个最为紧迫的问题”。DNA在重量上是染色体的一种重要成分，但蛋白质也一样。大多数学者认为，蛋白质部分最有可能包含着遗传的信息。相对而言，DNA似乎就比较简单了，它很可能只是一种结构性的成分，只是用来帮助染色体折叠和打开的。鲍林就这样认为。在1952年初，几乎所有重要的遗传学学者都持这一种观点。我们可以看看后来鲍林自己的话：“我以前就知道DNA是一种遗传物质的论点，然而我没有接受这一论点。你们知道，那时我正热衷于蛋白质的研究，我认为蛋白质最有可能是遗传物质，不可能是核酸 当然，核酸也有作用。在我著述的有关核酸的文字材料中，我总会提到核蛋白的概念。当时，我考虑得更多的是蛋白质，而不是核酸。”虽然如此，鲍林还是着手研究DNA的结构。此时，他需要清晰的DNA X光照片，他曾先后写信给相片持有者物理学家威尔金斯（英国）及其上司，但均遭拒绝。1951年11月，《美国化学学会学报》上刊登了一篇论述DNA结构的文章。鲍林据其深厚的结构化学基础，一下子就看出这篇文章的结果是错的；同时，此事刺激了他开始思考DNA是如何构筑起来的问题。鲍林设想，如果碱基朝外，那么螺旋的内核就应当是由磷酸堆积起来的。磷酸聚集在中间，碱基朝外，这与X射线的资料是“吻合”的。在鲍林的头脑中，DNA结构的问题就已经转化为如何将磷酸堆积在一起的问题了。我们现在知道，鲍林的这一开端是错的，并最终使他败给了沃森和克里克。另外还必须一提的是，鲍林对DNA研究总是被各种事务打断，使他曾多次中断自己的思路。是否是因为鲍林没能看到威尔金斯的相片而导致他的失败呢？暂且不回答这个问题，我们先来看看沃森和克里克是如何开始的。在战争期间，克里克原来是从事武器方面研究的。后来他决定研究生物。于是他到剑桥大学学习分子学。至于沃森，他本来就一直在研究DNA。他到剑桥大学是为了对此作进一步的研究。他们都是热心探索的人。“沃·克组合”相对于鲍林的地位可以说是“一个在天，一个在地”，他们并没有引起人们多大的重视，也没有引起鲍林的注意。他们就凭着一股劲和对目标的执着追求开始了他们的研究。还必须提到的是另外两位对他们的成功起着至关重要的作用的人：一位是上文提到的物理学家威尔金斯，另一位是青年女晶体学家罗莎琳德·富兰克林。他们拍出了非常漂亮的DNA X光照片，不仅启发了沃森和克里克，而且为他们的发现提供了佐证。鲍林颇为自信，感到自己有能力解开DNA之谜。唯一的问题是，会不会有人抢先取得胜果，但是，他不会把这一点真正放在心上。他认为威尔金斯和富兰克林两人(更不用说沃森和克里克了)，没有谁有足够的化学基础对鲍林产生严重的威胁。二、对对手的不同看法：鲍林是自负的，他不相信有人能够在他之前发现DNA的结构，特别是他认为没有人有他那样深厚的化学功底。他“知道”， 沃森是一个好学生，但因成绩还不够突出，因而他到加州理工学院当研究生的申请未被批准。克里克已经三十五六岁了，还在读研究生，年龄是大了一些。况且，卡迪文斯实验室的科学家们至今尚未在任何竞赛中打败过鲍林。甚至有人认为，沃森和克里克看上去就像是一对“杂耍演员”。而沃森和克里克则不同。对于年方19的沃森来说，鲍林是一位值得仿效的榜样。在卢瓦蒙会议上，沃森就是围聚在鲍林身边的人之一，他十分用心地听了鲍林的讲话。克里克开始并不是鲍林的崇拜者，他是鲍林的竞争对手，因为鲍林曾用阿尔法螺旋表明他们的一篇关于蛋白质结构的论文漏洞百出，让克里克承受了由此而来的屈辱。从此，克里克借鉴了鲍林的研究方法。说实话，他们对鲍林这位怪杰都极为佩服。更重要的是，他们两人都互相倾慕，他们可谓是天生一对。相对于鲍林来说，沃森和克里克谦逊多了。三、研究方法及进程：鲍林首先想到DNA的结构可能是螺旋型，因为其他构型与他所看到和掌握的照片资料不相符合。但他认为，DNA是由三条链互相缠绕在一起，磷酸处于中央的位置。之后，他的工作重点就聚焦于找出磷酸分子在中央合理的排列方法。虽然他知道自己提出的构型不能完美地符合实验测算得出的数据和X光衍射照片，但他认为这些都只是细枝末节的东西，就像他发现蛋白质阿尔法螺旋一样 开始的时候也有难以解释的数据，他大胆地将之忽略，而其后的事实证明了他这种策略是明智的。另外，鲍林有些急于求成，他希望能够尽快地发表相关文章，抢在其他科学家之前，宣布自己再次成功地解决了又一世界性的难题。于是，他很快地发表了他“发现”的DNA结构。鲍林将自己的论文也寄给了沃森和克里克。他们两人虚惊了一场，因为他们发现，鲍林设想的这种构型是他们最初设想的结果，当时他们将这一结果给晶体学家富兰克林看的时候，被她以充足的论据否认，因为水容量问题与这种构型严重不符。也正是因为这次错误，他们两人被认为不适合研究DNA构型问题，被拆散到不同的课题组，从事别的研究。但沃森和克里克并没有就此放弃，他们仍然私下坚持不懈地进行研究和探索。他们在研究方法上一直就有共识：与其推导出复杂的数学模型，直接而又明确地解释X光的衍射结果，还不如借助化学常识构筑结构的一个模型。正如沃森所说，他们决定“仿效鲍林，并在他本人发起的这场竞赛中将他击败”。富兰克林的批评已经促使他们将磷酸放到了分子的外侧；又受到奥地利生物化学家切加夫的启示，得知内侧各对碱基之间存在着一一对应的关系。他们开始设想，在螺旋中，嘌呤和嘧啶以某种方式挨次排列在分子中心下部。之后，他们看到了富兰克林最新的DNA照片，不仅使他们确认了DNA是一种螺旋，而且他们得到了几个主要参数。由此，他们开始着手制造模型，通过不懈的努力，最终获得了成功。可以看出，不论是成功者还是失败者，他们都用了一种结构化学中重要的研究方法 建模。同时，沃森和克里克不仅受到了多学科领域的科学家的启示和帮助，而且他们自己都承认，他们的研究方法来源于伟大的化学家 鲍林。由此可见，生命科学是集多学科，特别是化学的大成所在，他与化学，乃至物理、数学的揉合可见一斑。为什么鲍林会失败？鲍林有着深厚的化学知识作为自己研究的基础。照常理而言，成功的应该是他，但他为什么输给了沃森和克里克呢？鲍林输在浮躁和自负上。他急于求成，因为DNA是当时最大的课题，他要去抢占这一高地。他没有把研究的准备工作做好就想碰碰自己的运气了。同时，他顺利解决阿尔法螺旋给他套上了成功的光环，他的确是世界上解决巨分子结构的最佳人选，但他也从此染上了自负的恶习，他以为自己不再需要做别人需要做的那些研究的准备工作了。他过于相信自己的直觉和运气，结果输掉了这场大比拼。沃森和克里克为什么会成功？其实这个问题的答案从前面的叙述中都可以看出，但我觉得最重要的一点是不懈的思索与踏实的努力。克里克不就是在因头疼而不得不休息，却又忍不住开始计算时找到了有关DNA结构的答案吗？他们虽然被拆散到两个不同的研究小组，但仍然踏实地合作与工作，正是这样，幸运之神才降临在他们的头上。另外还有一点，就是他们没有放过看似微不足道的东西。奥地利生物化学家切加夫将碱基一一对应的关系同样告诉了鲍林，但却没有得到鲍林的重视，而沃森和克里克并没有放过这一点，而最终获得启发，找到了DNA的正确结构。结构化学与生命科学的揉合已无需多说，我相信这种相互融合在将来会愈演愈烈。最后我想总结的是有关鲍林的研究方法，毕竟沃森与克里克的成功也来源于此，相信它对所有的科研者都会有所帮助：鲍林的研究方法实验研究和理论探讨相结合鲍林比一般的化学研究生掌握了更多的数学和物理学知识。他一方面是重视实验，强调经验知识；另一方面又深信化学结构问题可以通过应用现代物理学的理论来解决。他常采用半经验的方法：既有根据物理学基本原理进行的演绎推导或论证，又有对实验资料的归纳，二者互相补充。 量子力学与化学经验相结合鲍林在总结过去对离子半径的研究时曾指出：“应用量子力学可以近似计算……但是，这种理论计算是十分复杂的，需要很大的工作量；因此，从化学方面考虑，最好有一套经验或半经验的离子半径数据……”他的主要做法是：不断提出新的概念，利用它来概括实验资料和总结化学结构规律。发展简单的理论。努力把量子力学的研究成果转译成化学家的习用语言。采用移植方法 开拓边缘学科鲍林不断把结构化学的理论和实验方法移植到生物学、医学以及核物理的研究中去。他按照自己的专长不断地把新的理论原理和新的实验方法移植于另一领域，解决新的研究课题，努力开拓新的边缘学科地带。这是他五十多年来研究成果绵绵不断的重要原因。直觉和模型方法在鲍林的研究工作中，直觉的运用占有非常突出的地位。无论是鲍林本人还是别人对他的评述都常常提到直觉。综合起来大致有以下表现：1.是与数学计算不同的一种寻求答案的方式。2.一种好奇心，它引起鲍林对某个科学课题的注意，并直接领悟到有可能用经验的方式来解答它。3.和想象一样，“不能归结为仅仅采用通常的逻辑规则和过程”，它和某种“深邃的洞察力”有关。4.鲍林对一个晶体的结构的确定，分为两步：一是推测，二是证实。这种“推测”，或者是鲍林本人自称的“随机方法”也在直觉之列。5.“借助于对化学事实的非凡记忆”，是“经过实践”养成的。从整体看待世界 从实践对待科学鲍林作为一位自然科学家，物质世界的统一性对于他来说似乎是不言而喻的。鲍林重视理论思维，并不完全同意实证主义的见解。他强调自己“是纯粹从实践的方面对待科学；可以说是实用地对待科学。”贯穿鲍林研究方法中的极其宝贵的思想正是这种“从实践的方面对待科学”的态度。

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