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突触传递机制研究新进展 摘要：最近的几年里，科研人员一直致力于突触传递机制的研究，他们对有关的各种生物现象中寻找突触传递在其中的机制。本文将从对突出传递机制的新进展做一个小小的综述。 关键词：突触可塑性；视网膜；调控机制；tau蛋白；伏隔核谷氨酸能；可卡因；大鼠VTA区DA神经元；脑胶质瘤致癫病；长时程增强(LTP)；膜片钳；GluR2 缺失的AMPARs 视网膜突触可塑性调控机制研究进展#突触可塑性的变化影响着中枢神经系统的发育，损伤和修复等多种功能。研究发现，在视网膜发育、损伤修复过程中可出现突触可塑性改变，而自发性眼波、光线刺激、视觉经验、神经营养因子和胶质细胞等因素均参与了视网膜突触可塑性的调节。突触连接的改变是经验依赖性脑神经回路重排的基础，突触可塑性的变化影响着神经系统的发育，神经的损伤和修复等多种脑功能，目前突触可塑性的调节机制还未完全阐明。近30 多年来，对于视觉系统发育和可塑性的研究取得了很大的发展，尤其是对于视神经突触水平的变化有了较清晰的认识，但还有很多问题尚待深入研究：各种神经生长因子参与视觉发育可塑性的确切机制；在基因水平上还需进一步通过对多种相关基因的反应时程和强度进行分析, 研究其对视网膜突触可塑性的影响；视网膜突触可塑性中胶质细胞增殖、分裂、分泌生物活性物质等功能的调控。随着脑科学、发育生物学及神经生物学等边缘学科的迅猛发展,相信不远的将来,人类一定会在该领域取得突破性进展，并给治疗相关视网膜疾病及视网膜损伤后的修复治疗研究提供新思路和理论依据。兴奋性突触传递对tau蛋白表达和省略响及其在阿尔茨海默病发病中的作用兴奋性突触传递是神经元最基本的功能,NMDA受体(N-Methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)是神经系统中最主要的兴奋性离子型受体之一,其在学习记忆,突触可塑性,神经发育等方面具有重要作用,但NMDA受体过度激活导致谷氨酸聚集于突触间隙所诱导的神经毒性作用也是许多神经退行性疾病的共同发病机制。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是成人痴呆症最主要的病因,其中tau蛋白过度磷酸化和聚集是AD脑内的主要病理特征之一。兴奋性突触传递与tau病变之间的联系目前少见报道。本研究探讨了谷氨酸能兴奋性突触传递增强对tau蛋白表达和磷酸化的影响及其在AD样神经退行性变中的作用。本文第一部分探讨了短时间突触传递增强对tau蛋白磷酸化的影响和内在机制。成人脑内约有一半的谷氨酸能神经元是谷氨酸-锌能神经元,即突触兴奋时锌离子与谷氨酸一起释放至突触间隙。本研究阐明了谷氨酸-锌能神经元兴奋时突触释放的锌离子通过抑制蛋白磷酸酯酶2A (Proteinphosphatase2A, PP2A)的活性导致tau蛋白过度磷酸化。 慢性吗啡处理对伏隔核谷氨酸能突触传递的影响药物成瘾和自然的奖赏效应(食物、性等)共享同样的神经基础——中脑边缘多巴胺系统,该系统主要涉及杏仁核、弓状核、蓝斑、中脑导水管周围灰质、腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAc)等脑区,其外延包括额叶皮层、海马等与情绪、学习和记忆密切相关的结构。目前的观点认为奖赏性刺激是通过对脑内奖赏系统发挥作用,最终引起NAc区多巴胺(dopamine,DA)释放量增多,从而产生奖赏效应。NAc在成瘾中起着至关重要的作用。NAc中神经元因在吗啡成瘾及戒断的过程中产生适应性变化而备受关注。前额叶皮质(prelimbicprefrontal cortex,PFC)的功能之一是对有利刺激的重要性进行评估,并抑制在当前环境中不适当的行为,该脑区在成瘾药物的精神依赖中发挥着对觅药动机进行评估和抑制的重要作用。Mark EJackson等研究发现,利用接近生理条件下的刺激频率来刺激PFC后抑制了NAc中多巴胺的释放,提示了前额叶中存在着对NAc中的多巴胺的释放的抑制性调节 单次可卡因注射对大鼠VTA区DA神经元兴奋性突触传递和内在兴奋性的影响中脑皮质边缘多巴胺系统(mesocorticolimbicdopamine system)与奖赏和药物成瘾有十分密切的关系。该系统包括腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)多巴胺能神经元的两条主要投射通路：一条由腹侧被盖区投射到伏隔核(nucleusaccumbens, NAc)和纹状体,称为中脑边缘多巴胺系统(mesolimbicdopamine system);另外一条由腹侧被盖区投射到前额叶皮质(prefrontal cortex),称为中脑皮质多巴胺系统(mesocortical dopamine system)。这两条通路合称为中脑皮质边缘多巴胺系统。药物成瘾的解剖基础是奖赏系统,中脑边缘多巴胺系统是其关键,中脑腹侧被盖区(VTA)及其投射区伏隔核(NAc)是主要的神经基础,多巴胺(DA)是非常重要的神经递质。除了参与天然和成瘾性药物的奖赏刺激,当今更多的研究发现中脑边缘多巴胺系统还与成瘾的渴求和复发有关。在VTA区域微量注射吗啡、可卡因等都能诱导产生条件性位置偏爱(CPP)。VTA区注射吗啡还可点燃海洛因、可卡因等的自给药行为。 LTP 的分子机制研究进展LTP机制的研究热点由单一兴奋性递质机制过渡到兴奋性递质与抑制性递质联160 合机制。目前，已证明突触可塑性的改变与多种疾病相关，如阿尔茨海默病、癫痫、慢性痛、药物成瘾性和精神分裂症等。常用在体LTP技术和膜片钳脑片LTP技术两种检测方法。在体海马LTP的优势在于能较真实地反映生理状态下神经突触活动的情况，在整体条件下观察神经突触活动的变化，利于从宏观角度研究和探讨相关机理。其进展体现在：CaM-CaMKII，Ca2+作为胞浆第二信使，与钙调蛋白(Calmodulin, CaM)结合形成Ca2+-CaM复合物，进一步激活CaMKⅡ。CaMKⅡ被认为是一个分子开关，在静息状态时，自身抑制区封闭催化部位而处于非活化状态。但当神经元受刺激时，Ca2+-CaM复合物与CaMKⅡ的自身抑制区结合，改变此酶的构象，从而具有活性。MEK-ERK，细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulated kinase，ERK)是丝裂原活化蛋白激酶(micogen activated procein kinases，MAPKs)家族中的重要成员，和细胞的生长、发育、分化有关。最近研究表明，ERK通过影响相关核转录因子在LTP和学习记忆过程发挥着调节作用。PKA-CREB，长时记忆（Long term memory,LTM）需要新蛋白质的合成，PKA-CREB信号通路被认为在新蛋白质的合成过程中起重要作用。PKA的激活可以引发CREB的转录，并促使ERK向细胞核发生移位，表达参与到晚期LTP(Late-LTP, L-LTP)和LTM的发生机制。BDNF（脑源性神经营养因子），FanM等发现，BDNF与蛋白激酶Mδ(PKMδ)相关，两者相互影响。在蛋白质合成及强直性刺激的参与下，BDNF能够在一定程度上提高PKMδ的水平，从而影响 L-LTP的维持过程。但是在抑制神经元及突触活性后，BDNF则对PKMδ的稳态水平没有影响。PKMδ对BDNF介导的L-LTP是必不可少的。TrkB作为BDNF的受体，需要通过新蛋白质的合成被激活，从而参与到L-LTP的表达过程中。Munc13Munc13系列蛋白是一种基因调控蛋白，在突触囊泡胞吐和神经递质释放中发挥重要作用，对于目前Munc13与LTP相关性的研究成为热点。 脑胶质瘤致癫病的化学突触机制研究进展脑胶质瘤致病是由于胶质瘤对瘤周组织产生的一系列影响所引起的。然而这其中的病理生理学机制还有待于进步研究和探讨，主要涉及继发于胶质瘤后的结构学、生物化学及组织病理学方面的改变。而胶质瘤致病在临床治疗过程中属于难治型癫病，主要是由于抗癫病药物对胶质瘤致病的病理生理过程干预较少甚至是不干预，因此，揭示胶质瘤致病的病理生理过程可能为临床上肿瘤致桶的药物干预和治疗提供分子靶点和治疗依据。 GluR2 缺失的AMPARs在突触可塑性机制中的研究进展与活性依赖的突触的AMPARs 数目改变不同，活性依赖的AMPARs 亚基的修饰引起Ca2+信号转导的改变，通道传导和动力学的改变，使突触产生了不仅量而且是质的改变。这些重要的问题仍然需要进一步研究，如为何抑制性中间神经元和元棘突神经元中AMPARs 的GluR2 亚基低表达;GluR2亚基在活性依赖的细胞特异的改变的是什么机制;除了受体受到调节运输外，另→个重要的未解决的问题是AMPARs 介导的Ca2+内流有什么特殊功能，有力的证据的表明Ca2+内流可以激发LTP ，然而关于Ca竹在突触后的靶向目标却很少了解。因此关于GluR2 缺失的AMPARs 与突触可塑性的相关特异机制仍有待进一步研究。 [参考文献][1] Wahlin KJ, Moreira EF, Huang H, et al. Molecular dynamicsof photoreceptor synapse formation in thedeveloping chick retina. J CompNeurol[J]. 2008, 506(5): 822-837[2] Justin Elstrott, Anastasia Anishchenko, selectivity in the retina is establishedindependentofvisual experience and early cholinergic retinal waves. Neuron[J]. 2008,58(4): 499-506[3] 罗佳，王慧，黄菊芳，陈旦；《视网膜突触可塑性调控机制研究进展#》；Q422[4] Bliss TV, Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptictransmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit followingstimulation of the perforant path. J Physiol[J]. 1973,232;331-356 [5] Whitlock JR, HeynenAJ, Shuler MG, Bear MF. Learning induces long-term potentiation in thehippocampus. Science[J]. 2006,313:1093-1097.[6]魏显招，王雪琪，《GluR2 缺失的AMPARs 在突触可塑性机制中的研究进展》，DOI: 10. 3724/SP. J. 1008. 2009. 00437
yk小康哥
远离毒品，关爱未来目前，日趋严重的毒品问题已成为全球性的灾难。毒品的泛滥直接危害人民的身心健康，并给经济发展和社会进步带来巨大的威胁。据联合国的统计表明，全世界每年毒品交易额达5000亿美元以上，毒品蔓延的范围已扩展到五大洲的200多个国家和地区，而且全世界吸食各种毒品的人数已高达2亿多，其中17～35周岁的青壮年占78%！这么多惊人的数字展现在你的眼前，你是否也感到了一种前所未有的恐惧呢？毒品已成现今困扰社会生活最大的祸患，多少人因这个仅次于军火而高于石油的世界第二大宗买卖失去了学习的机会、工作的能力，出卖了自己的良心，背弃了家人与朋友，甚至失去了活在世上的意义，更为严重的是有人就因这小小的药丸献上了年轻且无价的生命！请人们仔细地想想，你觉得这样值吗？有很多因吸毒或贩卖毒品的人们，就用他们一个又一个的曲折而惨痛的经历告诉我们，毒品的危害是多么的巨大啊！！“毒品”，两个再简单不过的字眼，可出现的频率却非常之高，在报纸上、宣传栏里、书本中……但是它到底是什么，为什么不仅可以对吸毒者个人造成无法形容的伤害，而且还带给吸毒者家庭乃至社会非常巨大的伤痛与影响呢？其实毒品并非是“毒性药品”的简称。它是指出于非医疗目的而反复连续使用能够产生依赖性（即成瘾性）的药品。从自然属性来讲，这类物质在严格管理条件下合理使用具有临床治疗价值，也就是说，在正常使用下，它并非毒品，而是药品。不过，从社会属性来讲，如果为非正常需要而强迫性觅求，从而这类物质失去了药品的本性，这时的药品就成为了毒品。因此毒品是一个相对的概念。当然也有些物质成瘾性大，早已淘汰出药品范围，只视为毒品，例如海洛因。吸毒——这一丑恶现象乘着我国改革开放之机，肆无忌惮闯了进来，带来的危害真是数也数不清！主要对人体与身心的危害在于毒品作用于人体，使其体能产生改变，形成在药物作用下的新的平衡状态。一旦停掉药物，生理功能就会发生紊乱，出现戒断反应，使人感到痛苦万分。许多吸毒者在没有经济来源购毒、吸毒的情况下，或死于严重的身体戒断反应引起的各种病发症，或由于痛苦难忍而自杀身亡。所以这种戒断反应的痛苦，反过来又促使吸毒者为避免这种痛苦而千方百计地维持吸毒状态。也有很多人忍受不了这种强烈的痛苦而不断加大剂量，使吸毒者终日离不开毒品。而毒品进入人体后又作用于人的神经系统，出现精神依赖性，并导致幻觉和思维障碍等一系列的精神障碍。使吸毒者出现一种渴求用药的强烈欲望，驱使吸毒者不顾一切地寻求和使用毒品，甚至为吸毒而丧失人性！！吸毒不仅对人体与身心有一定的危害作用，还带给社会与家庭不少的伤痛。家庭中一旦出现了吸毒者，家便不成家了。吸毒者在自我毁灭的同时，也破害自己的家庭，使家庭陷入经济破产、亲属离散、甚至家破人亡的困难境地！并且对社会生产力有巨大的破坏性，还扰乱社会治安，带给人们巨大的威胁，毒品活动造成环境恶化，并逐年缩小了人类的生存空间。毒品带给人类的只会是毁灭。旧中国，我们曾受鸦片的泛滥，而被称为“东亚病夫”，使民穷财尽、国势险危。难道中国人都忘了吗？吸毒于国、于民、于己有百害而无一利！毒品摧毁的不但是人的肉体，也是人的意志！我希望人们要积极宣传毒品的危害，自觉地与吸毒、贩毒等不法行为作斗争，珍爱生命，终身远离毒品、拒绝毒品！“远离毒品，关爱未来”，对每一个人而言，这决不仅仅是一句简单的口号。无论是出于主观还是客观，有些路，永远不能走；有的错，永远都不能犯！身为青少年的我们，正值花季，面对陌生的东西，我们总是想去探索、研究，却从未想过事情发生后的结果，所以想要有美好的人生，就必需远离毒品。据说，毒品已由人加工成类似糖果类的药丸，作为“减肥药”大量向各个地方推广爱美的女孩子和男孩子，为了追求身体上的完美，大量吞食此药品，却毫不知此病毒向自己的健康侵害，损坏了人的精神神柱，做出些不可理喻的行为。还有，不少少年对“摇头丸”充满好奇，于是抱着好玩的心态去尝试，刚开始好像不会上瘾，但相隔一段时间后，潜入体内的病毒不断发作，使你痛不欲生，于是大量购买药品，来弥补自身的精神空虚。由于“摇头丸”是走私贩卖的，花费是打工一个月的钱，许多人辛辛苦苦挣来的钱，便断送在买毒品上。有些青少年尚在读书，为了购买药品，就不断地欺家人的钱财，来此买药品吞吃。据科学家分析说，每年有部分青少年为了购买药品而走上一段不可挽回的道路。大多数青少年由于跟潮流、时尚，而吞吃摇头丸，也许他们认为这是好玩，但是后果十分严重。珍惜自己，就要懂得保护自己。毒品就尤如一个深崖，你跌进去就不可能再回到过去，即使你现在多么后悔也好，也是没有办法的。世界上没有“后悔”的药，要想不后悔，拥有美好的人生，就必需远离毒品，千万不要抱着好奇的心理去尝试任何东西，要为自己的身体健康着想，要为养育自己辛苦的父母着想，不要做出些既伤害别人，又伤害自己的事。以往有许许多多这样的例子，他们知道后果后的那种伤心、后悔，应作为一座钟，在每个人的心里敲响，不要再犯上与他们类似的事，踏踏实实地过我们平凡又美好的人生。面对毒品，我们必需杜绝。想要拥有美好又平凡的人生，就必需远离毒品，不要再走上一条无可挽回的错路。关爱生命，远离毒品同学，你认识毒品吗？你看过《纸飞机》影片吗？我可以告诉你：远离毒品，珍爱生命！这是我看了《纸飞机》影片的感想。影片里的何亮是个小学生，他的妈妈因为而吸毒上了瘾，还经常拿钱到小铺那里购买毒品吸服。何亮的爸爸为此离开了他们。亮亮突然身处逆境，但他并没有自暴自弃，而是顽强地生活求存，热切地昐望着母亲能够快点戒毒归来，能够和母亲生活在一起，实现自己的梦想。虽然，他妈妈是吸毒者，但她时刻挂念着亮亮。经过邻居的介绍，公安局把他妈妈送去戒毒所戒毒。亮亮非常想念妈妈，叠了一只只纸飞机飞进戒毒所。希望妈妈看见飞机，也时刻挂念自己。为了自己，为了家人，早日戒掉毒瘾。看着亮亮渴望妈妈健康的脸庞，看着亮亮不懈地放纸飞机，看着妈妈凝望着纸飞机的情景，我不禁流下热泪，被他所感动。我看了这部影片，使我认识到毒品的祸害，它不单对人身体损害，令人意志消沉，想入非非。为了吸毒，他们不惜铤而走险，干出那些危害社会，危害他人的坏事。还令到家人以及身边朋友受到伤害，最后毁掉自己。所以我们要珍惜生命，远离毒品。认清毒品的祸害，共同打击毒品，建设一个美好的家园。吸毒有害，祸害无穷，关爱生命，远离毒品。
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