抗心脏病药物研究进展论文

中图分类号： 文献标识码：A 文章编号：16721349（2012）08098502通过建立多种动物模型探讨心复康口服液治疗充血性心力衰竭（心衰）的作用机制,现将有关的研究内容综述如下。 1 心复康口服液对心室重塑及心功能的影响 心复康口服液对急性缺血性心衰的影响 马文礼等［1］采用冠状动脉结扎法制作心肌梗死模型，研究表明中药心复康口服液在明显减少左室舒张末期内径（LVEDD）和左室舒张末期容积（LVEDV）的同时，使急性心肌梗死（AMI）模型大鼠减小的左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短率（FS）值显著增加。心复康口服液口服液可以改善心室重塑大鼠的心功能，保护心脏结构重整；抑制心脏胶原纤维的增生［1］。胡元会等［2］采用冠脉结扎法制作心肌梗死模型，研究后认为心复康口服液能显著改善心肌梗死心衰大鼠的血流动力学状态，可使心肌梗死心衰大鼠心输出量（CO）增加,左室内压最大变化速率（±dp/dtmax）上升,说明心复康口服液能显著改善心肌梗死心衰大鼠的心脏收缩和舒张功能。 心复康口服液对慢性心衰的影响 胡元会等［3］通过腹腔注射阿霉素复制心衰大鼠模型,研究认为心复康可使心衰大鼠心排血量（CO）增加，±dp/dtmax上升,证实心复康口服液对阿霉素心衰模型大鼠心功能有明确保护作用。 2 心复康口服液对大鼠心肌Ca2+定位及Ca2+ATPase活性的影响［3,4］ Ca2+稳态对维持心肌细胞正常的形态和功能是不可或缺的,在心肌细胞膜及线粒体膜、肌浆网膜等生物膜上存在转运Ca2+的CaATPase，线粒体和肌浆网等细胞内Ca2+贮库可调节细胞内Ca2+在一定范围,若过多的Ca2+进入细胞或CaATPase活性降低可使上述调节失常,导致Ca2+超载,从而损伤细胞结构和功能。CaATPase具有主动转运Ca2+的作用,是调节心肌细胞内Ca2+稳态的主要酶之一，通过腹腔注射阿霉素复制大鼠心衰模型,证实ADR模型组心肌细胞CaATPase反应较弱,沉淀物多在肌膜和线粒体膜上,提示由于细胞生物膜上CaATPase活性降低,以至进入细胞内过多的Ca2+不能被及时转运出细胞或转进Ca2+内贮库,从而使细胞内Ca2+超负荷,导致心肌细胞变性、坏死。而心复康治疗组心肌细胞CaATPase反应较正常对照组、ADR组增强,反应物广泛分布于肌纤维膜、线粒体膜及肌浆网膜各处,说明药物可通过增强细胞膜上Ca2+泵活性,将进入细胞内的Ca2+移出,防止Ca2+超负荷,同时,线粒体和肌浆网膜上Ca2+泵活性增强,将部分Ca2+移入内贮库,推测该药改善心功能的机制可能是在Ca2+超负荷时减少胞浆内Ca2+浓度,并在心肌收缩时由内贮库释放出一定的Ca2+以满足心肌收缩所需。提示心复康口服液有显著改善阿霉素心衰模型大鼠的心脏收缩和舒张功能的作用,可能与通过提高CaATPase活性、促进Ca2+转运、防止心肌细胞Ca2+超载有关。 3 心复康口服液对心肌的保护作用及可能的作用机制 心复康口服液对阿霉素亚急性心肌毒性的防治作用 胡元会等［5］通过腹腔注射阿霉素复制亚急性心肌损伤大鼠模型,以心肌超微结构及心肌组织中谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPx)活性、丙二醛(MDA)含量为观察指标。结果阿霉素模型组GSHPx活性和MDA含量分别为(±)U/（min?mg）和(±)nmol/(mg?pr),与正常对照组比较有统计学意义(P<)；心复康组GSHPx活性和MDA含量分别为(±)U/(min?mg)和(±) nmol/(mg?pr),与模型组比较有统计学意义(P<),接近正常对照组。同时电镜观察发现,阿霉素模型组心肌细胞的超微结构有严重损伤,硝酸镧标记可见镧颗粒进入细胞内,在细胞内有大量电子致密的镧颗粒,线粒体外膜周围亦有致密的镧颗粒沉积,坏死的肌原纤维之间亦有少量散在的镧颗粒沉积。心复康治疗组心肌细胞超微结构损伤较轻,细胞间隙和外膜可见镧沉积的电子致密颗粒,线粒体、肌丝之间有少量的镧颗粒沉积。结果显示ADR模型组心肌细胞超微结构损伤严重,膜通透性亦发生明显改变。心复康治疗组心肌细胞超微结构损伤较轻,膜通透性改变不明显。心复康口服液具有抗氧自由基作用和保护心肌细胞超微结构及膜通透性的作用。提示这种心肌保护作用的机制可能与心复康口服液增强心肌细胞对半醌式自由基的清除能力有密切关系。 心复康口服液对注射去甲肾上腺素兔心肌损伤的保护作用及可能的机制 通过注射去甲肾上腺素复制兔心肌损伤模型，何建成等［6］用透射电镜观察发现心复康口服液对心肌细胞超微结构有明确的保护作用，可改善去甲肾上腺素心肌病心肌微循环，防治心肌内毛细血管内皮受损，保护心肌细胞超微结构免受损伤。曹雪滨等［7］应用半定量计算心肌坏死面积证实其可以减轻心肌组织损伤程度,并且可以防止钙离子过度内流，证实心复康口服液对兔实验性心肌损伤有明确保护作用。琥珀酸脱氢酶(SDH)为心肌细胞线粒体能量代谢的关键酶,反应心肌细胞能量代谢的水平［8］。曹雪滨等［9］应用电镜细胞化学方法结合图像分析研究表明，心复康口服液可以明显提高去甲肾上腺素性损伤的心肌细胞线粒体SDH活性,证实心复康口服液对心肌细胞能量代谢具有一定的保护作用。并应用电镜硝酸镧电子示踪技术证实，对心肌细胞膜通透性的保护可能为心复康口服液对心肌细胞的超微结构保护作用的重要机制之一。 4 心复康口服液对心肌能量代谢产物及相关调节酶基因和蛋白的表达的影响 心复康口服液对心肌能量代谢产物的影响 心肌能量代谢障碍是心肌细胞损伤的始动环节，是引起和促进心力衰竭发生、发展的重要因素。王艳飞等［10］通过建立腹主动脉部分缩窄致压力超负荷大鼠模型，用高效液相法（HPLC）测定心肌高能 磷酸盐的浓度，通过透射电镜观察大鼠心肌线粒体的形态，观察大鼠第 6周、第8周心功能的指标及心肌高能磷酸盐［三磷酸腺苷（ATP）、二磷酸腺苷（ADP）、一磷酸腺苷（AMP）、腺嘌呤核苷酸总量(TAN)及能荷(EC)］ 的含量。治疗组与模型组相比，大鼠心功能指标及 ATP、ADP、AMP、TAN 的含量均明显改善（P<）。治疗组大鼠心功能指标及 ATP、ADP、AMP、TAN的含量在8周时明显高于6周时（P<）；治疗组大鼠心肌线粒体的受损程度较模型组轻。证实心复康口服液能明显改善慢性压力超负荷大鼠心肌能量代谢和心脏功能，并对心肌线粒体起到保护作用。