药源性糖尿病论文

糖尿病的原因都有1、遗传因素平时相当多的糖尿病患者几乎都是由于遗传的因素而引起的，尤其是有糖尿病家族史的病人更显突出。如果夫妻两人都是糖尿病患者，那么他们所生下来的孩子有一半机会是会患上糖尿病的。如果父母中有一人有糖尿病，虽然小孩不一定会得糖尿病，但是会成为糖尿病基因的携带者，那么他所生孩子的患病率也会相对较大的。2、不良的生活习惯等因素除了遗传因素外，糖尿病发病原因就是来自于病人平时的不良习惯和一些其他的生活因素。比如年轻时的操劳过度，导致机能受损，或是先天的不足后天又失去平衡，或者未老先衰，以及肥胖的人等，体内的脂肪堆积过多，干扰到了心脏、肾脏、肺脏、肝脏和血管障碍等。这些因素致使胰腺功能衰竭，胰岛素分泌不足，这种现象都会产生糖尿病的得病机会。

以间充质干细胞 (MSC) 为基础的治疗糖尿病相关代谢紊乱的方法受到细胞存活不足和高葡萄糖应激下治疗效果有限的阻碍。 2021年7月2日，清华大学杜亚楠团队在 Science Advances  在线发表题为“ Exendin-4 gene modification and microscaffold encapsulation promote self-persistence and antidiabetic activity of MSCs ”的研究论文，该研究 使用 Exendin-4（MSC-Ex-4）（一种胰高血糖素样肽 1（GLP-1）类似物）对 MSC 进行基因工程改造，并证明了它们在 2 型糖尿病 (T2DM) 小鼠模型中增强的细胞功能和抗糖尿病功效。 从机制上讲，MSC-Ex-4 通过 GLP-1R 介导的 AMPK 信号通路的自分泌激活实现了自我增强并提高了在高葡萄糖应激下的存活率。同时，MSC-Ex-4 分泌的 Exendin-4 通过内分泌作用抑制胰腺 β 细胞的衰老和凋亡，而 MSC-Ex-4 分泌的生物活性因子（例如，IGFBP2 和 APOM）则通过旁分泌增强胰岛素敏感性并通过 PI3K-Akt 激活减少肝细胞中的脂质积累。此外，该研究将 MSC-Ex-4 封装在 3D 明胶微支架中用于单剂量给药，以将治疗效果延长 3 个月。总之， 该研究结果提供了对 Exendin-4 介导的 MSCs 自我持续性和抗糖尿病活性的机制见解，为 T2DM 提供更有效的基于 MSC 的治疗。 迄今为止，全世界有超过 亿人患有糖尿病，预计到 2045 年这一数字将达到 7 亿。 2 型糖尿病 (T2DM) 约占糖尿病病例的 90%，其特征是胰岛素抵抗和高血糖，这是由肥胖、缺乏运动、不健康饮食和遗传引起的。当肝脏、肌肉和脂肪组织中的细胞对胰岛素无反应并导致葡萄糖摄取失败时，就会发生胰岛素抵抗。胰腺 β 细胞将通过增加胰岛素产生来补偿胰岛素抵抗，最终导致 β 细胞衰竭和不可逆的高血糖。因此， 长期暴露于慢性高血糖会抑制增殖并诱导 β 细胞凋亡，从而导致 β 细胞量减少和 β 细胞功能障碍。 此外， T2DM 与肝功能障碍密切相关，超过 90% 的 T2DM 肥胖患者患有代谢相关性脂肪肝 (MAFLD) 。 肝细胞通过将营养物质以糖原和甘油三酯 (TG) 的形式储存起来，在葡萄糖和脂质稳态中发挥着重要作用。在肝脏胰岛素抵抗状态下，胰岛素不能抑制糖异生，但会加速肝细胞中的脂肪酸合成，从而增加肝脏葡萄糖的产生和 TG 的积累。尽管存在 β 细胞和肝细胞功能障碍，但高血糖和高甘油三酯血症会加剧肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗状态，同时引起其他器官和组织的功能障碍。因此， T2DM 与多种并发症密不可分，包括冠心病、中风和视网膜病变。 除了改变生活方式外，还需应用降糖药物以更好地维持 T2DM 患者的正常血糖水平 。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种肠促胰岛素激素，通过与 GLP-1 受体 (GLP-1R) 相互作用来增加胰岛素和抑制胰高血糖素分泌，从而帮助控制血糖波动。然而，GLP-1 因其半衰期短而很少用于 T2DM 治疗，它会在几分钟内被二肽基肽酶-4 迅速降解。第一个获批用于 T2DM 治疗的 GLP-1R 激动剂 Exendin-4 是一种 39 个氨基酸的肽，是一种 GLP-1 类似物，半衰期较长，为 小时。它通过抑制细胞凋亡和促进细胞增殖来增强 β 细胞质量，从而增加胰岛素分泌量。此外，已证明 Exendin-4 是一种有效的候选药物，可减轻体重，改善糖尿病和 MAFLD。尽管 Exendin-4 在调节血糖和胰岛素反应方面有所改善，但由于肾脏消除，其血浆半衰期仍然有限。 因此，需要每天给药两次，这会导致血浆浓度的意外波动和 GLP-1R 的间歇性激活。  尽管上述降糖药物治疗带来了益处，但仍有部分患者无法恢复正常血糖或出现低血糖、腹泻、恶心、呕吐等多种副作用。 近年来，基于细胞的疗法已成为对抗包括 T2DM 在内的多种难治性疾病的替代方法。特别是，间充质干/基质细胞 (MSCs) 在一些临床前和临床尝试中已证明其对改善由 T2DM 引起的高血糖、胰岛素抵抗和全身炎症的治疗作用，从而为治疗 T2DM 提供了一种新方案。同时，技术进步仍然迫切需要将基于 MSC 的疗法成功转化为 T2DM 的临床治疗。 要克服的主要障碍之一是体内给药后 MSC 的增殖和存活率降低 。 因此，已 经研究了多种策略，例如生物材料封装、基因工程和 MSC 预处理 ，以提高存活率、延迟清除动力学和维持体内 MSC 分泌因子。 此外，优化 MSCs 的给药途径至关重要，因为静脉内给药的 MSCs 主要滞留在肺部和随后的组织中，导致治疗效果减弱。此外，对 MSCs 在 T2DM 中的治疗机制的全面了解仍然难以捉摸。MSCs 被证明可以促进内源性胰岛素的产生并刺激 β 细胞的增殖。此外， MSC 以其调节免疫反应的能力而闻名，这对于改善由 T2DM 引起的全身炎症至关重要 。 鉴于 Exendin-4 和 MSCs 在治疗 T2DM 方面的上述缺陷， 研究人员已经探索了如何协同 Exendin-4 和 MSCs 的治疗益处。 MSC 也已用 GLP-1 进行基因修饰，在 T2DM 治疗中显示出优于野生型 MSC 的治疗功效。然而，应该强调的是，这些组合疗法继承了许多缺陷。例如，当与 MSC 一起给药时，单剂量游离 Exendin-4 的治疗效果和持续时间是有限的。此外， 考虑到 GLP-1 的半衰期只有 2 分钟，而且治疗 T2DM 需要高有效剂量，预计 GLP-1 修饰的 MSCs 很难显著提高 MSCs 的治疗效果。 在这里，在发现人MSCs表达GLP-1R的基础上，该研究通过慢病毒转导系统构建了Exendin-4基因工程MSCs（MSC-Ex-4）来验证MSC-Ex- 4 分泌的Exendin-4可以通过 GLP-1R 介导的自分泌激活 AMPK 信号通路，从而通过延长其在高糖应激下的存活时间和增强抗糖尿病功效来潜在地促进自我持久性。该研究还探索了有关 MSC-Ex-4 保护胰腺 β 细胞的内分泌作用和 MSC-Ex-4 改善肝细胞功能的旁分泌作用的潜在机制。除了 MSC-Ex-4 分泌的 Exendin-4 外，推测 MSC-Ex-4 的其他分泌组可以减少细胞衰老和凋亡，同时促进胰腺 β 细胞的增殖，以及提高胰岛素敏感性和减少脂质积累。最后，该研究系统地提供了 多剂量的游离 MSC-Ex-4，并用可注射的三维 (3D) 明胶微支架 (GMs) 作为细胞封装和递送载体来辅助 MSC-Ex-4，以实现长效治疗效果单剂量局部给药。  总之， 该研究结果提供了对 Exendin-4 介导的 MSCs 自我持续性和抗糖尿病活性的机制见解，为 T2DM 提供更有效的基于 MSC 的治疗。 WOSCI沃斯编辑，耶鲁大学博士团队匠心打造，专注最新科学动态并提供各类科研学术指导，包括：前沿科学新闻、出版信息、期刊解析、SCI论文写作技巧、学术讲座、SCI论文润色等。

糖尿病是一种常见的疾病。随着人们的生活变得越来越好，身体运动越来越少，发病率不断升高。糖尿病是一种以高血糖为特征，由胰岛素分泌或作用缺陷引起的代谢型疾病，是和生活习惯、饮食结构、活动方式有关的一种代谢型的疾病。糖尿病是如何引起的，先看看糖在人体内正常的代谢过程到底是什么样子的。人们吃进去的食物中，有含淀粉类的食物，也就是我们所谓的主食。食物进入胃做了短暂停留，进入小肠。小肠通过消化酶的作用将淀粉分解成葡萄糖。葡萄糖进入血液成为血糖。血液就像是小火车，带着糖走街串巷进入每个细胞。葡萄糖是细胞重要的能量来源，细胞一切活动需要的能量大部分都来自于糖。细胞也很会过日子，它将一部分糖消耗掉供给日常生活，吃不完的那一部分就用脂肪的形式存储起来，等饿的时候吃。这差不多就是糖在身体里的活动了。就这么简单吗？当然不是，还有几个重要的人物没有出场呢？首先要了解的是细胞，细胞可是很讲究的，不是糖想进来就进得来的，只有打开细胞的门，糖才可以进去，而打开这道门的钥匙就是胰岛素。胰岛素是唯一一种能降低血糖的激素。如果糖无法进入细胞就会滞留在血液中，血液中的糖就会超标了。胰岛素这么重要，那它是怎么来的呢？人类有一个重要的器官叫胰腺，那是生产胰岛素的重要厂家。那么问题就来了，胰腺怎么知道什么时候要分泌胰岛素呢？另一个关键的人物要出场了，那就是胰高糖素样多肽一。就叫他“肽君”吧。肽君是小肠分解淀粉的同时产生的，它的功能只有一个，就是报信。肽君会第一时间将血糖要升高的消息报告给胰腺：“您抓点紧，赶紧分泌胰岛素吧。”此时胰腺开始分泌胰岛素。胰岛素的生命周期只有5-15分钟，它唯一的使命就是去找到细胞为糖打开大门，让糖进入细胞，为细胞供给能量，这样糖有了出路，血液中的糖含量就会降低了。有些人是因为免疫系统缺陷和遗传等因素，导致胰岛素分泌绝对不足。那么糖就不可能顺利进入细胞，血糖就会一直超标。这类人群我们将其称之为1型糖尿病人，这类人群需要终身依靠外援——注射胰岛素来帮助糖进入细胞完成代谢。1型糖尿病占比相对较少，约占糖尿病患者总量的5%-10%，它有很明显的特点——早发，一般在儿童或青少年时期就已经发病。除了1型糖尿病，还有一种在糖尿病患者人群中占比最多、病情最复杂、隐藏又比较深的2型糖尿病。那么2型糖尿病是怎么回事呢？在糖代谢的过程中，小肠在分解淀粉时，如果忘记分泌肽君，也就是压根没有通信兵去报信，胰腺就会傻乎乎地在家睡觉，不知道要分泌胰岛素。这种由于通讯设施错误导致的高血糖，是一种2型糖尿病。当然，这是一种很绝对的情况，更多的情况是小肠照常分泌了肽君，而肽君不积极工作，慢悠悠地去报信，胰腺接到指令后也慢悠悠地分泌，分泌出来的胰岛素又慢悠悠地去开门。意思就是如果肽君、胰腺、胰岛素这三个家伙有一个患了拖延症，或者是全部患了拖延症，那结果就糟糕了。血糖迅速升高时，胰岛素不来；等糖随尿液排出体外，体内血糖降低时，这些胰岛素姗姗来迟，开始大干快上，让本来就不高的血糖瞬间降低。健康的人是用胰岛素来调节血糖水平，使其尽量保持在一个相对稳定的状态。