先天性心脏病论文综述摘要

摘要：先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是儿科常见的疾病，现已发现约有300多种临床综合征伴有CHD。对Alagille综合征、CHARGE联合征、Holt-Oram综合征、Noonan综合征、Turner综合征、VACTERL联合征、Williams综合征、22q11缺失综合征和13、18、21三体综合征与CHD相关流行病学、临床表型、遗传病因和诊断及其再发风险进行了综述，为产前和产后临床诊断，了解疾病预后和再发概率提供资料。 关键词：先天性心脏病；综合征；突变；缺失；再发风险 中图分类号：Q987．1 文献标识码：A 文章编号：1007-7847(2006)02-O095-04 CHD是胎儿时期心脏及大血管发育异常而致的先天畸形，是小儿最常见的心脏病，发病率在活产婴儿中为4‰―8‰，若包括出生前即死亡的胎儿，发生率更高。据统计大约有315种临床综合征伴有CHD，对这些CHD相关综合征的临床和遗传信息的研究已引起国内外学者的高度重视，现将临床较常见的A1agille综合征、CHARCE联合征、H01t-Oram综合征、Noonan综合征、Turner综合征、VACTERL联合征、Williams综合征、22q11缺失综合征、13、18和21三体综合征的流行病学、临床表型、遗传病因和诊断及其再发风险作一综述。 1Alagille综合征 Alagille综合征典型表型为：特殊面容、胆汁淤积、椎骨、眼和心脏畸形．活产婴儿发病率1／70000~1／100000，若包括新生儿肝病患者，发病率更高。90％的患者心血管畸形，最常见的为非进行性肺动脉分支狭窄(PABS)，其他有法洛四联症，肺动脉瓣狭窄和主动脉缩窄。多数心脏异常血流动力学改变无显著差异，伴法洛四联症时心脏异常严重。Alagille综合征为常染色体显性遗传病，外显率94％，表型多变。致病原因为JAGI基因(位于20pil．2)突变或缺失，JAGI是一种细胞表面蛋白，参与细胞信号系统和细胞死亡。JAGI序列检测发现50％-60％患者存在JAGI突变，荧光原位杂交(FISH)检测约5％―7％患者有JAGI基因缺失，JAGI基因单倍缺失致Alagille综合征，而双倍缺失则致死。若父母有突变或缺失，可通过绒毛活检(CVS)或羊膜腔穿刺进行快速的产前诊断。但同一家族，具有相同基因型的患者，轻症者其生活质量及寿命均不受影响，重症者常伴严重并发症，故产前诊断的基因型并不能预测临床表现及受累胎儿的并发症。新生儿期出现CHD和延时性黄疸，需考虑此征。治疗包括肝功能和心血管疾病监护和综合治疗，肝病的严重程度影响预后。死亡率为10％―20％，死因主要是肝和心脏疾病。无阳性家族史家庭再发风险低，若父母一方为患者，再现风险率50％。 2 CHARGE联合征 临床表型为：缺损(79％)、心脏病(85％)、后鼻孔闭锁(57％)、生长发育迟缓(100％)、生殖器发育不全(34％)和耳畸形(91％)。还可有其它症状如：肾畸形、面裂和食道闭锁等。本征发病率不确定，心脏畸形常见于右边畸形，有法洛四联症，右心室双出口，肺动脉瓣狭窄，房间隔缺损(VSDs)和完全房室隔缺损(cAVSDs)。CHARGE多为散发性，但也有家系报道，CHARGE的发生与父龄有关，支持遗传因素的病因学作用。目前尚不能准确产前检测，只能通过超声识别胎儿心脏、肾脏、胃肠道等畸形。新生儿期有包括后鼻孔闭锁在内的3个典型特征时即可确诊，患儿常在围产期死亡，特别是男性患儿，但死因并不一定是严重的心脏病。再发风险低，为2％～3％。 3 Holt，Oram综合征(HOS) HOS的表型为心脏畸形合并上肢畸形，常见拇指畸形，女性比男性严重，同一家族表型严重度也不一样，上肢异常很轻微的患者，需X光片才能辨认，发病率1／100000。85％―95％的患者心血管畸形，以房间隔缺损(ASDs)(58％)和VSDs(28％)最常见，40％患者传导缺陷，包括PR间期延长，窦性心动过缓，房室结合性早博，心房颤动和完全心传导阻滞等。很多心脏畸形与此征相关，如肺静脉引流异常，法洛四联症和主动脉干。上肢畸形的严重度可能与心脏的损伤度相关。HOS为常染色体显性遗传，外显率100％，表型多变．致病基因TBX5(定位12q2)的无义突变导致上肢和心脏同时畸形，错义突变导致其它表型，30％～40％的患者存在TBX5突变。不能作准确的产前诊断，新生儿有严重上肢畸形伴心脏异常即可确诊，临床常易漏诊。患者及双亲应作体格检查、前臂和手的X―线照片，ECG和超声心动图等全面检查。再发风险率50％。 4 Noonall综合征(NS) NS表型为特殊面容，身材矮小，蹼颈和心脏异常，发育迟缓的程度不一，其中10％―15％患者需特殊教育，在活产婴儿中发病率1／1000―1／2500，男女均可发病，症状较轻者可能漏诊。80％的患者心脏畸形，肺动脉瓣狭窄占70％―80％，其它畸形有肺动脉瓣上狭窄，PABS、ASDs、部分AVSDs、VSDs、法洛四联症和主动脉缩窄等。20％―30％的患者为心肌病，心肌病可以从轻微的局部性室间隔肥大到明显致死的严重肥大性心肌病。NS为常染色体显性遗传病，也有常染色体隐性遗传的家系报道，约一半(45％)为PTPNll基因(定位12q24)突变，家族性病例基因突变率高于散发性病例(分别为59％和37％)。肺动脉瓣狭窄患者常有PTPNll基因突变，而心肌病患者却无。当家族中先证者有基因突变时，可通过CVS或羊膜腔穿刺进行产前诊断，若无家族史，可作超声检查，如颈部是否有增厚的半透明带，胸腔积液和全身性水肿或羊水增多，并结合染色体核型分析综合判断。心脏畸形是进行性的。仅27％的心脏畸形可以在妊娠后期检测出来。新生儿期，除非心脏异常严重，伴有明显的肺动脉瓣狭窄，或严重的心肌病，否则难以诊断。30％―75％的患者患病基因由父母遗传，母系遗传高出父系遗传3倍，后代再发风险率50％，若没有阳性家族史，再发风险低。 5 Turner综合征(TS) TS表型有：身材矮小、蹼颈、肾脏畸形、先天性淋巴水肿、卵巢发育不全和心脏异常。其中有些表型青春期后才表现出来。发病率在胎儿中为1％―2％，但90％～95％的TS胎儿不能存活，故在活产女婴中发病率为1／2500。35％的患者心脏异常，以左心为主，主要为二尖瓣(30％)和主动脉狭窄(10％)和心脏发育不良，也可伴肺静脉引流，血管壁平滑肌和弹性纤维数量减少，5％～10％主动脉根扩张的患者以后将有主动 本文为全文原貌 未安装PDF浏览器用户请先下载安装 原版全文 脉根剥离。TS有多种核型，45、XO核型中，X染色体60％―80％来源于母亲，致病原因是减数分裂中X染色体不分离。由于X染色体可随机失活，此核型症状较轻。嵌合体核型是由于受精卵有丝分裂错误所致，嵌合体症状较轻，胎儿水肿发生率不高。X染色体易位和重排核型的患者，X染色体异常失活，所致表型较严重。45、X／46、XY的核型者有患性腺胚细胞瘤的风险。染色体核型与CHD有对应关系，38％的XO核型患者有心脏异常，主要为主动脉瓣异常和主动脉狭窄，具结构异常的X染色体核型患者无心脏病。可以通过CVS或羊膜腔穿刺作产前核型分析确诊。超声检查有助于筛选TS，妊娠期头3个月胎儿颈背部有加厚的半透明带，水囊状淋巴管瘤或水肿，妊娠中期3个月，胎儿的典型表现为具有一个很大的分为小腔的水囊状淋巴管瘤。心脏扫描可识别许多严重的左心异常，90％TS胎儿心脏小，心肌明显发育不全，这些与胎儿高死亡率有关。但不能确定心肌发育不全对于淋巴阻塞的主次性。新生儿期识别TS较困难，容易漏诊，当女婴左心异常或淋巴水肿时应考虑TS，作染色体分析确诊。如果母亲不是结构重排的X染色体的携带者，则再发风险低，不必作浸入性产前诊断。 6 VACTERL联合征 VACTERL联合征表型为：椎骨缺损，肛门直肠畸形，心脏畸形，气管―食管瘘伴食管闭锁，肾脏和上肢畸形。发生率为1／5500。73％的患者心脏异常，有ASD、VSD、右心室双出口、法氏四联征和右位心等，常为散发性。最近小鼠的gli基因分析表明：表型相似的VACTERL联合征由基因突变所致，突变导致胚胎发生时信号缺陷。现还不能作精确的产前检测。若超声证实胎儿有椎骨异常，胃缺失和心脏异常伴有(或无)羊水过多则应考虑此征。新生儿期诊断较困难，有至少3个特征时即可确诊，再发风险为2％～3％，很少有家系报道，曾有母子同患VACTERL联合征的报道。 7 Wmiams综合征(WS) WS表型多样，面容特殊，个性和认知特殊，具婴儿特发性高钙血症和心脏异常，发生率1／10 000．80％～90％的患者心脏异常，主动脉瓣上狭窄占75％，一般是局限性的瓣上狭窄型，更多是弥漫性的主动脉发育不良型，这两种类型趋于进行性，狭窄之处可阻塞冠状动脉，引起猝死。25％为肺动脉瓣上狭窄和PABS，二者趋于退化性。WS为常染色体显性遗传，由位于7q11．2处ELN基因及附近多个基因缺失致病。在WS关键区域已识别很多基因，并已知某些基因与WS表型的关系，如ELN基因缺失导致血管改变、部分面部特征，LIMKl基因与认知发育相关。WS表型的多样性可能归因于缺失片断的大小和基因的不同。WS可由FISH和PCR等方法诊断，检出率99％。可通过CVS或羊水细胞作产前基因检测。新生儿期诊断较困难，体征随着年龄增长而变化。虽很少发生高钙血症，但有这种可能性。如果双亲之一为患者则再发风险为50％，若双亲正常则再发风险小于5％。 8 22q11缺失综合征 22q11缺失综合征表型有心脏畸形、特殊面容、腭裂、胸腺发育不全和低钙血症，或认知和交流障碍和发育迟滞。一些晚年精神病患者，部分精神分裂征患者也伴随有22q11缺失。此征包括DiGeorges综合征，Shprintzen或Velocardiofacial综合征和VSDs。活产婴儿中发生率1／4 000，表型的严重程度多变。85％的患者心脏畸形，以VSDs最典型，20％有法洛四联症(包括肺动脉瓣缺如综合征)，其它有PAVSDs、永存动脉干、主动脉弓离断，右位主动脉弓等，也有单独的ASDs和VSDs。当有22q11缺失时，永存动脉干患者瓣膜发育更加不良，PAVSDs患者，肺动脉发育不全更加严重，主肺动脉与动脉之间的交通更加频繁，这可能是有22q11缺失的PAVSDs患者5年存活率(36％)低于无22q11缺失的PAVSDs患者5年存活率(90％)的原因。94％的患者微缺失是新突变的，主要是母源性的22q11微缺失，缺失长度大多为3Mb，可用FISH检测，少数为很小的远端缺失。缺失区域含TBXl基因和VEGF基因，TBXl基因的单倍缺失与大多数的表型相关；VEGF是一个与心血管疾病风险相关的重要的修饰基因。应用CVS或羊水通过FISH可以作产前诊断。无阳性家族史的胎儿，若有结构性CHD，可通过FISH作产前诊断。当新生儿有CHD，特别是VSDs等特征时，则需怀疑此征，应用FISH确诊，这对于需要及早手术的新生儿具有非常重要的临床意义。当新生儿伴有免疫缺陷相关疾病时，也需考虑此征，特别是有潜在的移植物抗宿主反应和受辐射照射等情况时，同时也应监测血钙水平。再发风险取决于父母的情况，若双亲之一是缺失携带者，其子女再发风险率为50％；若双亲都不是携带者，仍可能存在种系镶嵌合现象，再发风险1％。 9 13、18和21三体综合征 13、18和21三体患者的表型典型，容易识别．13三体综合征发生率为1／9500，80％的患者有不同形式的CHD，85％的心脏异常为ASDs，42％为VSDs，30％为较复杂心脏病。18三体综合征发生率为1／6000，男女之比为1：4，所有患者心脏异常，VSDs最常见，其次是ASDs和动脉导管未闭，无损伤或反流的多瓣膜发育不良也常见。21三体综合征发生率为1／700，45％―60％患者有CHD，其中45％是AVSD，35％为VSD，8％为ASD，4％为法洛四联症，左侧阻塞性异常、大动脉和内脏转位少见。这3种三体综合征若产前筛查提示高风险或者超声筛查有结构异常，通过CVS或羊膜腔穿刺作胎儿染色体分析即可确诊。新生儿通过染色体分析也可明确诊断，13三体致死原因不一定是心脏病，再发风险小；18三体致死原因可能是窒息，再发风险率为1／200；21三体再发风险由染色体核型决定，39岁左右的孕妇再发风险为1％，年龄越大，再发风险越高。 10结论 诊断伴有CHD的综合征既要识别心脏方面又要识别非心脏方面的特征，由于有些特征到一定时期才明显表现，有些心脏异常在产前和新生儿期太轻微而检测不出来或不能鉴别诊断，有些伴心脏异常的综合征无特异性，所以当诊断CHD时，考虑潜在的综合征十分重要．遗传学技术有助于迅速而准确的诊断，但在遗传信息没有真正理解透彻之前，也须考虑到遗传信息的局限性的危害风险。 本文为全文原貌 未安装PDF浏览器用户请先下载安装 原版全文