新英格兰医学杂志科兴疫苗

我觉得特别的好，我也希望我们中国能够抗疫成功

很好，得到了国内外客户的信赖和认可！！！！！！！！！！！！！！！

随着社会面管控的放开，近期人们接种疫苗的意愿明显提高。据国家卫健委数据，截至12月8日，国内内地已累计接种新冠疫苗超34亿剂次。《中国新闻周刊》梳理发现，11月23日～30日8天时间，内地累计接种新冠疫苗万剂次，12月1日～8日8天时间，这个数据升至万剂次，比上一个8天增加了一倍还多。与此同时，新冠疫苗获批速度也在加快。12月4～5日，国内内地四款新冠疫苗相继紧急获批，包括重组蛋白疫苗、鼻喷流感病毒载体疫苗等。不过，在全球范围内接种占比较高的mRNA新冠疫苗，目前尚无中国本土企业在内地获批。“之前民众所处的大环境整体较为安全，大家打疫苗的动力不足。”香港大学公共卫生学院副教授朱华晨向《中国新闻周刊》表示，国内近期快速批准多款疫苗，应和防疫措施调整、经济发展需要等多个因素相关。图/视觉中国接连四款疫苗紧急获批12月4日，香港上市公司三叶草生物发布公告，宣布其新冠疫苗SCB-2019被纳入紧急使用。该疫苗基于新冠病毒原始毒株S蛋白设计而来，由SCB-2019抗原联合CpG1018佐剂和铝佐剂两种佐剂组成。同日，神州细胞公告称，公司自主研发的二价重组蛋白疫苗被纳入紧急使用。这款疫苗活性成分包含阿尔法和贝塔变异株的重组S三聚体蛋白抗原，并采用比传统铝佐剂更有效的新型佐剂。佐剂的作用在于，与抗原一起注射时，可增强机体对抗原的免疫应答。12月5日，四川大学宣布华西医院研发的重组蛋白疫苗威克欣纳被纳入紧急使用。据公告，在制备技术上，威克欣将新冠病毒的基因引入昆虫细胞，制备新冠病毒S蛋白，诱导人体产生抗体阻断病毒感染，已实现大规模生产。同日晚间，万泰生物宣布，其联合厦门大学、香港大学合作研发的鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗被纳入紧急使用。这是继康希诺之后，国内第二款获批的非注射剂疫苗。该疫苗采用经特别改造的双重减毒甲型流感病毒作为载体，属于减毒活疫苗。这几款疫苗都不是针对奥密克戎的单价或二价疫苗。不过，多家相关研发机构表示，相关疫苗对感染奥密克戎仍具备良好的保护效力。“这四款疫苗各具特色。”朱华晨向《中国新闻周刊》表示，万泰生物这款鼻喷式疫苗可以高效激发呼吸道黏膜免疫、细胞免疫、体液免疫等多维度保护免疫应答。此外，以双重减毒流感病毒为载体，可以同时对抗新冠和甲流。从Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的临床试验中，可以明确看到60岁以上老人的免疫效果与青壮年几近等同。“相对其他肌注类疫苗，这款鼻喷式疫苗诱发的黏膜和细胞免疫效果更好，但刺激机体产生的血清抗体滴度弱一些。”朱华晨说，不过，现阶段奥密克戎感染大多都引发的是上呼吸道感染，这类鼻喷式疫苗可以将病毒复制直接阻断在鼻腔，且接种后24小时就能看到保护效果。Ⅲ期临床试验结果显示对目前多种奥密克戎的主流病株都有非常高效广谱的免疫保护效力。加上最近紧急获批的这四款，目前国内已有13款新冠疫苗获批上市。在香港大学生物医学学院教授、病毒学专家金冬雁看来，尽管目前国内有10多款疫苗已获批上市，但目前仍然是以灭活疫苗为主。值得注意的是，11月30日，三叶草生物官网发文宣布，一项由三叶草生物和国际疫苗研究所合作进行的研究表明，与安慰剂组相比，SCB-2019疫苗接种者的家庭接触者，新冠感染的可能性降低了84%。该研究共有154名接种安慰剂或SCB-2019疫苗并随后出现新冠感染的受试者被纳入研究，他们的家庭接触者中也有388人被纳入研究。“打疫苗本身就会降低家庭成员之间的感染，这项数据不能说明太多问题。”金冬雁向《中国新闻周刊》表示，香港现在家庭中如果有一人感染新冠后，按照居家隔离指引，基本上传给其他家庭成员的机会大大降低。“很多家庭中，几个家庭成员中招后，并未传染给其余人，这样的例子比比皆是。这和个人体质、在家庭中采取的防护措施等多方面因素有关。”金冬雁说。另据公开资料，国内石药集团、斯微生物、艾博生物、康希诺等至少十家企业正在研发mRNA疫苗。“还是要看真实世界的疫苗效果，mRNA新冠疫苗在全世界很多地方都已批准上市，国内香港、澳门也已批准民众接种，内地也应该尽快跟上。”金冬雁表示。12月8日，斯微生物自主研发的mRNA疫苗获得老挝的紧急使用授权，用于18周岁及以上人群。这是第一个在老挝获批的国产新型冠状病毒mRNA疫苗，也是中国第一个获得紧急使用授权的新型冠状病毒变异株mRNA疫苗。据介绍，这款mRNA疫苗在研发设计中包含了德尔塔、奥密克戎等多种新冠病毒变异株均有的D614G突变。美国俄亥俄州立大学病毒学家刘善虑在接受《中国新闻周刊》采访时表示，现有mRNA疫苗的短板，是其不能产生黏膜免疫，而只有黏膜免疫才能有效降低上呼吸道感染。将来的疫苗走向不应该仅仅是防重症和死亡，还该防感染。鼻腔疫苗就是一个积极方向。国内第四针也应跟上新冠病毒的变异和流行在持续变化。据美国疾病预防控制中心官方数据，12月4～10日期间，和两种变异株占比分别为和，合计占据了。此前占据大部分感染比例的变异株的流行度则从10月22日超过60%的比例下降至12月10日的11%左右。“随着病毒的变化和自身抗体水平的下降，现有疫苗保护力出现不同程度的下降。”刘善虑表示，他的团队9月发表在《新英格兰医学杂志》的研究显示，接种第一针mRNA疫苗加强针后，1～9个月之内，体内抗体水平每隔30天下降20%，差不多第9～12个月需要补打一次。刘善虑实验室最近发表在《细胞宿主微生物体》的研究显示，与先前变体相比，亚变体和有更强的免疫逃逸能力，单次加强针产生的抗体水平无法提供足够保护，第二次加强针则可将逐渐减弱的抗体滴度水平恢复到有效保护水平。《中国新闻周刊》注意到，北京、上海、广东、天津、河南等多地已开始接种吸入式疫苗。目前，吸入式新冠疫苗只作为加强免疫接种，且接种对象必须是18岁及以上人群。国内新冠疫苗第四针的接种还未放开。北京市多个疫苗接种点的工作人员向《中国新闻周刊》表示，近来打疫苗的人比较多，北京市尚未开始接种第四针。“第二轮加强目前全国还没放开，已经打过第三针的人，目前没办法预约接种。”该工作人员表示。以色列、美国等国家已开放了第四针疫苗接种。2021年底，以色列对60岁以上人群及医务人员等开放第四针新冠疫苗接种。据《法国当地》12月9日报道，法国卫生部长布劳恩在当日召开的举行新闻发布会上表示，所有群体都可以获得第四剂新冠疫苗。此前，只有60岁以上老年人以及脆弱人群有资格接种第四剂疫苗。据报道，截至12月初，法国20%的80岁以上人群和40%的60～80岁人群接受了第二剂加强剂。今年3月底，美国宣布，将为老年人、免疫功能低下者及有其他严重疾病或住院、死亡风险较高的人群，提供辉瑞/BioNTech或莫德纳的新冠疫苗第二次加强针的注射。“我身边很多人已接种了第四针。”刘善虑表示，他近期会考虑接种第五针作为加强针。金冬雁说，从现有数据看，打完第四针有短暂增强防感染的效果。香港目前6～17岁的人群可以打到第三针，18岁以上可以接种第四针。一般而言，第二、三针间隔3个月，打完第三针后，18～49岁间隔6个月可以打第四针，50岁以上人群间隔3个月可以打第四针。“香港这周也开始推进二价疫苗接种了，内地二价新冠疫苗的批准应该加快进度。”金冬雁说。全球范围内，二价疫苗的批准和接种都在加快。12月8日，美国食品和药物管理局发文称，FDA授权更新的莫德纳二价新冠疫苗和辉瑞/BioNTech的二价新冠疫苗可用于6个月以上的儿童。其中，6个月至5岁的儿童如果曾接受莫德纳两针基础疫苗，可在第二针后两个月内打一针莫德纳二价疫苗。6个月至4岁的儿童如果还未接种过辉瑞/BioNTech疫苗的第三针，现在可接种其更新的二价疫苗作为第三针；但如已经完成三针基础疫苗接种，不能再打更新的二价疫苗。多名专家向《中国新闻周刊》表示，现有疫苗可有效降低重症和死亡风险，建议没有禁忌症、符合接种条件的人群，尤其是老年人和脆弱人群，应尽快接种。“即便是对于那些实体瘤患者，只要健康状况良好，没有过往过敏史的老人，也可以接种第三针和第四针。”刘善虑说。“国内目前关键是把80岁以上老人的三针接种率提上来，如有余力再打第四针。”金冬雁建议。记者：牛荷

中国已有多个新冠疫苗进入实用。其中，国药与科兴的三支灭活疫苗是最早进入三期临床试验、最早获得紧急授权的一批疫苗，也是现在我们推广接种中的主流疫苗。在获批紧急授权时，疫苗往往会公开一个整体有效性数据，比如国药公布过总体有效性为，科兴公布过巴西三期临床试验总体有效性为。这些数据固然有参考价值，但只是临床试验结果的很小一部分。缺乏详细数据、试验细节的支撑，很难完善评估一个疫苗的有效性、安全性。这对于提升民众接种的意愿以及最终提高疫苗接种率都是有负面影响的。最近，科兴灭活疫苗有两项重要研究结果以预印版论文的形式发表，一项是2020年夏天到12月底在巴西做的三期临床试验，另一项则是在巴西马瑙斯市今年1月19日到3月25日的真实世界数据分析。这两篇论文的发表，让我们对科兴疫苗有了更详细的了解。有效性、安全性到底如何？这两项研究都是以医务人员为研究对象。由于巴西当地疫情严重，医务人员接触并感染到新冠病毒的概率非常高，以他（她）们为研究对象可以在较短的时间内收集到分析结果所需要的感染病例数，大大缩短试验所需的时间。科兴疫苗在有效性安全性上到底交出了什么样的答卷呢？由于三期临床试验有偏差少，可靠性高的优势，我们要先看看这个试验的结果。像科兴这样的两针型疫苗，我们一般认为，疫苗的免疫保护从第二针接种完的两周后就完全建立了。科兴在巴西的临床试验有9823名志愿者符合这个条件（4953人在疫苗组，4870人在安慰剂组）。其中疫苗组记录了85例有症状的感染，安慰剂组则有168例。有效性是。这是基于所有有症状的感染。对于新冠来说，我们还特别关注一个问题，就是疫苗对重症的保护作用是什么样的。在这个问题上，做三期临床试验的研究人员对此也专门做了分析。对于中症，如果看临床症状评分达到了3（评分越高，越严重）的病例，疫苗组有只有5例，而安慰剂组有30例，有效性是。如果看评分在4以上或重症，那疫苗组里一例也没有，而安慰剂组分别由10例与6例。虽说随着病症严重程度的增加，病例数很少，统计学上的效力有限，但至少疫苗显示了良好的防重症趋势。这些是第二针两周后的结果，那打了一针疫苗还有效吗？这个问题没法根据目前的临床试验结果来回答。因为试验里绝大部分受试者第一针打完两周后就接种了第二针，没有足够的只打了一针的人做分析。从疫苗接种组与安慰剂组感染率的曲线看，第一针后两周起两组也开始有了差异，所以疫苗或许自此就开始有保护作用了。如果从第一针打完两周后算起，有效性是，但这是建立在绝大部分受试者接受了第二针疫苗的基础上，不是单独一针的有效性。科兴疫苗接种组与安慰剂组感染率曲线（来自引文1）科兴疫苗接种组与安慰剂组感染率曲线（来自引文1）以上有效性数据都来自巴西去年的三期临床试验，如我们之前所言，当时巴西的疫情以原始病毒株为主。但如今世界范围内出现了多个有免疫逃逸倾向的突变株，去年的疫苗对今年的病毒还有效吗？这个问题是很多人关心的。巴西也是目前受新冠突变影响最大的国家之一。地处亚马逊雨林马瑙斯市在今年就遭受了巴西突变株P1导致的第二波疫情。由于当地很多医务工作人员已经接种了科兴疫苗，美国与巴西的研究人员就此做了回顾分析。发现在接种一针科兴疫苗两周后（注意这是按接种一针两周后时间算起，不是说只接种一针），感染有症状新冠的风险降低了。这与我们上述提到的三期临床试验结果是比较一致的。考虑到一些病毒基因组监测显示目前马瑙斯市的P1突变株占了总感染病例的80%，这一研究意味着科兴疫苗对此突变株很可能仍然维持着有效性。这对深受突变病毒株所害的巴西是一个好消息。除了有效性外，安全性也是同等重要的问题。从三期临床试验结果来看，科兴疫苗的安全性非常不错。最主要的不良反应是注射点疼痛（疫苗组，安慰剂组）。不良反应的发生率在肥胖与心血管疾病患者中更高，但考虑到试验中严重不良反应事件非常少，对于这些基础疾病患者，疫苗的整体安全性仍然不错。最为关键的是，这些安全性数据是基于一半的受试者已经在完成两针疫苗接种后跟踪了两个月的时间上的。根据以往疫苗研发的经验，绝大部分不良反应会在疫苗免疫反应完全建立后的两个月内发生。所以两个月的跟踪时间才能比较好地评价一个疫苗地安全性，科兴疫苗目前满足了这一标准。仍有不少缺憾无论是三期临床试验的结果，还是马瑙斯市的真实世界数据分析，科兴疫苗都为我们提供了非常宝贵的详细数据。从安全性角度看，科兴疫苗在三期临床试验中没有出现严重的不良反应，也做到了相对充分的中位两个月跟踪时间。这是非常不错的。从有效性看，针对有症状新冠感染的有效性，相较mRNA疫苗以及强生腺病毒疫苗而言，确实低了一点。虽说不同临床试验的结果不能直接比较，但根据接种后血清中和抗体数据，灭活疫苗的抗体诱导低于康复者血清，而上述提到的三个疫苗都高于康复者血清的3-4倍。参考多项不同研究结果，灭活疫苗在有效性上低于另外几个疫苗是比较符实的。当然，的有效性并非不好。我们一定要注意，一个疫苗有效性50%不是说接种的人只有一半有效，另一半打了白打。而是说接种疫苗的人，相对未接种的，感染疾病的风险会降低50%。通过一个安全性很好的预防性措施——疫苗接种，让我们减少50%的患病风险，这是非常好的选择。那是不是说，科兴在巴西的这两项研究结果就解决了所有问题呢？也不是。这两项研究仍然有不少缺憾，有待今后进一步的研究来解决。最显著的一些问题或许与两项研究的样本量、统计效力有关。仔细看两个研究的有效性结果，除了具体的有效性数字外；另一个需要考虑的是 “95%置信区间”，这关系到我们得到的有效性数值有多可靠。比如，我们再去重做一个巴西三期临床试验，总体有效性还会是吗？“95%置信区间” 可以告诉我们，如果能重复这样的试验无数次，大概率的结果会在什么范围里。科兴巴西三期临床试验的置信区间是36%-62%。这是一个非常大的范围，对比辉瑞/BioNTech的三期临床试验结果，“95%置信区间” 是——这反映了我们的试验在统计学效力上确实不如它们的高。同样的问题也反应在重症保护上，巴西三期临床试验 “95%置信区间” 是。虽然我们在这个试验里算出来的数字是100%，但这么大的置信区间范围，说绝对的100%重症保护作用就值得商榷了。关于巴西突变株的真实世界数据分析也有这个问题。对于有症状的感染，分析出来的有效性是，但 “95%置信区间” 是。这些不是说科兴的有效性数据、重症保护作用不可靠，而是说我们还要进一步的研究来继续验证明确疫苗的有效性。有些问题也有待进一步的研究来澄清。比如，马瑙斯市真实世界数据分析里，接种疫苗的人在刚接种后的两周，感染新冠的风险比没接种的还高。这一现象很难理解，或许只是因为样本量小导致的偶然现象，但仍然值得进一步分析。回到与科兴疫苗目前实用有关的问题。巴西三期临床试验里做了一小部分接种者的血清中和实验，显示对巴西突变株P1的中和能力没有改变。而最近在《新英格兰医学杂志》上的血清中和实验里，国药与科兴的接种者血清对南非突变株中和能力都有明显下降。考虑到巴西突变株P1与南非突变株共享棘突蛋白上多个关键突变，这种差异值得进一步研究。除了血清中和实验外，目前多项研究显示新冠突变株尚未摆脱T细胞免疫。根据灭活疫苗的特点，国药与科兴的疫苗恐怕不会刺激足够的T细胞免疫。但这仍需要真实实验数据来评估。毕竟Moderna的mRNA疫苗在早期动物模型中未诱导明显的T细胞免疫，但在后来的临床试验中仍展现了一定的T细胞免疫。T细胞免疫研究与血清中和实验一样，都是评估疫苗对突变株有效性是否有变的重要手段，面对愈演愈烈的病毒突变威胁，相关工作是亟需的。在科兴的一二期临床实验里，更长的两针间隔时间（间隔四周对比间隔两周）对应了更多的中和抗体形成。最近高福院士也提出说，要考虑通过调整两针疫苗接种间隔等手段，优化疫苗保护率。这一想法在免疫学原理上不无道理。遗憾的是，在巴西的三期临床试验里，两针间隔超过三周的人很少，无法确认延长间隔是否真的增加了有效性。这是涉及到我们如何科学制定接种方案、优化接种效果的大事，今后也必须要有严谨的试验验证才行。科兴三期临床试验的另一缺陷是老年人太少。这是以医务工作人员为研究对象的必然缺陷，只有入组人数的5%左右。这就使得明确疫苗对老年人的有效性与安全性有困难。有效性或许可以通过小规模试验检测老年人接种后中和抗体的滴度来解决。但安全性是没法用这种方法来取巧。其实疫苗的安全性也不是在三期临床试验中验证完了就万事大吉。像最近阿斯利康/牛津大学疫苗的血栓问题就说明了，对于极罕见的不良反应，仅有大规模三期临床试验是不够的，还要在疫苗上市后做好安全性跟踪。科兴疫苗在三期临床里老年人数据就有缺失，意味着我们在上市后的追踪监管更要仔细。最后，科学研究都是不断进展的，没有一个试验会尽善尽美，回答所有疑问。国外的疫苗临床试验如此，我们自己的疫苗试验也是如此。希望科兴的疫苗以及其它国产疫苗能通过以后进一步的研究，取得更完善详尽的有效性安全性数据，为全世界的疫情控制做出贡献。背景知识三期临床试验与真实世界研究，各具价值三期临床试验是前瞻性研究，通俗得讲就是我们事先设计好试验流程、方案，然后按照设计去执行试验、收集数据，试验做完了，再分析结果，得出结论。科兴在巴西的三期临床试验，根据分析疫苗有效性需要的数据量，事先就确定了大概要招募13000名志愿者（一半接种疫苗，另一半接种安慰剂），整个试验遇到61例病例可以做中期分析，遇到151例病例可以做主要有效性终点分析。这种前瞻性研究的优势是偏差少。以科兴的三期临床试验为例，志愿者入组时就根据年龄、性别、基础疾病等信息随机分配到疫苗组与安慰剂组。这样，两组间除了接种的是否是真疫苗外，没有别的区别会引起结果有别。同时还是双盲，志愿者、执行接种的护士以及评估确诊感染的研究人员都不知道谁打了疫苗，谁打了安慰剂，也防止了人为主观偏差的引入。我们经常强调，检验一个新药，包括一个新疫苗的金标准是随机双盲的三期临床试验，因为这类试验把其它干扰因素都尽可能排除了，只看研究药物的作用。三期临床试验有其不可取代的重要性与优点，但也有缺点，最明显的一个是耗时长。像科兴在巴西的试验，从2020年7月21日开始招募志愿者，一直到12月16日才招募完近13000名受试者。要注意，试验不是招募完志愿者就完了，科兴的试验里志愿者入组后要间隔两周接种两针疫苗，有效性则要从第二针接种完的两周后（免疫反应完全建立）开始算起。像新冠这样疫情波动非常大的疾病，如果我们只靠三期临床试验去研究分析疫苗的有效性与安全性，往往会出现计划赶不上变化的情况。比如，新冠现在出现了很多个可能有部分免疫逃逸的突变株，在巴西就有P1突变株——我们俗称的巴西突变株。科兴做三期临床试验的时候，当地还没有这个突变株，但现在它已经是巴西的主流新冠病毒株了。那科兴疫苗对这个突变株有效吗？如果再去做个三期临床试验来验证，那我们可能要等到2022年才知道结果了，那时候说不定主要流行的突变株又变了。面对这些“变量”，我们需要其它研究方法来补充疫苗有效性的研究验证。其中一种就是真实世界数据分析。不同于三期临床试验，真实世界数据分析是回顾性研究。科兴疫苗在巴西马瑙斯市的真实世界研究，是回溯分析了当地1月19日到3月25日这一时间段里，医务人员中间的新冠感染数据。看看感染的人里，哪些打了疫苗，哪些没有打，两类人的感染率有没有区别。这种回顾性分析不像前瞻性研究，很难排除“分组”时有其它潜在差异造成干扰，但可以现在就告诉我们，科兴对巴西的P1突变株是否还有效，不用说过一年半载才知道结果。也正因为这些各自的特点差异，科兴疫苗去年在巴西的三期临床试验与今年的真实世界数据分析都很重要——一个是在偏差最低的情况下，从最基本的层面来告诉我们，这个灭活疫苗的有效性、安全性到底如何。另一个是在波动的疫情下，实时告诉我们，疫苗对新出现的突变株，有效性是否有变。