药学论文评分

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药学毕业设计(论文)开题报告范本

课题名称 HPLC法测定伏立诺他有关物质和含量的研究

[研究的主要目的和意义]

vorinostat (商品名Zolinza) 是Merck 公司开发的世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶( his2tone deacetylase ,HDAC) 的新型抗癌药物,该药于2006 年10 月6 日获得美国FDA 批准上市,用于其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T 淋巴细胞瘤。vorinostat 化学名: N-羟基-N苯基辛二酰胺;英文名: N-hydroxy-N-phenyloctane-diamide

vorinostat 属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物,低浓度( IC50 < 86 nmol·L - 1) 即可以有效抑制组蛋白脱乙酰酶HDAC1 、HDAC2 、HDAC3 和HDAC6 的活性,抑制组蛋白次乙酰化,因而从基因水平调控细胞周期,阻断癌细胞基因复制,并激活其凋亡基因,达到抑制和杀灭癌细胞的效果。但vorinostat 的抗癌机制仍在深入研究之中,其具体作用机制尚不完全清楚[6 - 7 ] 。两项临床试验证明了vorinostat 的安全性和有效性,其中包括107 名接受其他药物治疗后又复发的CTCL 患者。按皮肤损伤改善标准评分等级的判断,接受Zolinza 治疗的患者中30 %有所改善,疗效平均持续168 d。

一些生物学数据已经证明了vorinostat 在皮肤癌，前列腺癌治疗中的有效性。而且近年研究vorinostat 不仅可以单独作为肿瘤治疗药物,还可以与其它抗癌药物联合用药, 减少对正常细胞的'毒性,具有增效作用。可与转录调节因子(如52 杂氮22′2 脱氧胞苷、视黄酸、mRNA 转录抑制剂flavopiridol)[51- 53] 、凋亡受体配体(如阿霉素、长春新碱、依托泊苷、多 烯 紫杉醇)[54- 56]、化疗药物(如抗代谢药吉西他宾、全反式维甲酸) [57,58]以及激酶抑制剂、放射线等联合用药。近年来研究发现vorinostat

还可影响到有丝分裂、DNA 复制和修复以及调控非组蛋白的蛋白质乙酰化程度。但是该药用于临床治疗癌症仍然需要解决一些问题如: 抑制剂对HDAC 酶系的选择识别作用、选择最佳药用剂量、治疗周期以及寻找更多可以促进这种药抑制作用的物质等。毋庸置疑,随着对HDACIs 抗癌机理的深入研究,vorinostat 将会有广阔的应用前景。

伏诺立他目前在国内还没有上市，我们准备仿制该品种，建立该药的质量标准，用建立的标准对原料和制剂进行有关物质和主药含量进行研究。

[采用的研究手段及文献综述]

根据破坏试验的结果，结合伏立诺他合成工艺，建立伏立诺他有关物质检查方法，并对其进行方法学验证。

1.仪器与药品

Waters 996光电二极管阵列检测器，Waters Empower色谱工作站，试药及其中间体均由南京海纳医药科技公司提供

2. 色谱条件的建立

检测波长的选择

取伏立诺他适量,用流动相制成每1ml含15μg的溶液,照分光光度法(中国药典2005年版二部附录Ⅳ A)在200～400 nm波长范围内扫描测定

系统使用性试验

色谱柱:Diamonsil C18 ( 250 mm ×4. 6 mm, 5μm)色谱柱为分析柱;乙腈- 磷酸溶液(三乙胺调)为流动相，不断调节流动相比例，梯度洗脱，流速为 ml ·min- 1 , 检测波长为241nm, 柱温30℃, 进样量: 20μl。

根据合成工艺,伏诺立他成药中可能引入一系列的合成中间体及原料还有杂质，取本品可能带入的杂质、中间体分别加流动相适量溶解;另取杂质中间体及伏立诺他适量,用流动相制成适宜浓度的溶液,精密吸取杂质，中间体与吡非尼酮混合溶液各20 μl,分别进样，考察分离度，理论塔板数，及拖尾因子，再根据具体条件进行调整，选出最适合的条件。

专属性试验

取供试品,进行高温、光照、酸、碱、氧化破坏试验。

热降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,置140℃高温4 h后,用流动相溶解并稀释至刻度; 光降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,用流动相制成每1 ml含吡非尼酮0. 8 mg的溶液,置紫外灯光下48 h;

酸降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,加2mol·L - 1盐酸溶液5 ml,放置4 h,用2 mol·L - 1氢氧化钠溶液调至中性,加流动相稀释定容;

碱降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,加2mol·L - 1氢氧化钠溶液放置4 h,溶液颜色变黄,另加2 mol·L - 1盐酸溶液调至中性,加流动相稀释定容;

氧化破坏溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,加过氧化氢5 ml,避光放置4 h,用流动相稀释定容。照高效液相色谱法,取上述各溶液各20μl进样,记录结果，进行分析 线性范围：

精密称取伏立诺他对照品约15 mg,置50ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,作为贮备液。分别精密量取贮备液1、2、3、4、5 ml置10 ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀。分别取溶液20μl分别注入色谱仪,记录色谱图,量取峰面积,由溶液浓度(C) 对峰面积(A)线性回归。

检测限：取空白基线一段,计算其噪音峰高,再将伏立诺他样品溶液用流动相稀释适当浓度进样,使其峰高为噪音峰高的3倍,记录检测限。

精密度试验

进样精密度：取标准曲线项下高、中、低三种浓度的溶液,分别重复进样5 次,以峰面积来考察精密度。

中间精密度：选择不同人员,分别测定同一批样品的含量。

重复性试验：分别取同一批样品, 6份,精密称定,照样品测定项下操作,计算含量。 稳定性试验：照标准曲线项下的方法配制高、中、低三种浓度 的溶液,分别于0、1、2、4、6、8 h测定。考察其稳定性

含量测定：取本品适量,精密称定,用流动相制成每1ml含50μg的溶液,作为供试品溶液,精密量取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,量取峰面积;另取经干燥至恒重的伏立诺他对照品适量,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。

有关物质测定：取本品适量,精密称定,用流动相制成每1 ml含的溶液,作为供试品溶液;精密量取供试品溶液1 ml,置100 ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高为满量程的10% ～25%;再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,最大单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1 /2 ( ) ,各杂质峰面积总和,不得大于对照溶液主峰面积( 1% )。

参考文献：

【1】胡 杨，陈国华，吴 燕，杨尚彦.伏诺立他的合成[J].中国医药工业杂志，2009，40(7)：481-482.

【2】黄小平，徐江. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗癌药Vorinostat[J].化工中间体，2009，06：11-13.

【3】Sakajiri S, Kumagai T, Kawamata N, et al. Histone deacetylase inhibitors profoundly decrease proliferation of human lymphoid cancer cell lines [J]. Exp Hematol, 2005,33(1): 53-61.

【4】Robert , Julianne , Jan , Suresh Ramalingama, Merrill J. Egorin. A liquid chromatography–electrospray ionization tandem mass spectrometric assay for quantitation of the histone deacetylase inhibitor, vorinostat (suberoylanilide hydroxamicacid, SAHA),and its metabolites in human serum[J]. Chromatography B, 840 (2006) 108

常会遇到一些同学对文献综述、系统综述觉得有所困惑，它们之间到底是啥关系呢。以下是我为大家整理的传统综述与系统评价的区别，希望你们喜欢。文献综述和系统综述的异同点 1、文献综述 文献综述(简称综述)是对某一个领域、某一个专业或某一个方向的课题、问题或研究专题搜集大量资料，通过分析、阅读、整理、提炼出本领域的最新进展，学术见解或建议，做出综合性介绍和阐述的一种学术论文。 传统的综述写作没有固定的格式和写作流程，没有严格的数据统计分析过程，也没有评价纳入研究质量的统一标准，其质量高低受作者专业水平、资料收集广度及纳入文献质量的影响很大，不能定量分析干预 措施 的总效应量。大部分情况下都是作者首先客观地展示文献的研究结果，再根据自己的主观认识对文献进行综合地汇总和解读。 2、系统评价 系统综述(又称系统评价)是指应用明确的 方法 ，查询、选择和严格地评价相关研究，从中提取数据并采用适当的统计学方法合并数据，得出综合性结论的过程。以期为解决某一具体临床问题而提供证据。 还有人将系统综述定义为，它是运用一些减少偏倚的策略或分析方法针对某一具体问题的所有研究进行严格地汇总和分析，可以使用meta分析，也可以不使用。系统综述并非一定要做Meta分析，对多个研究进行了Meta分析的系统综述称为定量系统综述，没有进行Meta分析而仅仅进行了描述性分析的系统综述称为定性系统综述。 传统综述与系统评价的区别和联系 两者都是对某一临床问题的 总结 ，都进行文献收集整理。 不同的是： 1、目的不同，传统综述是为了下一步的科研进行的文献收集总结，系统评价是为了全面总结某一问题，评价当前某一干预措施究竟是否有效。 2、方法不同，传统综述主要在于检索，然后分别进行阅读，进行总结，提出自己的观点，系统评价，尤其是cochrane系统评价有严格的方法。 而各个试验的质量评估是系统评价有别于一般综述的重要一点。如果将质量不同的试验结果进行合并分析，可能会得出错误的结论。"质量"的好坏可以根据该试验的设计和进行方式可能防止产生系统误差(偏倚)的程度来决定。目前尚无金标准或统一的量表可用于各试验方法学的质量评估。但可从以下4个基本方面来考虑：a)选择性偏倚的防止：非随机研究应检查组间可比性;b)是否除了所要研究的干预因素以外，其他处理两组一致;c)是否存在排除偏倚，即退出试验的情况两组是否有系统的差异;d)是否存在测量偏倚，如对结局的测量是否采取了双盲法。总之，对试验的质量评估，最好由两名或两名以上研究者独立评估，通过讨论解决意见分歧，不足的资料可以通过与研究者个人的接触予以补充，质量的高低可用于权重单个试验结果在总体结果中所占的分量。 3、结果不同 传统综述总结以往研究，不一定要有什么结论，而系统评价要得出某一干预措施对于某病究竟有效与否。系统评价的重要地方在评价。 Meta分析的定义 Meta分析的定义是指在文献评价中将若干项研究结果合并成一个单独估计值的一种统计方法。简单地说，Meta分析就是一类统计学方法，有完全随机设计的，有析因设计的等等。 但也有不同的观点认为meta分析的定义应该更为广泛，将其与系统综述等同。这一想法在文献标题中的使用尤为广泛，我们经常可以看到 文章 的标题叫“某某问题的meta分析”。但需要注意的是meta分析不能等于系统综述，采用了meta合并的系统综述才能叫meta分析，否则就只能叫系统综述。 了解了三者的概念之后，我想大家对它们之间的关系还不是很清楚。一个通俗的解释如下：在很久很久以前只有综述，写得再好、写得再烂都是作者的水平所致，就像去吃火锅上了盘羊肉，口味好坏它都叫羊肉。后来有一天再去吃火锅的时候，服务员问你是要普通羊肉呢，还是要精品羊肉?于是就出现了系统综述，他们标称自己“研究目的更清晰、研究方案有保障、有检索策略、有入排标准、对文献进行了质量评价、采用了汇总统计的方法……”，总之就是精品羊肉。几乎与之同时，在出现精品羊肉的时候，餐馆也推出了精品羊后腿肉，于是去餐馆时我们又有了更多“欢乐”的消费方式。他们声称精品羊后腿肉来自于我国西北某特供地区，组间一致性较好、可比性强，并采用了先进且精细的切割和测量方法，汇总出了这一盘极具代表性和真理性的精品结论。 从综述到系统综述，再到Meta分析，就像吃火锅时从羊肉到精品羊肉，再到精品羊后腿肉一样，升级当然是好的，无可厚非也毋庸置疑!但是升级者要有“良心品质”，是“精品羊肉”就要严格执行生产过程中的各项要求;是“精品羊后腿肉”更要客观阐释其生产过程中的每一个细节，如合理的文献入排标准、异质性评价、各种偏倚识别和控制等等。 猜你喜欢 1. 什么是论文文献综述 2. 公共管理本科毕业论文综述 3. 心理学综述论文范文 4. 研究生中药学论文综述 5. 文献综述的开头怎么写 6. 研究生论文综述格式