骨细胞瘤流行病学论文

多核巨细胞是一种以溶骨为主要特征的常见骨肿瘤,在病理形态上是由较多的多核巨细胞和大量的单核基质细胞组成。有学者认为骨巨细胞瘤中的多核巨细胞是破骨细胞的肿瘤性变异，故该肿瘤曾被命名为“破骨细胞瘤”［1］。近年来，越来越多的资料显示，骨巨细胞瘤中的多核巨细胞具有许多破骨细胞的特征［2］；而且它们能有效地吸收骨质［3，4］。Zambonin等［5］提出，骨巨细胞瘤中的多核巨细胞可以作为一种研究破骨细胞生物学特征和骨质吸收的新手段。然而，如何有效地从骨巨细胞瘤中提取高纯度的破骨细胞样多核巨细胞，文献报道较少［6］。我们采用一种简便而实用的不锈钢网过滤分离法，成功地从11例骨巨细胞瘤组织中分离出极高纯度的多核巨细胞，同时对其进行原代培养和观察，并探讨这种方法的应用价值。 破骨细胞由多核巨细胞(multinuclear giant cell, MNGC)组成，直径100μm，含有2～50个核，主要分布在骨质表面、骨内血管通道周围。 破骨细胞的数量较少，它是由多个单核细胞融合而成的，胞浆嗜碱性但随着细胞的老化，渐变为嗜酸性。 破骨细胞具有特殊的吸收功能，某些局部炎症病灶吸收中，巨噬细胞也参与骨吸收过程。 在破骨细胞吸收骨基质的有机物和矿质的过程中，造成基质表面不规则，形成近似细胞形状的陷窝，称为Howship 陷窝。在陷窝内对着骨质的一面，细胞伸出许多毛样突起，很象上皮细胞表面的纵纹缘和刷毛缘。电镜下，贴近骨质的一侧有许多不规则的微绒毛，即细胞突起，称为皱褶缘(ruffled border)。在皱褶缘区的周缘有一环形的胞质区，含多量微丝，但缺乏其它细胞器，称为亮区(clear zone)，此处的细胞膜平整并紧贴在骨质的表面。亮区犹如一道以胞质构成的围墙，将所包围的区域形成一个微环境。破骨细胞向局部释放乳酸及柠檬酸等，在酸性条件下，骨内无机矿物质自皱褶缘吞饮，于皱褶缘基质内形成一些吞饮泡或吞噬泡。于破骨细胞内，无机质被降解，以钙离子的形式排入血流中。无机质的丢失使骨基质内的胶原纤维裸露，破骨细胞分泌多种溶酶体酶，特别是组织蛋白酶B和胶原溶解组织蛋白酶。破骨细胞离开骨表面后，其皱褶缘消失，细胞内发生变化，进入静止期。 血中的单核细胞或组织中的吞噬细胞不能转变成破骨细胞，因为所有这些细胞仅含有成熟的、不能分裂的、晚期的单核吞噬细胞，只有早期未成熟的增殖性单核吞噬细胞才是破骨细胞的前体。

有学者认为骨巨细胞瘤中的多核巨细胞是破骨细胞的肿瘤性变异骨巨细胞瘤中的多核巨细胞具有许多破骨细胞的特征；而且它们能有效地吸收骨质

腱鞘巨细胞瘤是一种起源于滑膜细胞或者趋向滑膜细胞分化的间叶细胞，发生在小关节及腱鞘的滑膜层和滑囊内或沿腱鞘生长，为慢性长大的软结节，无压痛的良性肿瘤。本病最早由Chassaignac（1852年）首先提出，命名为腱鞘黄色瘤。在组织学上肿瘤组织内除含有多核细胞外，尚含有滑膜细胞、组织细胞、成纤维细胞及泡沫状组织细胞，故其名称繁多，如良性滑膜瘤、滑膜黄色纤维瘤、瘤样滑膜组织增生、色素结节性腱鞘炎、结节性腱鞘炎等。本病病因不清，目前认为与局部外伤、炎症关系密切。可能与结缔组织变性及胆固醇代谢有一定的关系。本病的诊断主要靠组织学检查确定，临床X线检查可提示本病的可能，即在手足韧带肌腱丰富处长有一个或多个、病程长、生长缓软组织肿块的中年患者，X线发现邻近骨组织有压迫侵蚀征象（两骨距分离、皮质一侧性凹陷、松质骨囊状变、压迫性骨萎缩等）应考虑为本病。

在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学的研究人员惊奇地发现，他们以为是对癌症如何在体内扩散---癌症转移---的直接调查却发现了液-液相分离的证据：这个生物学研究的新领域研究生物物质的液体团块如何相互融合，类似于在熔岩灯或液态水银中看到的运动。相关研究结果作为封面文章发表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

论文通讯作者、普林斯顿大学分子生物学教授Yibin Kang说，“我们相信这是首次发现相分离与癌症转移有关。”

他们的研究不仅将相分离与癌症研究联系在一起，而且融合后的液体团块产生了比它们的部分之和更多的东西，自组装成一种以前未知的细胞器（本质上是细胞的一个器官）。

Kang说，发现一种新的细胞器是革命性的。他将其比作在太阳系内发现一颗新的星球。“有些细胞器我们已经认识了100年或更久，然后突然间，我们发现了一种新的细胞器！”

论文第一作者、Kang实验室博士后研究员Mark Esposito说，这将改变人们对细胞是什么和做什么的一些基本看法，“每个人上学，他们都会学到‘线粒体是细胞的能量工厂’，以及其他一些有关细胞器的知识，但是如今，我们对细胞内部的经典定义，对细胞如何自我组装和控制自己的行为的经典定义开始出现转变。我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”

这项研究源于普林斯顿大学三位教授实验室的研究人员之间的合作。这三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物学教授，活体组织质谱学的领先专家）；Cliff Brangwynne（普林斯顿大学生物工程计划主任，生物过程中相分离研究的先驱）。

Kang说，“Ileana是一名生物化学者，Cliff 是一名生物物理学者和工程师，而我是一名癌症生物学家和细胞生物学者。普林斯顿大学刚好是一个让人们联系和合作的美妙地方。我们有一个非常小的校园。所有的科研部门都紧挨着。Ileana实验室实际上与我的实验室在Lewis Thomas的同一层楼! 这些非常紧密的关系存在于非常不同的研究领域之间，让我们能够从很多不同的角度引入技术，让我们能够突破性地理解癌症的代谢机制--它的进展、转移和免疫反应--也能想出新的方法来靶向它。”

这项最新的突破性研究，以这种尚未命名的细胞器为特色，为Wnt信号通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的发现导致普林斯顿大学分子生物学教授Eric Wieschaus于1995年获得诺贝尔奖。Wnt通路对无数有机体的胚胎发育至关重要，从微小的无脊椎动物昆虫到人类。Wieschaus已发现，癌症可以利用这个通路，从本质上破坏了它的能力，使其以胚胎必须的速度生长，从而使肿瘤生长。

随后的研究揭示，Wnt信号通路在 健康 的骨骼生长以及癌症转移到骨骼的过程中发挥着多重作用。Kang和他的同事们在研究Wnt、一种名为TGF-b的信号分子和一个名为DACT1的相对未知的基因之间的复杂相互作用时，他们发现了这种新的细胞器。

Esposito说，把它想象成风暴前的恐慌购物。事实证明，在暴风雪前购买面包和牛奶，或者在大流行病即将到来时囤积洗手液和卫生纸，这不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。

下面是它的作用机制：惊慌失措的购物者是DACT1，暴风雪（或大流行病）是TGF-ß，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴风雪面前，DACT1尽可能多地抓取它们，而这种新发现的细胞器则把它们囤积起来。通过囤积CK2，购物者阻止了其他人制作三明治和消毒双手，即阻止了Wnt通路的 健康 运行。

通过一系列详细而复杂的实验，这些研究人员拼凑出了整个故事：骨肿瘤最初会诱导Wnt信号，在骨骼中传播（扩散）。然后，骨骼中含量丰富的TGF-b激发了恐慌性购物，抑制了Wnt信号传导。肿瘤随后刺激破骨细胞的生长，擦去旧的骨组织。( 健康 的骨骼是在一个两部分的过程中不断补充的：破骨细胞擦去一层骨，然后破骨细胞用新的材料重建骨骼)。这进一步增加了TGF-b的浓度，促使更多的DACT1囤积和随后的Wnt抑制，这已被证明在进一步转移中很重要。

通过发现DACT1和这种细胞器的作用，Kang和他的团队找到了新的可能的癌症药物靶点。Kang说，“比如，如果我们有办法破坏DACT1复合物，也许肿瘤会扩散，但它永远无法‘长大’成为危及生命的转移瘤。这就是我们的希望。”

Kang和Esposito最近共同创立了KayoThera公司，以他们在Kang实验室的合作为基础，寻求开发治疗晚期或转移性癌症患者的药物。Kang说，“Mark所做的那类基础研究既呈现了突破性的科学发现，也能带来医学上的突破。”

这些研究人员发现，DACT1还发挥着许多他们才开始 探索 的其他作用。Cristea团队的质谱分析揭示了这种神秘细胞器中600多种不同的蛋白。质谱分析可以让科学家们找出在显微镜玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。

Esposito说，“这是一个比控制Wnt和TGF-b更动态的信号转导节点。这只是生物学新领域的冰山一角。”

Brangwynne说，相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于起步阶段，但它已经显示出巨大的潜力。

他说，“生物分子凝聚物在癌症---它的生物发生，特别是它通过转移进行扩散---中发挥的作用仍然不甚了解。这项研究为癌症信号转导通路和凝聚物生物物理学之间的相互作用提供了新的见解，它将开辟新的治疗途径。”（生物谷 ）

参考资料： Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:. D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:.

骨巨细胞瘤（giantcelltumorofbone）是起于骨骼非成骨性结缔组织的骨肿瘤。由于肿瘤的主要组成细胞类似破骨细胞，故有人称之为破骨细胞瘤（osteoclastoma）。肿瘤局部破坏较大，有良性、生长活跃与恶性之分，故需重视。 肿瘤质软而脆，似肉芽组织，富含血管，易出血，有时有囊性变，内含粘液或血液。良性者邻近肿瘤的骨皮质变薄、膨胀，形成菲薄骨壳，生长活跃者可穿破骨壳而长入软组织中。肿瘤组织可突破骨皮质形成肿块。 骨巨细胞瘤以20～40岁为常见，好发于四肢长骨，以股骨下端、胫骨上端和桡骨下端为常见。主要临床表现为局部疼痛、肿胀和压痛。较大肿瘤可有局部皮肤发热和静脉曲张。 长骨巨细胞瘤的X线表现多较典型（图2-1-23），常侵犯骨端，症变直达骨性关节面下。多数为偏侧性破坏，边界清楚。瘤区X线表现可有两种类型，较多的病例破坏区内可有数量不等、比较纤细的骨嵴。X线上可见似有分隔成为大小不一的小房征，称为分房型。少数病例破坏区内无骨嵴，表现为单一的骨质破坏，称为溶骨型。病变局部骨骼常呈偏侧性膨大，骨皮质变薄，肿瘤明显膨胀时，周围只留一薄层骨性包壳。肿瘤内无钙化或骨化致密影，邻近无反应性骨膜增生。边缘亦无骨硬化带，如不并发骨折也不出现骨膜增生。破坏区骨性包壳不完整，并于周围软组织中出现肿块者表示肿瘤生长活跃。肿瘤边缘出现筛孔状和虫蚀状骨破坏，骨嵴残缺紊乱。侵犯软组织出现明确肿块者，则提示为恶性骨巨细胞瘤。肿瘤一般不穿破关节软骨，但偶可发生，甚至越过关节侵犯邻近骨骼。

（一）肿瘤：是机体在各种因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。肿瘤是基因疾病，其生物学基础是基因的异常。致瘤因素使体细胞基因突变，导致正常基因失常，基因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性与遗传特性，形成了与正常细胞在形态、代谢与功能上均有所不同的肿瘤细胞。肿瘤的发生是多基因、多步骤突变的结果。不同的基因的突变与不同强度的突变形成了不同的肿瘤。肿瘤的形态异常，是肿瘤病理诊断的依据。（二）肿瘤的发病机制：人类对肿瘤发病机制的认识经历一个漫长的过程，从过去单一和物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌理论。最成功例子来源于美国霍普金斯大学Vogelstein实验室对结肠癌的研究。他们发现在结肠癌发生过程中所经历的增生、良性肿瘤、原位癌和浸润癌多步骤过程中，始终贯穿一系列分子事件变化。发现腺瘤中有Ras基因突变和抑癌基因APC和DCC丢失，在癌中有Ras基因突变以及抑癌基因APC、DCC、P53丢失。结肠肿瘤的发生似乎是由于抑癌基因APC的杂合性丢失而开始的。APC的缺失可以发生于生殖细胞或体细胞，导致逐渐增大的良性腺瘤。在良性腺瘤中常有其中一个细胞发生Ras癌基因突变而导致进一步克隆性发展。随后发生的抑癌基因DCC和P53缺失促进了良性到恶性发展过程。从腺瘤到癌的演变过程中还伴有DNA损伤修复基因突变以及DNA甲基化状态的改变，因此，结肠癌变过程是一个多基因参与，多步骤过程。（三）化学致癌物(chemical carcinogen)：目前认为凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，称为化学致癌物。根据其作用方式分为直接致癌物、间接致癌物、促癌物三大类。1）直接致癌物：是指这类化学物质进入机体后能与体内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学致癌物。这类化学致癌物的致癌力较强、致癌作用快速，常用于体外细胞的恶性转化研究。如各种致癌性烷化剂、亚硝胺类致癌物等。2）间接致癌物：是指这类化学物质进入体后需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，变成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。常见有多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺及黄曲毒素等。3）促癌物：以称肿瘤促进剂，单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。常见的促癌物有巴豆油、糖精及苯巴比妥。根据化学致癌物与人类肿瘤的关系以可分为肯定致癌物、可疑致癌物及潜在致癌物。1）肯定致癌物：是指经流行病学调查确定并且临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。2）可疑致癌物：具有体外转化能力，而且接触时间与发癌率相关，动物致癌实验阳性，但结果不恒定，此外，这类致癌物缺乏流行病学方面的证据。3）潜在致癌物：一般在动物实验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性。化学致癌物的代谢活化：一般将未经代谢活化、不活泼的间接致癌物称为前致癌物(precarcinogen)；经过体内代谢转变为化学性质活泼，寿命极短的致癌物称为近致癌物(proximate carcinogen)。近致癌物进一步转变为带正电荷的亲电子物质，称为终致癌物(ultimate carcinogen)。终致癌物与DNA、RNA、蛋白质等大生物大分子共价结合而导致它们的损伤，从而引起细胞癌变。其中DNA是终致癌物攻击的主要目标。终致癌物与DNA结合导致DNA的化学修饰，形成致癌物-DNA加合物。在间接致癌物的代谢过程中涉及到一系列的酶类，其中最重要的活化酶是混合功能氧化酶系统。包括细胞色素P450和P448。（四）物理致癌：电离辐射是最主要的物理性致癌困素，主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以及电子、质子、中子、a粒子等的辐射。电离辐射对生物靶损伤的机理主要是产生电离，形成自由基。自由基的性质非常活泼，可以破坏正常分子结构而使生物靶受伤。DNA是电离辐射的重要生物靶，尤其是嘧啶碱基对电离辐射的敏感性较高，腺嘌吟脱氨降解为次黄嘌吟，胞嘧啶脱氨降解为尿嘧啶。电离辐射对DNA的损伤主要是单链断裂及碱基结构改变。电离辐射引起DNA断裂，在细胞水平以染色体断裂形式表现出来，表现为多种染色体畸变方式，如重复、互换、倒位、易位等。染色体畸变的形成直接影响结构基因在基因组内的正常排列，或造成基因片段的丢失或重排，甚至能改变基因的调控机制。癌基因可突变及抑癌基因的失活可能起关键作用。影响辐射致癌因素：器官敏感性、性别、年龄、遗传敏感性、吸咽、医疗照射方式。与辐射有关的肿瘤：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。（五）致瘤病毒：与肿瘤有关的病毒可分为致瘤性DNA病毒和致瘤性RNA病毒两大类。与动物或人类肿瘤有关的致瘤性DNA病毒有5大类；乳多空病毒类、腺病毒类、疱疹病毒类、乙型肝炎病毒以及痘病毒类。研究证明这些DNA病毒的致瘤性与其所含的病毒癌基因有关。这些癌基因多位于病毒基因组的早复制区，如SV40病毒大T抗原；人乳头状瘤病毒E6、E7；腺病毒的E1A、E1B等。这些DNA致瘤病毒的编码产物可与抑癌基因蛋白结合。肿瘤病毒是一种生物性致癌因素，其作用特点是1）肿瘤病毒是具有生命的微生物，含有特殊的物质--核酸，可进行复制和遗传，产生子代病毒，继续发挥致癌作用。2）肿瘤病毒对动物和人类具有感染性，有些肿瘤病毒对某些细胞有特异的亲嗜性，产生不同的疾病并诱发肿瘤；3）肿瘤病毒的核酸可整合到宿主细胞DNA链上，通过不同的机制，使细胞发生恶变；4）有些肿瘤病毒基因组中有特殊的核苷酸序列，即病毒癌基因或转化基因，编码转化蛋白，使细胞发生转化恶变。乳头状瘤病毒：两个亚型（HPV16、HPV18）与人宫颈癌发病相关，E6和E7是HPV的癌基因，其蛋白产物可以与P53结合，与Rb结合，从而导致这两种重要的抑癌基因蛋白产物失活或隆解。乙型肝炎病毒：与人类原发性肝细胞癌的发生有密切关系，HBX是HBV的癌基因，在转基因鼠中可诱发肿瘤。在原发性肿癌中P53突变率很高，HBV感染以及暴露于黄曲霉素被认为是原发性肝癌发病主要原因。EB病毒：与四种不同类型的人癌发病有关；Burkitt淋巴瘤（BL）、鼻咽癌（NPC）、HIV感染导致免疫抑制个体的B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤。人类T细胞白血病病毒（HTLV）：与人类T细胞白血病有关。（六）肿瘤发病的学说1）两次突变假说：以视网膜母细胞瘤为代表，该假说认为遗传型的肿瘤第一次突变发生在于生殖细胞，第二次突变发生于体细胞，因此解释了遗传型肿瘤发病年龄早，肿瘤表现为多发性和双侧性。散发性肿瘤的两次突变均发生于体细胞，故肿瘤发病迟，并且多是单发或单侧的。2）癌变的二阶段学说：第一个为特异性的激发阶段，由使用一次小剂量的致癌物所引起，使正常细胞转变为潜伏性癌细胞。第二个为比较非特异的促进阶段，由促癌物促成，使潜伏性的癌细胞进一步发展成为肿瘤。3）肿瘤发生的过程：<1>激发阶段：是正常细胞经致癌物作用后转变为潜伏性瘤细胞的过程。激发过程比较短暂，一般是不可逆的。激发过程具有诱变性质，即激发事件涉及到遗传突变。一般认为是细胞在增殖分裂过程中，基因受致癌因素作用发生突变，而这种突变以经细胞增殖分裂被固定，并能传代。<2>促进阶段：是潜伏性癌细胞经促癌物作用后转变成癌细胞的过程。促进阶段的初期具有可逆性，而后期是不可逆的。促癌物本身不具有诱变性，促癌过程是被激发细胞进一步增殖，逐步形成克隆的选择过程。其特点是单独作用无效，必须在激发之后间隔数周给予，才能使肿瘤出现加速生长。促进作用有可逆性，有剂量效应关系及阈剂量，故认为是肿瘤形成过程中较易受预的阶段，也是最容易取得干预防成效的阶段。4）演变阶段：指肿瘤形成过程中，在促进阶段之中或之后，细胞表现出不可逆的基因组合，在形态或生物行为方面逐渐表现出肿瘤的特征，如生长加速、具有侵袭性和转移能力，以及生化、免疫性能改变等。演变可能涉及遗传物质的重大改变，如染色体的结构变异丢失、易位或嵌入。

多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。主要特征是恶性增生的浆细胞（即骨髓瘤细胞）浸润骨骼及软组织，并产生异常免疫球蛋白（M蛋白）及其多肽链。临床主要表现为骨骼疼痛，病理性骨折，贫血，出血，高钙血症，高粘综合征，肾功能损害及免疫功能异常。该病多发于中、老年人.中医学中无多发性骨髓瘤之名，