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瑞沙在日本获批上市之前，化疗、放疗、手术是治疗肺癌最主要的三大手段。近年来，随着对肿瘤分子分型、生物学行为的深入了解，肺癌治疗诞生了三大新手段--靶向、免疫、抗血管。 肺癌驱动基因的发现开启了 靶向治疗 的大门。顾名思义，这一类药物就像箭一样，射到了带有特定驱动基因肿瘤细胞上的靶，直接抑制肿瘤细胞的生长，比较少累及机体的正常细胞，所以比起传统化疗药物，疗效更好，不良反应更少。 有特定基因突变、融合或者重排的肺癌患者在接受靶向治疗时，有明显的临床获益，和化疗相比可以明显提高无进展生存期（PFS）甚至总生存期（OS）。 目前发现的肺癌驱动基因主要有八个：表皮生长因子（EGFR）、BRAF、MET14、KRAS突变、ALK、ROS1、NTRK融合，RET重排，肺癌患者如果行基因检测到上述的驱动基因突变，那真是不幸中的万幸，因为目前这八大基因已经有了在国内外获得批准用于治疗的药物。我科杜海坚医师为我们梳理了EGFR基因突变及治疗。 01 EGFR基因突变及治疗 EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族第1个成员。 EGFR基因位于第7号染色体短臂上，有28个外显子。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18～21外显子，其中19和21号外显子突变最常见。 1984年EGFR基因被首次克隆， EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。 在中国，30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的晚期肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的PFS。这样的治疗效果来之不易。 02 一波三折——第一个药物吉非替尼的研发 我们从第一个药物吉非替尼的研发开始谈起。 吉非替尼在美国开展的I期临床试验表明，化疗后疾病进展的NSCLC患者中，接受吉非替尼治疗，有10％的患者出现肺癌肿瘤体积缩小达50％或更多，有36％的患者呼吸急促、纳差、咳嗽及体重减轻等肺癌症状显著改善，且大多数患者症状改善是在服药10天内出现的。患者对药物的反应能持续9个多月。 2002年报道了Ⅱ期临床试验吉非替尼口服治疗，接受含有铂类和(或)多西他赛化疗方案治疗失败的晚期 NSCLC患者，取得和I期临床研究类似的疗效。 基于I期和II期的结果， 吉非替尼于2002年首次获准在日本上市，2003年在美国、澳大利亚等多国上市，2005年2月26日在我国上市。 但是随后开展了卡铂+紫杉醇+吉非替尼或安慰剂和吉西他滨+顺铂+吉非替尼或安慰剂两个III期临床研究，试验结果却出现让人大跌眼镜的阴性结果。 基于两项阴性结果， 2005年6月17日，美国FDA限制吉非替尼仅用于目前或之前正受益于吉菲替尼的患者以及参与2005年 6月17日以前临床研究的患者。 好不容易有一个副作用相对比较小的治疗肺癌药物，这样就夭折了，是肺癌专家难以接受的。 2004年，日本和美国科学家的研究显示，8例(样本量 9例)对吉非替尼敏感的患者出现EGFR基因突变，而7例对吉非替尼不敏感的患者则无1例有EGFR基因突变。基因突变集中在外显子18，19和21。 有EGFR基因突变才有可能对吉非替尼有效首次被提出。 随后，里程碑式的IPASS(Iressa Pan．Asia Study)研究启动。IPASS是由香港中文大学的TONY MOLK教授和广东省人民医院的吴一龙教授牵头的开放性Ⅲ期研究，入组的人群是从不吸烟或轻度吸烟的初治东亚晚期肺腺癌患者，随机接受250 mg／d的吉非替尼(609 例)或卡铂(按AUC=5或6计算剂量) +紫杉醇(200 mg／m2)(608例)。主要终点指标为PFS。吉非替尼组的无进展1年生存率为％。而卡铂／紫杉醇组仅为％，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险，而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗（ ）。在所有纳入研究的1217例患者中，437例患者通过基因检测方法（ARMS-PCR，一代测序方法）评估EGFR突变情况，检测结果显示261例患者有EGFR基因突变，其中140例为EGFR19外显子缺失突变，111例为EGFR 21外显子L858R突变，基因突变患者在两组间分布无显著差异；研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（ VS ），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。 这项研究揭示了肺癌患者肿瘤中存在EGFR基因突变才是吉非替尼取得较好疗效的强烈预测指标。 随后，一代的厄洛替尼、埃克替尼通过III期临床研究，也都纷纷证明了这一点，也在中国获批上市。 03 非经典突变——催生阿法替尼 随着对EGFR基因突变研究的深入，后续的研究发现， EGFR突变的类型非常多 ，一代TKI对19缺失和21号L858R基因突变的效果好，尤其是19缺失效果更好，但对其他位点的非经典突变如G719X、S768I、L861Q突变，效果要差很多，阿法替尼的lux-lung2/3/6系列研究，提示了二代的阿法替尼对非经典突变比第一代更有效。 台湾的一项现实世界研究显示：对51名非经典突变患者，研究者决定使用阿法替尼、吉非替尼或厄洛替尼，结果显示使用阿法替尼治疗的客观有效率（ORR）为 ，而吉非替尼或厄洛替尼为50%。排除5例外显子20插入突变患者，阿法替尼和一代EGFR TKI的中位PFS分别为个月和个月（p=）。在G719X、S7681或L861Q突变的患者中，阿法替尼的mPFS为个月，而第一代EGFR TKIs患者为个月（p=）。基于以上数据，对于非经典突变的患者，阿法替尼更值得推荐。 04 耐药后的治疗—— 双抗新药JNJ-372 但是，无论是口服一代药物还是二代药物，绝大多数患者最终还是会出现耐药，耐药后的治疗曾经困扰很多医师和患者。 随着研究的深入，发现一二代EGFRTKI耐药的患者， 有不少基因再检测出耐药的T790M突变 ，针对T790M这一靶点研发的奥西替尼的面世克服了这一难题，作为三代的EGFRTKI， 奥西替尼除了很好地抑制了耐药位点T790M，对敏感突变的19和21突变位点也有很强的抑制作用，另外一个突出的优势就是更好穿透血脑屏障，药物颅内浓度高，对颅内的转移病灶控制更理想。 奥西替尼的FLAURA研究首次证实奥西替尼一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者，PFS可达个月。OS也可达到个月。 另外一个值得一提的三代EGFRTKI是阿美替尼，阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究结果提示：一线单药治疗EGFR敏感突变肺癌患者，mPFS达个月，基于这么优越的研究结果， 目前中国药监部门把阿美替尼的一线治疗纳入优先审评审批。 尽管三代药物的表现要优于一代，也克服了不少一代药物的不足，但最终也一样会出现耐药，三代EGFRTKI耐药一个常见原因是 出现C797S位点的突变 ，目前国内外有众多针对这个位点突变的第四代药物在研发中，如：BPI-361175，BBT-176，CH7233163，TQB3804，BLU945，JBJ-04-125-02，EAI045等，也有另辟蹊径，U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型药物，一期临床试验（NCT03260491）中57例之前均接受过EGFR TKI治疗耐药的NSCLC患者接受了U3-1402 每三周一次的治疗，经确认的ORR 39%，疾病控制率72%，中位缓解持续时间（DOR）个月，PFS 月。 另外一种药物设计就是EGFR 及 cMET 双抗新药JNJ-61186372（JNJ-372），I期CHRYSALIS研究，在后线治疗患者中，ORR 达到了 30% 之高，并且疗效遍及各种 EGFR 耐药亚型。这些患者包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药。 JNJ-372 通过双靶点抑制，对 EGFR-TKI 耐药后继发的多种突变类型都展现了疗效，并且耐受性良好（3 级及以上的不良反应发生率只有 9%），有望成为今后攻克 EGFR 耐药的新星。 另外，值得一提的是EGFR基因突变中有一个20外显子插入（ex20ins）是目前一二三代EGFRTKI都无效的突变类型，这个难啃的硬骨头，JNJ-372同样对其有效果，ORR达到40%（ CR+ 36% PR），DOR为个月，63%患者的DOR超过6个月。基于此，美国FDA于2021年5月21日，加速批准了该药物的上市。 结 语   总结一下， 晚期肺腺癌或部分鳞癌患者通过基因检测，了解基因突变状态是制定治疗方案非常重要的一个依据 。目前在我国获批的EGFRTKI第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代的阿法替尼、达克替尼；第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。四代药物研究百花齐放，未来可期。获批药物的价格也越来越亲民。有EGFR基因突变的肺癌，在所有人的努力下正在逐渐成为慢性病！ 参考文献 ： 1. Ranson H，Hammond L，Ferry D，et a1．ZDl839，a selective oral EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor)is well tolerated and active in patients with solid，malignant tumours：results of a phase I trial [J]．J Clin Oncol，2002，20(9)：2240—2250． 2. Fukuoka M，Yano S，Giaccone G，et a1．Multi-institutional randomized phaseⅡtrial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall cell lung cancer [J]．J Clin Oncol，2003，21(12)：2237—2246． 3. Miller VA，Johnson DH，Krog LM，et a1．Pilot trial of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib plus carboplatin and paclitaxel in patients with stage III B or IV non-small cell lung cancer[J]．J Clin Oncol，2003，21(11)：2094—2100．   4. LYNCH T J，BELL D W，SORDELLA R，et a1,Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non—small-cell lung cancer to gefitinib[J]．．N Engl J Med，2004，350(21)：2129—2139．  5. 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他汀是一类降脂药，像瑞舒伐他汀（瑞旨）就是他汀的一种，能显著降低胆固醇水平，对甘油三酯也有一定的调节作用。当然， 它更重要的作用是抗炎、稳定斑块，防止斑块破裂，预防血栓的形成。 越来越多的研究和临床案例证实，他汀还能缩小斑块，逆转动脉粥样硬化的发展。所以，他汀类药物是心血管疾病的基石药物。

吃他汀时，有一些饮食注意事项。 一方面是为了辅助调节血脂，更大的发挥药物效果；另一方面是为了提高用药安全性，减少不良反应的发生风险。 吃他汀的饮食注意事项具体包括以下几个方面：

1. 清淡饮食。 胆固醇、甘油三酯等脂类物质，有一部分是从食物中摄入的，所以提倡清淡饮食，减少外源性脂肪的摄入。具体要做到低脂、低胆固醇、低碳水化合物，低脂即少吃肥肉、油炸、奶油等脂肪含量高的食物，烹饪时最好选用植物油，避免使用动物油；低胆固醇即少吃蛋黄、动物脑子、动物内脏等胆固醇高的食物；低碳水化合物即少吃糖、米饭、面包、面条等高碳水化合物食物。

2. 限制饮酒。 酒精主要在肝脏代谢，大部分他汀类也主要在肝脏代谢，长此以往，容易增加药物不良反应的发生风险。并且， 喝酒还会影响药效，降低治疗效果。 另外，很多长期吃他汀的患者，都有动脉粥样硬化，喝酒会损伤血管内皮，增加血管脆性和斑块的不稳定性，会尽速动脉粥样硬化的进展。

3.慎吃西柚。 西柚中含有一些成分，会抑制肝脏中CYP3A4酶的活性，而这种酶正是他汀类药物的代谢酶，一旦它的活性被抑制，他汀的代谢就会受到影响，无法代谢的药物就会在体内慢慢积蓄，导致血药浓度升高，使患者更容易发生不良反应。当然，瑞舒伐他汀、普伐他汀和匹伐他汀等药物几乎不通过CYP3A4酶代谢，因而不受西柚的影响，可以适量吃一些西柚。

以上就是王药师总结的吃他汀时的饮食注意事项，希望大家提高重视。还需要提醒大家一点，要注意联合用药的安全性，服用他汀类药物的患者多半合并有冠心病、心律失常，他们可能正在其他药物，联合用药可能会增加药物不良反应。因此，在就医时要把自己正在服用的药物告知医生。

你好

心血管医生Mr张为你回答

他汀类药物是目前临床上最常应用的调脂药物，是心脑疾病预防的一线用药，尤其有心脑血管病高危因素要长期应用。

目前临床上常用他汀类药物有，辛伐他汀，匹伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀。

对于有心脑血管高危因素的患者服用他汀类药物时要注意清淡饮食，戒烟限酒，避免油腻，控制钠摄入量，减少碳水化合物及脂类摄入，适当增加蛋白质，纤维素摄入量。

他汀类禁忌和西柚类水果一起服用，大量研究表明，西柚与他汀类药物同时使用会加强他汀的药效，虽然降脂作用增强，但副作用也同时增加，会造成肝肾功能严重损伤。

初次使用他汀类药物，请在服药一月后复查血脂，肝肾功能，如果出现肌肉酸痛，一定要到正规医院化验肌酶指标，并在医生指导下减量或停药。

他汀类调脂药物是治疗动脉粥样硬化性心脑血管疾病的基石，它既能够稳定动脉粥样硬化斑块，又能缩小斑块，甚至可以逆转斑块，从而减少冠心病或脑血管病发展为心肌梗死或脑中风，能显著降低心脑血管疾病的发病率和死亡率。

有冠心病或脑血管病的患者推荐您尝试“地中海饮食”，地中海是位于欧亚非三大洲之间的一片海域，有调查发现，生活在这片海域沿岸的居民冠心病的发病率明显低于其他发达国家，究其原因是这些居民在饮食上主要以蔬菜、水果、五谷杂粮为主，高脂肉类摄入较少，这就是“地中海饮食”的由来，“地中海饮食”可以配合他汀类药物，没有禁忌，调脂效果更佳，有利于预防心脑血管疾病，下面总结一下“地中海饮食”的主要特点：

但有研究表明，阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀经肝药酶CYP3A4代谢，容易与西柚发生相互作用，而瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀，匹伐他汀不经肝药酶CYP3A4代谢，所以不易与西柚发生相互作用，除了与他汀种类有关，还与食用西柚的量有关，辛伐他汀说明书注明，常规饮用量（每日一杯 250 ml西柚汁）所产生的影响很小，且无临床意义，阿托伐他汀说明书注明，每天饮用西柚汁，才能显著增加阿托伐他汀血浆浓度，所以服用他汀期间并不是严格禁忌西柚，喜欢吃柚子的患者，错开用药时间，少食1-2瓣西柚是可以的。

参考文献：

阿托伐他汀钙片说明书

辛伐他汀说明书

陆基宗.葡萄柚（西柚）好吃 警惕影响多种“药效”，心血管病防治知识（科普版），2017年第9期54-56.

他汀类药物是目前降低胆固醇的首选药物，已成为冠心病防治不可缺少的一个方面，是冠心病一、二级预防的基础治疗药物，其安全性得到了充分的肯定。

那服他汀类药物期间，饮食上应注意什么问题呢？

1.戒酒。酒精可以加快许多药物的代谢，影响药物疗效。在服用他汀类药物期间，禁止饮酒，防止药物不能达到预期血药浓度，降低其降胆固醇功效。

2.清淡饮食。高胆固醇血症大部分是由于摄入过多外源性热量导致的胆固醇过高。在饮食上面宜清淡，少油少盐少糖，尽量减少肥甘油腻食物的摄入。尤其是晚上，可以不吃或少吃。因为体内胆固醇的合成有昼夜节律性，午夜至清晨之间合成最旺盛。晚餐少吃，有效避开胆固醇合成高峰期，效果更明显。

3.慎与其他药物联合使用。他汀类药物可引起肌病，常发生于合并多种疾病和使用多种药物治疗的患者。横纹肌溶解是其最危险的不良反应，严重者可引起死亡。所以，在服药期间，尽量减少其他药物的使用。如必须联合用药时，要经过专业医师指导方可。

我是小药豆皮，三甲医院主管药师，执业药师，欢迎关注和留言。

他汀类药物是临床上降脂治疗的核心药物，其不仅能够降低低密度脂蛋白胆固醇的水平，还能够起到控制动脉粥样硬化斑块、抑制血管内皮炎症反应的作用，是动脉粥样硬化性心脑血管疾病的基础治疗药物之一。因此， 需要长期服用他汀类药物的人群主要是血脂水平升高，动脉粥样硬化风险高或已经存在动脉粥样硬化性疾病的人群 。

那么，在服用他汀类药物的过程中， 饮食上不仅仅要避免影响他汀类药物疗效的习惯，同时，也应该养成 健康 的、有利于减缓动脉粥样硬化发展的合理膳食习惯！ 包括：

除了饮食以外， 戒烟、保持一定频率、一定强度的 体育 运动 也是非常有必要的！这些综合措施是共同保护心脑血管系统的重要内容。

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吃药需要注意饮食，这是基本的常识。一方面药物与食物之间可能会存在一定的相互作用，影响药效或加重药物副作用；另外一方面食物本身对于疾病来说，也是潜在的风险因素之一，如果吃不对还会加重病情，让药物的作用大打折扣。

说到他汀类药物，老年人都不陌生。作为心血管领域的基石药物之一，他汀通常都是需要长期服用的一种药物。既然是长期服用，就更需要注意日常的饮食了。

不同患者吃他汀的目的也不同。他汀最基础的作用是降血脂，尤其以降低低密度脂蛋白胆固醇为主，所以可以用于高血脂患者。与此同时，他汀还能通过降胆固醇、抗血管内皮炎症，发挥稳定斑块，延缓斑块长大的作用，所以可以用于心脑血管疾病的防治。

如果您吃他汀只是为了降血脂，饮食需知：

对于单纯的高血脂患者，吃他汀就是为了降低血脂，所以要注意饮食一定要清淡，远离油炸食物、肥肉、动物油脂等高脂肪食物，远离动物内脏、蟹黄、鱼籽、蛋黄等高胆固醇食物，帮助更快地把血脂降下来。该类患者若能通过药物治疗和生活干预成功降低血脂，并保证长期平稳后，可以停药治疗，后续仍需观察， 健康 生活。

如果您吃他汀是为了防治心脑血管疾病，饮食需知：

对于心脑血管疾病高危人群以及已有冠心病、脑梗、心梗等疾病病史的患者，一般都需要长期服用他汀，而且患者往往需要服用多种药物，如阿司匹林、降压药等。该类患者的饮食要求应该更为严格，除了控制高脂肪、高胆固醇食物的摄入外，还需控制高糖、高盐食物等，像是甜品、糕点、咸菜、咸鱼、腌肉、酱制品、腊肉、香肠等食物，都要有所控制，最好是不吃，这是对心脑血管疾病患者的饮食要求。

他汀也分不同种，至今为止已经历经三代，包括第一代的辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀，第二代的氟伐他汀，第三代的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同他汀的降脂强度、药效维持时间、副作用等都有所差异，肯定是越新的越好。

之所以要让患者清楚自己吃的是哪种他汀，是因为有些他汀与西柚是存在相互作用的。因为西柚会抑制肝药酶P450 3A4酶的活性，而该酶正是部分他汀的代谢酶。

如果您吃的是洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀，请不要吃西柚！

因为这三种他汀就是经过上述肝药酶代谢，吃西柚会抑制药物代谢，大大增加副作用的发生风险。

如果您吃的是普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀，可以正常吃西柚！

因为这三种他汀不经过该肝药酶的代谢，不受西柚的影响！

如果您吃的是氟伐他汀，要慎吃西柚！

因为小部分氟伐他汀也会经过该途径代谢，不过尚未有研究证实吃西柚会影响它的代谢，为了安全起见，最好别吃！

除了西柚外，西柚汁、柑橘、橙子等水果中也或多或少的存在对P450 3A4酶的活性有抑制作用的成分，所以最好也少吃这些水果！

吃他汀一定不能喝酒！

这一点就不用多说了，服用任何药物都不能喝酒，他汀也不例外。对于心脑血管疾病患者来说，更需要严格戒酒，这不仅是为了用药安全，更是为了生命 健康 ！

吃他汀注意补充辅酶Q10！