阿尔茨海默症医学论文

一 世界上有一种疾病，它就像一只橡皮擦，抹去了人脑海中铭刻的记忆，一点一点失去自己。它就是——阿尔茨海默症（AD）。 据相关数据统计，我国现约有1000万阿尔茨海默症（AD）患者，约占世界AD患者总人口的1/4，而这个数字还在随着中国人口老龄化攀升，预计2050年将超过4000万。 阿尔茨海默症，好像离你很远，身边没有听说过，是因为大多数家庭选择了“隐藏”，但却是今后很多养老家庭都有可能面对的问题！ 子女和老人的提前正确认知和预防，才是对抗疾病的最积极、有效的方式！ 为此，我们进行了详细的专家采访（详见后文）我们先从一部日本电影，开始了解他们的世界！ 阿尔茨海默症也被描述为： 《 漫 长 的 告 别》 电影的主人公是一位患有阿尔茨海默症的老爷爷， 他的一些习惯、喜好发生了改变，也偶尔出现记性差的情况： 妻子让他去洗澡，他以为自己洗过了 原本还挺爱吃的酥饼，现在却说干巴巴真难吃 跟他说话也要一直重复，才能理解这天生日，女儿们才发现： 他把女儿的名字搞混了 忘记了今天是自己的生日 突如其来的脾气暴怒但也有正常的时候，脑子会慢慢萎缩，一点一点地变化。 对于子女来说，他们最大的希望就是爸爸健康啊。老人的生活更错乱了： 记忆缺失，忘记了家在哪 时空错乱，错把朋友的葬礼当球场比赛 去超市忘记结账被当做小偷，只好叫女儿跑来接回家...身边大多数情况只有妻子温柔耐心地陪伴照顾。 而子女呢，身处中年，都有各自不同的忙碌，没有办法一直陪伴身边。 只有当老人遇到特殊情况了，才会抽空去“解决”一下 大女儿经常要回国，两地跑 小女儿要做好随叫随到的准备爸爸又找不到了... 家人通过手机GPS定位找人，由于延时和网络等问题，闹得全家担心受怕的，以为出了什么意外。他们终于在游乐场找到了老人，但感觉非常心累， 提出将老人送去养老院。 但是妻子却明白老人来游乐场的原因，原来爸爸是回到了子女小时候的那天，到游乐场给老婆孩子送伞。父母是怎么也不会忘记爱孩子这件事 。所以即使面对生病的父母，子女们也不要忘记他对你的爱。不久，爸爸突发高烧不退，检查才发现是右侧大腿骨裂了。 后来病情恶化，医生建议给父亲戴上呼吸器，但是一旦戴上就脱不下来了。 最后，他们选择了陪爸爸在医院快乐地度过最后的时光。这是阿尔茨海默症的家庭缩影 而现实中，又是如何呢？ 为此，我们专门拜访了这方面的权威专家，浙江大学医学院精神卫生中心、杭州市第七人民医院老年精神科大科主任 ——陈斌华 主任丨老年记忆障碍科 ※以下为陈斌华主任简明易懂的专业分享。内容较长，但十分宝贵和有用，值得大家认真读完。首先，关于阿尔茨海默症，你有没有听过这些说法 ？ 阿尔茨海默症=老人痴呆？ 老年痴呆不要去看，看也看不好！ 病因都不明，治疗是不是没有作用？ 以上对阿尔茨海默症的错误认知 让老人错过了治疗机会！首先，很多人认知上很容易会把阿尔茨海默症等同于老年痴呆，但实际上这两个是不一样的。 概念分清楚后，再进行预防。我们说秒就有一个老年痴呆，其实这个数据是总的老年期内的痴呆， 但老年痴呆里面：大半都是阿尔茨海默症。 痴呆的常见类型及治疗效果： 除了阿尔茨海默症，部分类型治疗效果是可以的。 比如常见的因为中风/出血梗塞引起的血管性痴呆，经过治疗是有一定效果和好转的。还有其他类型，像帕金森病5年10年以后也会出现痴呆，还有其他太专业就不讲了。总的来说阿尔茨海默症就没有说很明确的是什么原因导致的，但说到可能的原因就很多了。阿尔茨海默症为什么会得，（这个不一定非常准确），但我们大致会这么去讲：一个是遗传的问题，主要是基因，有些所谓的高危基因，我们都可以去筛查一下，哪怕是年轻人，都可以去查一下这几个基因，假如说有哪些高危基因有的，风险会增大。为什么只能说风险增大，那就因为所谓的高危的因素，并不是说准确的是一个病因。假如说这个人生活方式接触面很少、人际交往很少，简单说有一些退缩表现、不主动、不高兴与人接触，讲话交际都比较少，这种老人得这种病的可能性会高一些跟饮食相关的会比较多，比如说容易导致三高的饮食，肯定是加重发生可能性。 原因来看，虽然阿尔茨海默症是脑萎缩为主的，但实际上跟小血管、微血管的病变关系是很密切的。高血压、高血脂、高血糖都会损害大的血管和小的血管，所以容易导致三高的饮食，会导致阿尔茨海默症的发生率增加。 所以现在有很多专门针对阿尔茨海默症的饮食，比如比较肯定公认是“地中海饮食”。这个来源于什么呢，就是有这个饮食习惯的地中海沿岸那边，得阿尔茨海默症的患病病人是最少的，这个也进行了一些研究，发现确实是这么一回事情。最好的预防就是病因预防。 预防是跟病因相关的，不要说等到发生以后再去做，那时候可能就比较晚一些了。 不能改变的高危因素： / 遗传基因 是到目前为止是不能改变的 / 受教育程度 青少年时期受教育程度越高，以后得阿尔茨海默症的几率是越小的。我们可以从这个角度去理解，你受教育程度高了，用脑的时间和程度比一般受教育程度低的，他脑力锻炼方面是比较多的，包括神经的突触都会比较好一些。能够改变的高危因素： 1/3的老人做好这些以后，本身可能会发，结果就可以不发了。 以下会展开讲大致可改变的高危因素，我们从理论上来说，把这些去给他解决，能降低1/3发病的可能性。听上去不多，实际上已经很不错了。 / 听力方面 听力的问题很重要，假如是听力下降的老人，我们是尽量劝他去佩戴助听器，因为听力不好的老人得阿尔茨海默症的可能性会增加很多。其实这也很好理解，有一种与世隔绝的感觉，对脑功能的保持、锻炼、神经的一些突触的联系都有影响。所以听力不好的都会劝去佩戴助听器，而且助听器我们都是劝他们要佩好一点的，特别是这种一两千的效果不太能好，佩戴后很难适应就无法坚持。 / 身体疾病方面 三高要控制，哪怕没有出现大血管问题，没有出现冠心病、没有脑梗，还是尽量要给他控制在一个理想的水平。 / 生活社交方式 社会交往一定要多。特别是性格内向、孤僻的我们体会很深，很多到我们这里来的，它往往就是这种个性，社会接触会很少，特别是退休以后，最经常就是家里看看电视，以及看报纸、读读书，但总的来说，也都是社会接触比较少，肯定是不利的。 / 精神抑郁方面 最需要关注抑郁方面的问题，整天不高兴、情绪不好，这样的老人得阿尔茨海默症的可能也会大大地增加，作为我们精神科医生来说，这方面我们会特别关注。有些老人抑郁一两年后很快就会变成阿尔茨海默症，而且发展会比一般的没有抑郁情绪的老人，发病还要快、进展还要快。 上面说到阿尔茨海默症能不能预防的问题， 我们只能说不能完全预防，但是你做好措施后，肯定是能从中受益的，发生率下降、进展会变慢 ，这个是肯定的。 总的讲这么多，我个人来说，最主要是强调 饮食、社会交往和抑郁问题，这三方面比较容易忽视。前面讲的三高，现在老百姓都还是比较积极去控制。不是老人记忆的下降，更主要的是来自于老人的精神和行为方面 。 阿尔茨海默症或者其他老年痴呆，发展到一定程度，精神上也是会出现问题的。 基本说100%发病过程中都会出现幻觉、猜疑、妄想、都会出现情绪的不稳定。 有了幻觉以后，相应的行为会乱，有了猜疑以后，会影响到家庭、邻里的关系，甚至有些经常会报警、抓小偷、抓侵入者。情绪不稳定老两口会经常因为一点事情吵架、跟儿子女儿的关系会弄得很僵。所以最大的问题是这一块。 既然最大负担来自于这一块，所以到我们这里来看的，可能就会比较多。一般记性不好的，有些人就不去管他。等出现精神行为方面的问题，就会到我们这里来看了，因为很难处理好。能不能治、能不能治愈是两回事 ：你看高血压、糖尿病也是治不好的，但是是能治的、治疗后也是有效果的。 治疗和不治疗的进行比较： 从愈后、从长期来说，完全是两回事情，我们这里病人见的比较多，假如说一开始轻度的时候去治疗，他可能3年5年生活还是能够自理的，家里不需要去请保姆。假如说没有治疗，可能2年时间一个人在家里根本就不行，专门有人要跟牢他，身体方面会有一些容易受到损害和伤害，或者安全方面，用火用电可能会出现问题。所以从我们这个角度来看，阿尔茨海默症是可以治疗的，虽然不能治愈，而且经过治疗之后，肯定是可以从中获得一些好处、获益的。 治疗方法： 除了药物以外，对高危因素的一些治疗也是一些措施。比如说认知训练、改善他的抑郁情绪、带他到外面多接触...都属于治疗措施，方方面面的。 治疗时机： 很多都是出现了一些行为上的问题了才会来看，而不是前期有症状就来看，所以这就是社会性的问题，一般老百姓对这方面认知还不够。我们已经这方面宣传很多很多年了，但现在跟以前比好很多了。 现在有些家人发现老人记性不好、对生活上基本没什么影响，对原来工作都还能做的， 就单纯近记忆力下降，就会有很多人来看了。这样就是一种比较理想的状态。 你能够发现这些症状来看，后面发展会大大地延缓。像以前来看，基本都是很厉害了，生活基本不能自理了，或者是精神方面已经很乱了，这个效果就肯定不好。 总的来说，预防、治疗这些都是有用的，都是可以从中获益的，跟不去干预完全是两回事。 如果你怀疑身边有人疑似患上阿尔茨海默症，不妨让他（她）做一个简单的“画钟试验”。 正常人可以顺利完成，如果他（她）不能画出圆圈，无法完整地把12个时间数字写出来，或者无法把数字写在正确的位置上，以及不能准确地用时针和分针标记时间，那么无论出现上述任何情况中的一种，就需要去看去了，可能老年痴呆或者阿尔茨海默症早期前期表现。 但是画钟还是不够积极的，需要意识上去关注。 关注老人精神、心理、记忆、认知状态的话，去关注你都是能发现问题的。 — 早期苗头 — / 近记忆下降 比如你画钟出现问题了，其实近记忆下降已经出现一段时间问题了，近记忆下降主要是体现在：反复问你同一个问题，经常碰到的是打电话问子女，你今天回不回来，实际上子女已经告诉他好几次了。但是这个是单纯近记忆损害，其他方面都没有问题，哪怕你画钟也是好的。 / 情绪异常 情绪出现不稳定的状态，或者经常会出现比较长的不开心的状态，生活当中又没有相应的不好的事情。这个情绪是不太好理解的，这个也可能是阿尔茨海默症或者其他痴呆的早期表现，需要去关注的。 / 时间定向 今天几月几号总是要别人去提醒，自己想不起来，有可能自己过一会想起来，或者老伴提醒想起来了 / 方位定向 走到一个陌生的地方，比如坐车到哪里以后，会有短暂的茫然感觉，一下子反应不过来这是在哪里，过一会/别人提醒后反应过来。这个也是早期表现。 只要去关注，这些问题还是能够去发现的。照料者的负担，可以说是一个社会问题，包括经济问题、精神/心理负担。 往往一个家里出现一个阿尔茨海默症老人病情发展到一定程度，可以说整个家就是围绕他在转 ，包括情绪、工作生活的安排，都会大大受影响。 很多照料者会因此出现一些问题 家人：比如睡眠问题，有些情绪会变得很差、跟外界人际交往都有问题。 护工/保姆：很多时候是由一些保姆和护工，这个我们可以联系到一些社会现象，经常会提到保姆虐待老人。从我们的角度，其实其中一部分出现虐待老人有一定心理基础，情绪处于崩溃的状态。因为家里老人经常有这种状况：情绪不稳定、对保姆有一些猜疑。所以家人除了关注老人，对保姆也要进行一些关注，情绪问题及时要去解决处理，不然最后还是会影响到自家的老人。 — 【大园姐有话说】 通过陈斌华主任的耐心讲解，我们认识到，提前认知和预防，是阿尔茨海默症最好的对抗方式。 总的来说，需要关注的主要有三点： 1、预防：关心老人的身体和情绪健康，包括健康饮食、扩大社交和情绪抑郁方面 2、发现：关注老人的生活，学会辨别阿尔茨海默症的早期苗头 3、就医：及早就医、寻求专业诊断。积极心态配合医生、过程中关心病人与照料者的心理。 同为子女，编者寄望于此文，能促使更多没有被发现的潜在患者在最佳时机及时得到专业诊断与治疗，和家人更长久地沐浴在阳光下。 最后，特别感谢陈斌华主任的专业分享和指导。 医者仁心，陈斌华主任一直致力于阿尔茨海默症诊治的科学普及工作，让越来越多的患者家庭对该病有了正确的认知，真的让人感觉很温暖~防 范 未 来 · 活 在 当 下- END 文 | 大园姐、梓瑜 医学内容提供 | 陈斌华

是由基因、生活方式、环境因素看共同作用的结果，部分是由特定的基因变化引起的。阿尔茨海默病的确切病因尚未确定。以下原因会诱发阿尔兹海默症的出现：1、遗传因素:少数患者有家族史，存在变异的基因，导致神经元出现异常蛋白质的蓄积，从而引起神经元的变性死亡。2、非遗传因素：常与血脂异常、血糖异常、高同型半胱氨酸血症、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性氨基酸的毒性作用等有关，导致神经元的变性死亡，从而使患者出现认知功能障碍。此前，中国科学院上海药物研究所相关课题组的研究进一步证实在AD发病过程中，肠道菌群紊乱自身足以引起脑内神经炎症，并首次发现菌群来源的氨基酸代谢产物的异常升高是菌群诱导神经炎症的一个重要机制，是导致AD认知障碍的关键。更重要的是，该团队首次揭示GV-971通过重塑肠道菌群平衡，降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生，降低外周及中枢炎症，减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化，从而改善认知功能。

老人在日常的生活中应该多丰富自己的生活，比如结伴去跳舞唱歌，打麻将，玩电脑游戏等，这些活动会让老年人的思维更活跃。其次，要注意定时体检，有问题早发现。

全球有3500万人深受阿尔茨海默症(AD)的困扰，但目前尚无临床有效的治疗手段。为了促进AD治疗手段的发展，研究者进行了大量的遗传学研究。已有研究者通过 GWAS鉴定出许多阿尔茨海默症风险基因，但这些风险基因是如何导致阿尔茨海默症的尚不十分清楚。 全蛋白质组关联研究(Proteome-Wide Association Study, PWAS)通过蛋白质的功能变化将基因和表型联系起来 ， 是一种新型的以蛋白质为中心的遗传关联研究方法，在人类遗传学研究领域具有广泛的应用前景。 2021年1月28日，国际学术期刊Nature Genetics(IF=)上报道了来自埃默里大学医学院题为“Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis”的研究文章。该团队运用全蛋白质组关联研究(proteome-wide association study，PWAS)，将阿尔茨海默症(AD)队列 GWAS结果与人脑蛋白质组进行了整合，旨在鉴定通过影响脑蛋白丰度而导致AD风险的基因，深入了解这些基因座如何影响AD的发病机制。 1、PWAS鉴定出AD 相关重要基因 在发现阶段，作者收集到375例捐献者死后大脑的背外侧前额叶皮层(dPFC)样本，使用TMT质谱策略获得人脑蛋白质组数据。整合已有的AD GWAS结果与蛋白质组学结果，通过全蛋白质组关联研究(PWAS)鉴定出13个顺式调节脑蛋白水平的基因(图1，表1)。接下来，作者使用相同的AD GWAS数据与另一组独立的152例人脑蛋白质组数据整合分析，与前面发现的13个蛋白相比较，其中10个在PWAS阶段得到验证（表1）。 表1 AD PWAS鉴定13个重要基因 2、重要风险基因COLOC和SMR分析 为了研究调控脑蛋白的重要基因与AD是否存在因果关系，作者进行了贝叶斯共定位(COLOC)和孟德尔随机化(SMR)分析。首先，使用贝叶斯共定位(COLOC)检验发现13个基因中有9个符合因果关系。然后通过孟德尔随机化(SMR)分析，结果表明顺式调控蛋白丰度介导了这13个基因的遗传变异与AD的关联。总的来说，作者发现7个基因在COLOC和SMR / HEIDI分析的因果关系上具有一致的结果(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，PLEKHA1，SNX32和STX4)，另外有4个基因的因果关系在这两种分析中结果不一致( ACE，CARHSP1，RTFDC1和STX6)，EPHX2和PVR的结果不具备因果关系(表2)。 表2 发现阶段AD PWAS中13个重要基因的COLOC和SMR分析 3、确定11个AD PWAS重要基因 通过验证队列重复和因果关系测试的结果，作者在13个通过PWAS发现的重要基因中，确定了11个与AD有因果关系的风险基因(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，SNX32，ACE，CARHSP1，RTFDC1，STX6，STX4和PLEKHA1)，其中9个重要基因在PWAS阶段得到验证(表3)。 表3 总结11个AD PWAS重要基因，并证明与AD中的因果作用一致 4、PWAS结果不受APOE e4影响 载脂蛋白APOE e4等位基因与阿尔茨海默症密切相关，因此作者为了探究APOE e4是否影响了PWAS结果，从蛋白质组中去除掉APOE e4的作用，使用去除后的蛋白质组图谱进行了AD PWAS。分析发现了13个与发现阶段PWAS结果一致的重要基因和6个其他基因，且所有13个基因都具有与发现阶段PWAS中相同的关联方向。此外，COLOC和SMR / HEIDI测试的结果发现了与原始发现相同的因果关系证据，这些结果均表明本实验发现不受APOE e4的影响。 5、 TWAS锁定与PWAS相关基因 众所周知，分子生物学的中心法则是遗传信息从DNA转录传递给RNA，再从RNA翻译传递给蛋白质。因此，作者收集到888个欧洲个体的大脑转录组数据，将AD GWAS结果与其整合，进行了AD的全转录组关联研究(TWAS)。AD TWAS鉴定了40个基因，其FDR为p<时，其基因调控的mRNA表达水平与AD相关(图2)。与蛋白质水平上鉴定出的11个潜在风险基因相比，ACE，CARHSP1，SNX32，STX4和STX6这5个基因与PWAS结果相似，与AD具有关联性。(表3)。 6、单细胞测序发现细胞类型特异性 最后，作者使用背外侧前额叶皮层样本(dPFC)单细胞RNA测序数据进行分析，发现在先前确定的11个重要风险基因中，有6个基因呈现细胞类型特异性富集。DOC2A，ICA1L，PLEKHA1和SNX32富含兴奋性神经元，而CARHSP1在少突胶质细胞中富集，CTSH在星形胶质细胞和小胶质细胞中富集(图3)。 本文作者通过收集阿尔茨海默症(AD)患者队列，开展多中心、大样本的基因组学和蛋白质组学研究。运用全蛋白质组关联研究（PWAS）挖掘了十多个重要风险基因，这些风险基因可以通过改变大脑中蛋白质丰度进而影响阿尔茨海默症的发生，为AD的发病机制提供了新的见解，并为进一步治疗提供了潜在的靶标。 参考文献 [1].Wingo, Aliza P. , et al. "Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer's disease pathogenesis." Nature Genetics .