药学实践杂志IF

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肠瘘是腹部外科常见重症疾病之一，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。在20世纪70年代以前肠瘘患者病死率在50%～60% 〔1〕 。我国在肠瘘的治疗方面，开创了一整套独到的原则和方法，水平领先于国际医学界。但是肠瘘病情复杂，死亡率仍旧很高，其综合治疗需要进一步总结和发展。 1 控制感染 最近一项对46例肠外瘘病人的回顾性分析显示，与脓毒症相关的死亡率仍高达63%，对脓毒症的病人实施外科干预死亡率达50% 〔2〕 。因此，控制脓毒症成了良好预后的关键。 肠外瘘的局部治疗 肠外瘘局部处理是肠瘘治疗的一个重要环节。局部处理的目的是有效清除外溢肠液，促进管状瘘自愈和恢复肠道连续性。早期引流、中期堵塞、晚期修补，已经成为公认的原则 〔3〕 。引流可以有效地将漏出的消化液直接引流至体外，不让其在腹腔内聚积、泛滥。一旦发现引流物中或腹穿液中含有消化液的脓性分泌物，应及时扩大引流，并保持通畅。实践证明，用烟卷引流或橡皮管引流多达不到目的。用双套管负压深坑引流（Sumpdrain）或三腔管负压引流效果较好，可防止渗出的纤维素和组织碎块堵塞管腔。 目前不少临床医师在腹腔广泛脓肿、严重腹腔腹壁感染时，采取更积极主动的引流方法—腹腔造口术（Laporostoˉmy），意即将腹腔敞开，视整个腹腔为一个脓肿来处理，可以减少再次剖腹的次数，减少腹腔感染和腹壁切口裂开的发生率 〔4〕 。这样可将消化液直接引流至体外，有效地控制感染，并可早期恢复经肠道营养，待体质良好再经二期手术闭瘘。腹腔造口术在肠外瘘的应用指征是:（1）腹腔感染严重且范围广泛;（2）腹腔内有多发或多腔脓肿;（3）腹壁感染严重，不能缝合关闭者。可同时放置聚丙烯网，防止内脏脱出，取得了较好的疗效。但治愈后易引起腹壁巨大缺损的，可行带蒂腹直肌皮瓣移植 〔5〕 。周建平 〔6〕 等对14例病人实施胃或十二指肠造瘘的空肠造瘘，利用空肠造瘘作肠内营养，并将胃液、十二指肠液收集回输，取得良好效果。通过外科手术引流或将肠管外置的方法，将漏出的消化液收集回输，一方面控制了腹腔感染，另一方面减少或避免了继发的内稳态失衡，同时早期恢复了肠道营养，从而使患者顺利恢复，也为肠外瘘的治疗提供参考。 经过一段时间引流后，瘘口局部炎性水肿消退，肠液溢出减少，若无远端肠管梗阻等因素，可予以内堵或外堵，以恢复肠道的连续性和恢复胃肠道饮食。外堵常用医用粘合胶法、盲管法、水压法（压力）。李国章 〔7〕 等报道应用OB医用吻合胶粘堵有以下优点:（1）操作简单，不需要特殊设备;（2）棉片塑形好，适应各种形状瘘口;（3）不损伤肠壁，反复多次粘堵不造成瘘口扩大;（4）早期使用避免肠内物质的丧失以及肠液对组织的消化、刺激，明显缩短肠瘘闭合时间。内堵则以硅胶片等材料薄膜，适用于唇状瘘及瘘口较大者。Cro 〔8〕 报道应用辅助负压闭合系统VAC，可以有效的控制瘘口的流量，保护瘘口周围的皮肤，促进愈合。 瘘口周围皮炎的处理可外涂氧化锌软膏或鞣酸膏加以保护。对适合使用造口袋者，可用造口袋收集肠液。瘘之外口应予以暴露，最好红外灯罩使其干燥，切忌用厚棉垫包捂瘘口。 抗生素的治疗 肠外瘘造成感染的致病菌仍以革兰阴性菌为主，但在治疗外科复杂感染时不能千篇一律的使用某一种抗生素，特别是第三代头孢菌素，它的广泛应用带来的另一问题就是革兰阳性菌有上升的趋势 〔9〕 。需要强调的是药敏试验不仅对临床医师选择用药有利，也是对当地细菌耐药性进行监测的一种流行病学方法 〔10〕 。因此，临床医师应根据感染特点和既往使用抗生素的经过，经验性使用抗生素，此后再根据治疗反应，细菌培养和检查结果决定是否调整抗生素的使用或停用，同时不能忽视对厌氧菌的治疗。总之，肠外瘘引起感染的抗生素的治疗应用由经验性使用逐渐转为目标性使用。 2 维持机体内稳态的 平衡水电酸碱失衡是治疗肠瘘的棘手问题之一，尤其是肠液每日丢失500ml以上的高位肠瘘，要及时补钾、钠、氯离子及液体量，一般来说碱性液体丢失得多，钠离子丢失得多，要注意补钠，必要时可补高渗盐水。要注意补钾，每日可补5～8g，以维持心肌和平滑肌及全身肌肉的生理功能。每天要查血钾、钠、氯、血尿素氮、二氧化碳结合力，必要时1天查数次，根据二氧化碳结合力的情况决定是否补碱，一般按需要的半量来补碱，防止碱中毒，而一旦碱中毒是很难纠正的。要做到水电酸碱情况心中有数，补液量和补电解质的量每天都要计算。 3 营养支持治疗 营养支持被认为是肠外瘘的标准治疗，尤其是静脉营养（TPN）在临床上的应用被视为外科治疗肠瘘的里程碑 〔11〕 。大量的临床实验表明，它不仅能预防营养不良，而且对提高管状瘘的自愈率与确定性手术的成功率都起着积极的作用 〔4，12，13〕 ，改善病人营养状态以利于再次手术，潜在地提高了肠外瘘病人的预后。另外一些研究也显示营养支持可减少或调节胃肠道的分泌，从而被认为对肠外瘘病人有治疗作用 〔14〕 。 肠外营养与肠内营养 李宁 〔4〕 等报道TPN具有下述作用:（1）水、电解质的补充较为方便，内稳态失衡易于纠正;（2）营养物质从静脉输入，胃肠液的分泌量减少，经瘘口丢失的肠液量亦减少，有利于感染的控制，促进瘘口自行愈合;（3）由于营养能从肠外补充，不必为改善营养状态而急于手术;（4）患者营养状况改善后，如需行肠瘘确定性手术治疗，可提高手术成功率和降低并发症发生率。在病人的全身情况稳定后，通常在瘘发生后2～3d即可开始静脉营养支持治疗。值得注意的是，TPN仅是提供机体所需基础底物，过多反而易引起代谢紊乱。一般所需热量40～50kcal/kg·d，蛋白质～15g/kg·d。机体所需能量不能全部由葡萄糖提供，一般脂肪供能占非蛋白质热量的30%～50%，且须在葡萄糖中按每日8～10g糖加1U胰岛素 〔15〕 。 在肠内营养的应用上存在一些争议。因为它能增加瘘流量，而且Lipman 〔16〕 运用循证医学的研究方法对肠内外营养两种途径进行了比较，结果发现肠外营养在营养支持并发症及安全性方面比肠内营养更好。故认为肠内营养支持一般在肠瘘的后期应用。有学者认为在整个非手术期，应 贯彻“如果肠内有功能，就应使用肠道if the gut function，use the gut”原则，Hauker认为应努力反复尝试恢复肠内营养，一旦成功，受益无穷 〔14，17〕 。因为它可以提供精氨酸、谷氨酰胺、ω不饱和脂肪酸、核苷酸等营养物质，从而促进胃肠粘膜生长、免疫及屏障功能。 营养状态是影响感染病人预后的重要因素，临床医生应在感染发生伊始监测病人的营养状态，采取相应的营养支持手段，可采取早期营养支持，即预防性营养支持 〔18〕 。所以，肠外瘘腹腔感染不能指望一种营养支持方式可解决感染病人所有阶段的营养支持问题。因此，应在营养支持途径、营养底物、代谢监测与调整诸方面加以选择组合，创造出价廉、简便、有效，合乎生理的营养方式，使全肠外营养转向适时的肠内营养支持。实施肠内+肠外营养支持模式可能是未来重危感染病人营养支持的主要模式。 生长抑素（SS）与生长激素（rhGH） 生长抑素与生长激素彻底改变了肠外瘘的治疗现状 〔12〕 。1987年，Dicostanzo提出在应用TPN的基础上加用SS，可以进一步降低肠外瘘患者胃肠液的分泌量。黎介寿等 〔19〕 报道应用SS加TPN治疗肠外瘘57例，自愈率为，较单用TPN提高20%。但近期Alivizatos等 〔20〕 应用SS治疗肠外瘘39例后报道认为，SS可以明显减少漏出的液体量，但对肠瘘的自愈则无明显影响。 SS的应用使组织的愈合可能受到影响，加上肠外瘘病人多处于应激状态，蛋白质的合成受到抑制，因此瘘道愈合成了一个漫长的过程。而rhGH通过代谢调理，可以改变这种异常的代谢状态。顾军等 〔21〕 的实验也证实，重组生长激素能提高肝细胞mRNA的表达，促进蛋白质的合成、切口创面的愈合和肠粘膜的生长。因此，在营养底物供给有保证时，联合应用SS和rhGH可达到促进局部肉芽生长，改善全身合成代谢，最终达到促进瘘口闭合的目的 〔22〕 ，是促进肠瘘愈合的合理组合疗法。任建安等 〔23〕 对1996年以来收治的388例肠外瘘病人分析:单纯应用SS组自行愈合率，平均自愈时间为（±）天。SS加rhGH成功自愈率，平均自愈时间为（±）天。SS和rhGH在肠外瘘发生后序贯使用，可提高肠外瘘的自行愈合率。当然，积累更大宗病例，并经严格随机对照的循证医学证据才能使这一方法最终形成临床实践指导原则。 营养药理学与微生态免疫营养学 营养药理学与微生态免疫学是近期对重症患者营养支持治疗过程中提出的新理论。指出营养支持可以改变实验动物和人类疾病的治疗效果，这不仅是由于纠正和预防了治疗对象的营养不足，而且可能更重要的是通过其中特异营养物的药理学作用达到治疗目的。它的实现是通过肠内营养完成的。据报道，肠道粘膜所需要的必需的营养由肠内摄入底物提供70%，其余30%来自动脉，只要提供不低于总热量20%的肠内营养可避免肠道屏障和肠道正常菌群的破坏〔17〕 。由此可见，肠外瘘等感染病人肠内营养的药理学作用大于其营养支持作用，一方面是实施其免疫调节作用，另一方面是对肠道屏障功 能的保护。总之，营养药理学与微生态免疫学理论有待进一步完善，同时也为肠外瘘病人营养治疗提供了崭新的研究方向。 4 确定性手术治疗 择期确定性手术 一般指瘘发生后3个月或以上，经1～3个月的治疗和观察仍不能自愈，若无重要器官功能障碍或晚期恶性肿瘤等手术禁忌证，感染消退、营养状态改善后，多需进行确定性手术治疗。其手术计划应包括:松解所有粘连，引流所有脓肿，解除远端梗阻，切除瘘管，用健康、血供丰富的肠道端端吻合。近年来，采用对瘘口周围局限性剥离，瘘口全层间断缝合或对合，再用带蒂肠浆肌层覆盖瘘口关闭处，即肠蒂浆肌层覆盖修补术，此术式常用于粘连严重，固定的十二指肠、直肠、空回肠甚至结肠的修补，术后极少出现吻合口再漏。当然，对肠瘘手术治疗还有其它术式，外科医师应把握肠瘘确定性手术术式的原则， 即必须恢复肠管的连续性，尽可能切除瘘，做到准确切除，精细吻合，正确引流。 早期确定性手术 在20世纪70年代将早期确定性手术改为上述的择期确定性手术。治疗措施的策略性改变，使肠外瘘的治疗在其他措施配合下提高了治愈率，但治疗期长，耗费大。而今早期确定性手术又有可能成为肠外瘘的早期治疗方法，是治疗策略的再次改变，是值得探讨研究的问题 〔23〕 。任建安等 〔24〕 最近报告对26例肠外瘘病人进行了早期（距瘘诊断14d之内）确定性手术治疗，术后48～72h给予重组人生长激素，与术前对照，并发症及吻合口漏发生率明显减少，显著缩短了治疗时间，提高了治愈率。并认为肠瘘早期确定性手术的选择条件是:（1）瘘发生后2周以内;（2）除腹腔感染外，无其它严重并发症;（3）无严重营养不良;（4）确定性手术不复杂。任建安等 〔23〕 应用生长抑素和生长激素在序贯使用治疗后分析:对早期肠外瘘可试行早期确定性手术，在围手术期加用生长激素，是确保其成功的重要因素。这是对肠外瘘早期确定性手术治疗的一种新的尝试，具有指导意义，但还需要进一步大宗病例多中心的临床试验观察。 5 其它治疗方法 治疗新法 目前，肠瘘基本上均通过上面的方法进行治疗，但也有一些新的尝试。如Testi 〔25〕 在纤维内镜下应用人类纤维粘胶剂对8例低位经腹骶直肠切除术后瘘的病人采用胶封闭治疗，取得较好效果。Rabago 〔26〕 在对15例肠瘘病人进行纤维内镜胶封治疗得出完全胶封率达，并指出此方法易在肠瘘早期阶段（不应超出14天）实施，可以缩短住院时间，避免不必要的手术治疗。Kazantsev等 〔27〕 运用腹腔镜对1例结肠切除和疝修补术后肠外瘘病人进行了瘘切除并吻合，无并发症发生。Berna 〔28〕 报道了应用电刺激神经法治疗2例低流量肠瘘的病例。Wong等 〔29〕 在瘘镜下对9例术后瘘的病人采用清创、冲洗、组织胶封闭治疗，所有的瘘均被治愈，其时间平均，无相关并发症发生。这些方法有待于进一步多病例多中心临床试验观察。 中西医结合 中医认为肠瘘扰乱了脾主运化水谷及水液的正常生理功能，不能把水谷化为精微物质而转输至全身，终而伤及脾胃，致脾胃阳虚。龙建卫 〔30〕 在坚持西医治疗原则的基础上，运用真人养脏汤加减熬汁口服。诸药合用使因肠瘘所伤之脏器得以培补，使瘘口渐闭。服药时将汤药熬成浓汁，每日分多次少量口服，以避免从瘘口外漏，提高汤药吸收而充分发挥药效。疗效较佳。 廉皓泉等 〔31〕 对21例并发于胃肠手术后的胃肠外瘘，采用中药白及糊内服及红粉凡士林纱布填塞结合西医综合治疗效果满意。总治愈率。认为中药制剂白及、红 粉对慢性溃疡及瘘道有良好的修复作用，可缩短治疗时间，增加治愈率，减少并发症发生。 6 特殊病因肠外瘘的治疗 Crohn病、溃疡性结肠炎都可以伴发肠瘘，尤以前者为多，而这些患者原有营养不良且有免疫功能障碍。术前改善营养状态，术后预防瘘的复发是治疗Crohn病肠瘘的重点 〔12〕 。以往多应用肾上腺皮质激素，柳氮磺胺嘧啶作为围手术期应用，但其作用对营养支持、蛋白质合成及切口愈合有不利之处。1990年后，应用环孢素A、硫唑嘌呤，黎介寿等 〔12〕 应用雷公藤作围手术期处理，取得了良好效果。Poritz 〔32〕 报道虽然肿瘤坏死因子，免疫抑制剂对Crohn病肠瘘治疗作用效果明显，但是仍不能取代手术治疗的必要性。肠外瘘治疗配合其他治疗防止复发是今后Crohn病研究的重点。 放射性损伤后的近、远期都可发生肠瘘 〔12〕 ，以往按常见肠瘘的治疗方法处理，以切除有病变的肠段为主。因放射性损伤后组织的愈合能力极差，结果增加了不愈合的创面，增加了瘘。现在采用缩小手术范围，旷置肠外瘘的短路手术方案，有助于尽快恢复此类病人肠道的连续性与消化吸收功能，满足机体对营养物质的需要量，改善病人的生活质量，取得了很高的成功率，值得推广。放射性肠损伤并发肠外瘘的病人，营养支持的方式术前以全肠外营养为主，如有可能应加用部分肠内营养。术后按全肠外营养、肠外+肠内营养、肠内营养直至经口饮食的方式逐步进行，有利于病人平稳地恢复 〔33〕 。因此，如何恢复这类患者的胃肠道连续性，提高患者的生活质量是治疗的重点，不强求消除肠粘液瘘。 综上所述，肠外瘘的基础理论及临床诊断和治疗均已经取得了明显的进步，我国肠瘘治疗居世界领先水平。但仍有一些问题需要继续探讨，比如，还存在一定的死亡率、住院时间过长、费用过高等。相信随着重症监护、药理学、手术方式等相关学科的发展，肠瘘的诊治策略必将获得进一步完善。参考资料：

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