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MiRNA调控异常及其
在精神分裂症治疗中的潜在应用
论文：Dysregulation of miRNA and its potential therapeutic application in schizophrenia（MiRNA调控异常及其在精神分裂症治疗中的潜在应用）
虽然人们普遍认为遗传和发育因素在精神分裂症的发病机制中起着关键作用，但精神分裂症的确切病因机制尚不清楚。 在过去的几十年里，miRNAs已经成为基因表达调控中必不可少的转录后调节因子。
MiRNA在脑发育和神经可塑性中的重要性已经被证实。 MiRNAs的异常表达和功能异常参与了包括精神分裂症在内的许多神经精神疾病的病理生理过程。
本文综述了精神分裂症相关miRNA调控异常的最新发现及其在精神分裂症发生发展中的作用。 我们还讨论了miRNA调控在疾病中的潜在治疗意义。
许多研究使用死后脑样本分析miRNA的表达谱。 Perkins等人使用定制微阵列()检测了13例精神分裂症患者死后前额叶皮质(PFC)的miRNA谱。 与21名精神上未受影响的个体相比，他们发现在精神分裂症患者中有15种miRNAs的差异表达，其中14种miRNAs被下调，1种miRNA(miR-106b)被上调。
在颞叶上回(STG)皮层灰质中也有miR-181 b的显著上调，STG是参与精神分裂症幻听产生的脑区。 鉴定了miR-181 b的两个靶基因： 钙 传感器基因粘蛋白样1(VSNL 1)和嗜离子谷氨酸受体亚基(GRIA 2)。
同一组进一步观察到，STG和背外侧前额叶皮质(DLPFC)在死后组织中的整体miRNA表达明显增加。 这种miRNA的高表达被认为是由于微处理机元件Dgcr 8的初级miRNA处理和上调所致。
然而，来自Berveridge的研究的数据与Perkin的报告不一致。 一些miRNAs，如miR-26b，miR-29c和miR-195，据报道在珀金斯的研究中被下调，但在Berveridge的结果中被发现被上调。 关于精神分裂症患者miRNA表达改变的报道不断积累。
然而，miRNA表达谱的结果有些争议。 MiRNA表达数据的差异可通过样本大小、治疗方案、性别因素和技术应用的差异(如不同的miRNA提取方法和miRBase测试版本)来解释。 此外，miRNAs在人脑中的时间表达模式也可能导致冲突的发生。
为了探讨miRNA作为生物标志物的潜在作用，一些研究集中在精神分裂症患者外周血miRNA的表达上。 Gardiner等人检测了112名精神分裂症患者和76名对照者外周血单个核细胞(PBMC)中miRNA的表达。他们发现精神分裂症患者的83个miRNAs明显减少。
赖等人同时，分析了精神分裂症患者和对照组单个核白细胞的全基因组miRNA表达谱。 7种miRNAs(上调：MIR-34a，miR-449a，miR-564，miR-548d，miR-572 miR-652；下调：MIR-432)被确定为精神分裂症的预测生物标志物。 有趣的是，他们发现7个miRNAs在PBMC中的表达不受住院2个月的影响，即使临床症状明显改善。
我们还注意到，hsa-miR-34a和hsa-miR-548 d在脑样本中的表达没有改变。 魏等人在较大样本中筛选出血浆miRNA谱，并鉴定了8种差异表达的miRNAs(miR-122、miR-130 a、miR-130 b、miR-193 a-3p、miR-193 B、miR-502-3p、miR-652、miR-886-5p)。
他们还发现，阿立哌唑和利培酮治疗1年后，患者血浆中miR-130b和miR-193a-3p水平的升高消失， 并提出了作为精神分裂症预后的生物标志物的潜在作用。
此外，Galleo等人还比较了精神分裂症患者和健康对照者脑脊液(CSF)和全血的miRNA表达谱。 而脑脊液和血液中miRNA的表达水平相关性较差。 尽管miRNAs在精神分裂症患者中的潜在生物标志物已经被提出，但显然还需要更多的研究。
事实上，血清miRNAs的测定为精神分裂症的临床诊断和预后(包括治疗反应)提供了一种可行的方法。
单核苷酸多态性(SNPs)或拷贝数变异(CNVS)是人群中常见的DNA序列变异，在非编码区发生频率较高，与人类疾病易感性有关。 通过病例对照研究，报告了几个与精神分裂症相关的miRNA基因的SNPs。
SNP在miR-206中的rs17578796与斯堪的纳维亚(丹麦和挪威)样本中的精神分裂症有显著的相关性。 变异体ss178077483位于前米尔-30e，与汉族人群精神分裂症有强烈的相关性(等位基因)。
P=；基因型P = ). Watanabe等人在日本人口中复制了这种联系。 成熟miR-30e在精神分裂症患者外周血白细胞中的表达水平明显高于精神分裂症患者，与精神分裂症患者PFC表达增加相一致。
同时， 对268例精神分裂症患者和232例正常人进行了SNP基因分型(hsa-pre-mir-146 a rs2910164 G>C和hsa-mir-499 rs3746444 T>C)。 Rs3746444携带CC基因型的患者更容易出现幻觉，缺乏动机。
然而，这两个SNPs与精神分裂症之间没有统计学意义。 SNP rs 7289941也有阴性关联。
最近，Yu等人对精神分裂症进行了两阶段GWAS，包括4384例和5770例对照， 然后对另外4339例精神分裂症患者和7043名汉族对照者进行了13个单核苷酸多态性的独立复制。
他们证实3个位点，分别位于VRK 2外显子 (Rs 1051061)、(GABBR 1内含 子 rs 115070292)和(AS3MT内含子rs10883795；ARL 3内含子rs10883765)与精神分裂症有显著关联。 这三个位点参与了GABA能和多巴胺能信号、细胞粘附分子和髓鞘化通路的调控。
精神分裂症被认为是一种复杂的神经发育疾病。大量证据表明，几种神经递质系统(如多巴胺和谷氨酸)的功能紊乱是精神分裂症的病理生理过程。 N-甲基-D-天冬氨酸-谷氨酸(NMDA)受体是突触可塑性的重要调节因子。
NMDA受体信号传导的高功能可改变皮层回路的兴奋和抑制平衡，并产生类似精神分裂症症状的行为。 Kocerha等人利用NMDA受体拮抗剂地佐西平快速诱发精神分裂症样行为，检测了小鼠不同脑区miRNA的表达。
他们发现，用急性而非慢性地唑西林治疗的小鼠在pfc中的脑特异性miRNA miR-219明显减少。 在亚纯GRN 1(NR1)突变小鼠中，miR-219的表达也明显降低。 抗精神病药物(氟哌啶醇和氯氮平)预处理可预防地唑西林所致miR-219的减少。
MiR-219的靶点之一是钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱγ亚基(CaMKIIγ)，这是NMDA谷氨酸受体信号级联的一个组成部分。 抑制小鼠脑内miR-219可减少地佐西林诱导的行为反应，如多动和刻板印象，提示miR-219在NMDA受体功能中起调节作用。
作为支持，据报道miR-219在死后脑组织的DLPFC中显著上调。 此外，miR-129还参与了少突胶质细胞分化和髓鞘维持的调控，提示miR-219在突触结构和疾病相关功能中的重要性。
张等对1041例精神分裂症患者和953例健康对照者进行了NMDAR信号通路基因3‘UTR(GRIN2A/2B/3A和CAMK2G)中3个SNPs的关联分析，证实GRIN2B rs 890与精神分裂症有显著相关性。
脑源性神经营养因子(BDNF)是中枢神经系统中最常见的生长因子， 在脑发育和神经元可塑性中起着重要作用。 越来越多的证据表明BDNF的失调与多种神经精神障碍有关。
死后研究显示精神分裂症患者某些脑区BDNF表达水平改变。 Mellios等人60两种miRNAs miR-30a和miR-195直接靶向BDNF 3‘UTR，抑制BDNF的表达。
他们进一步报道，miR-195与BDNF的相互作用可以调控精神分裂症相关的γ-氨基丁酸(GABA)，即GABA能基因的表达，包括神经肽Y(NPY)和生长抑素。 MIR-30a-5p还通过调节BDNF信号通路来控制酒精摄入。
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2014兔兔
了解精神障碍病人出院后服药情况，探讨实施健康教育对提高精神障碍病人出院后服药依从性的影响方法 对124例精神障碍病人在住院期间进行精神疾病相关知识的健康教育，采用电话回访出院后服药情况。结果 首次与4次及以上住院者出院后服药依从性最低。 结论 加强健康教育对提高精神障碍病人出院后依从性有促进作用，维持治疗中应重视家属的监护作用，以便有利于进行科学的家庭管理，保持维持治疗的有效性。 健康教育;服药依从性;电话回访随着社会进步和科技发展，生活节奏加快，人们面临着日益激烈的竞争与各挑战，社会心理因素与生活方式相关疾病明显增，精神疾病已不仅是公共卫生问题，而且也是社会问题。许多精神疾病由于病因未明，没有特效治疗方法，只能依靠长期服药控制病情。因病程迁延，易复发、致残率高，病人及家属往往对治疗失去信心，在出院后形成停药、复发、再治疗又停药的恶性循环，给人、家庭、社会造成了巨的经济负担。因而加强健康教育，提高精神障碍病人出院后服药的依从性，维持治疗是预防复发、防止残疾、促进康复的有效方法。本文对2008年10月-2009年10月对上海市金山区精神卫生中心出院病人服药情况进行电话回访，现将结果报告如下。1 对象与方法 研究对象 选择2008年10月-2009年10月出院的本市户籍病人124例，男59例，女65例;年龄14～86岁，平均(±)岁。根据CCMD-3诊断标准，精神分裂症89 例，心境障碍9例，精神发育迟滞伴发精神障碍5例，其他精神障碍21 例。经治疗后临床出院治愈18例，显效59 例，进步41 例，无变化6例。文化程度：大学5 例，高中及大专14例，初中48 例，小学及以下39例，文盲28 例。住院次：首次14例，2次38 例，3次34例，4次及以上38例。 方法 在住院期间对病人进行精神疾病相关知识的健康教育，包括抗精神疾病药物名称、作用、不良反应及其处理，维持治疗的目的、方法等内容，采用口头宣教、黑板报、健康园地等形式，出院时对家属进行服药重要性与必要性强化宣教。在出院后1月末对受试对象进行电话回访，了解服药情况。2 结果 首次与4次及以上住院病人出院后服药比例显著低于2、3次住院病人 见表1。表1 精神障碍病人住院次数与出院后服药情况 病人不同的文化程度对服药情况无明显的影响 见表2。表2 文化程度与服药情况 相比其他病种，精神分裂症病人在出院后近个月的停药比例并不高 见表3。表3 病种与服药情况3 讨论 把服药的重要性与必要性作提高依从性健康宣教的主要内容 由于对精神疾病的严重性认识不足，本调查显示首次住院病人出院后停服药物比例较高。首发病人一般年纪较轻、病程较短、社会功能缺陷程度相对较轻，维持治疗对病人的预后有着深远的影响。在住院期间重点将抗精神疾病药物作用、不良反应及其处理，维持治疗的目的、方法对病人及家属进行讲解，使他们充分认识到其重要性与必要性，坚持维持治疗。在电话回访时耐心解答病人与家属的提问，提供心理支持。药物治疗依从性在精神疾病治疗中一直是一个棘手的问题。随着住院次数的增加，患病时间的延长，许多病人及家属逐渐失去信心，本调查显示，4次及以上住院者出院后近一个月停药比例较高。与张数深在2005年的调查一致[1]。目病人出院后大多以家庭管理为主，家庭监护的好坏，将直接影响到病人依从性是否有效。除了呼吁社会多关注这些弱势群体外，在住院期间向病人及家属定期讲授精神卫生知识，进行心理健康教育，为患者康复创造适宜的环境，帮助家庭成员面对现实，端正对疾病的态度，消除影响康复的不良因素，增加患者、家属、医务人员之间的沟通，改善家庭关系与医患关系，促进患者家庭功能与社会功能的恢复与重建。 健康宣教对刚出院后依从性有促进作用，但需加强出院后的继续健康宣教 刚出院的病人服药的依从性是，明显高于2005年6月上海市闵行区在册精神病人调查未维持治疗率[2]。表明住院期间的健康教育能使病人与家属认识到出院期间服药的重要性。但随着病人出院时间的延长，病人对抗精神病药物治疗的依从性逐渐降低。同时病人的就医条件、监护人状况等都可能影响药物依从性，从而导致出院期间依从性不良。据统计，有82%的病人在5年内复发，而坚持治疗的病人复发率仅16%[3]。因此，积极开展各种出院后的继续治疗健康宣教，促进病人维持治疗，降低复发率有一定作用。通过健康宣教，使病人及家属在得到科学指导的同时也得到人性化的理解、关怀与尊重，尤其对病人家属，减少病耻感，增加防病治病知识，提高病人在出院期间维持治疗的安全性与有效性。
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