糖尿病药物的最新研究进展论文

以间充质干细胞 (MSC) 为基础的治疗糖尿病相关代谢紊乱的方法受到细胞存活不足和高葡萄糖应激下治疗效果有限的阻碍。 2021年7月2日，清华大学杜亚楠团队在 Science Advances  在线发表题为“ Exendin-4 gene modification and microscaffold encapsulation promote self-persistence and antidiabetic activity of MSCs ”的研究论文，该研究 使用 Exendin-4（MSC-Ex-4）（一种胰高血糖素样肽 1（GLP-1）类似物）对 MSC 进行基因工程改造，并证明了它们在 2 型糖尿病 (T2DM) 小鼠模型中增强的细胞功能和抗糖尿病功效。 从机制上讲，MSC-Ex-4 通过 GLP-1R 介导的 AMPK 信号通路的自分泌激活实现了自我增强并提高了在高葡萄糖应激下的存活率。同时，MSC-Ex-4 分泌的 Exendin-4 通过内分泌作用抑制胰腺 β 细胞的衰老和凋亡，而 MSC-Ex-4 分泌的生物活性因子（例如，IGFBP2 和 APOM）则通过旁分泌增强胰岛素敏感性并通过 PI3K-Akt 激活减少肝细胞中的脂质积累。此外，该研究将 MSC-Ex-4 封装在 3D 明胶微支架中用于单剂量给药，以将治疗效果延长 3 个月。总之， 该研究结果提供了对 Exendin-4 介导的 MSCs 自我持续性和抗糖尿病活性的机制见解，为 T2DM 提供更有效的基于 MSC 的治疗。 迄今为止，全世界有超过 亿人患有糖尿病，预计到 2045 年这一数字将达到 7 亿。 2 型糖尿病 (T2DM) 约占糖尿病病例的 90%，其特征是胰岛素抵抗和高血糖，这是由肥胖、缺乏运动、不健康饮食和遗传引起的。当肝脏、肌肉和脂肪组织中的细胞对胰岛素无反应并导致葡萄糖摄取失败时，就会发生胰岛素抵抗。胰腺 β 细胞将通过增加胰岛素产生来补偿胰岛素抵抗，最终导致 β 细胞衰竭和不可逆的高血糖。因此， 长期暴露于慢性高血糖会抑制增殖并诱导 β 细胞凋亡，从而导致 β 细胞量减少和 β 细胞功能障碍。 此外， T2DM 与肝功能障碍密切相关，超过 90% 的 T2DM 肥胖患者患有代谢相关性脂肪肝 (MAFLD) 。 肝细胞通过将营养物质以糖原和甘油三酯 (TG) 的形式储存起来，在葡萄糖和脂质稳态中发挥着重要作用。在肝脏胰岛素抵抗状态下，胰岛素不能抑制糖异生，但会加速肝细胞中的脂肪酸合成，从而增加肝脏葡萄糖的产生和 TG 的积累。尽管存在 β 细胞和肝细胞功能障碍，但高血糖和高甘油三酯血症会加剧肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗状态，同时引起其他器官和组织的功能障碍。因此， T2DM 与多种并发症密不可分，包括冠心病、中风和视网膜病变。 除了改变生活方式外，还需应用降糖药物以更好地维持 T2DM 患者的正常血糖水平 。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种肠促胰岛素激素，通过与 GLP-1 受体 (GLP-1R) 相互作用来增加胰岛素和抑制胰高血糖素分泌，从而帮助控制血糖波动。然而，GLP-1 因其半衰期短而很少用于 T2DM 治疗，它会在几分钟内被二肽基肽酶-4 迅速降解。第一个获批用于 T2DM 治疗的 GLP-1R 激动剂 Exendin-4 是一种 39 个氨基酸的肽，是一种 GLP-1 类似物，半衰期较长，为 小时。它通过抑制细胞凋亡和促进细胞增殖来增强 β 细胞质量，从而增加胰岛素分泌量。此外，已证明 Exendin-4 是一种有效的候选药物，可减轻体重，改善糖尿病和 MAFLD。尽管 Exendin-4 在调节血糖和胰岛素反应方面有所改善，但由于肾脏消除，其血浆半衰期仍然有限。 因此，需要每天给药两次，这会导致血浆浓度的意外波动和 GLP-1R 的间歇性激活。  尽管上述降糖药物治疗带来了益处，但仍有部分患者无法恢复正常血糖或出现低血糖、腹泻、恶心、呕吐等多种副作用。 近年来，基于细胞的疗法已成为对抗包括 T2DM 在内的多种难治性疾病的替代方法。特别是，间充质干/基质细胞 (MSCs) 在一些临床前和临床尝试中已证明其对改善由 T2DM 引起的高血糖、胰岛素抵抗和全身炎症的治疗作用，从而为治疗 T2DM 提供了一种新方案。同时，技术进步仍然迫切需要将基于 MSC 的疗法成功转化为 T2DM 的临床治疗。 要克服的主要障碍之一是体内给药后 MSC 的增殖和存活率降低 。 因此，已 经研究了多种策略，例如生物材料封装、基因工程和 MSC 预处理 ，以提高存活率、延迟清除动力学和维持体内 MSC 分泌因子。 此外，优化 MSCs 的给药途径至关重要，因为静脉内给药的 MSCs 主要滞留在肺部和随后的组织中，导致治疗效果减弱。此外，对 MSCs 在 T2DM 中的治疗机制的全面了解仍然难以捉摸。MSCs 被证明可以促进内源性胰岛素的产生并刺激 β 细胞的增殖。此外， MSC 以其调节免疫反应的能力而闻名，这对于改善由 T2DM 引起的全身炎症至关重要 。 鉴于 Exendin-4 和 MSCs 在治疗 T2DM 方面的上述缺陷， 研究人员已经探索了如何协同 Exendin-4 和 MSCs 的治疗益处。 MSC 也已用 GLP-1 进行基因修饰，在 T2DM 治疗中显示出优于野生型 MSC 的治疗功效。然而，应该强调的是，这些组合疗法继承了许多缺陷。例如，当与 MSC 一起给药时，单剂量游离 Exendin-4 的治疗效果和持续时间是有限的。此外， 考虑到 GLP-1 的半衰期只有 2 分钟，而且治疗 T2DM 需要高有效剂量，预计 GLP-1 修饰的 MSCs 很难显著提高 MSCs 的治疗效果。 在这里，在发现人MSCs表达GLP-1R的基础上，该研究通过慢病毒转导系统构建了Exendin-4基因工程MSCs（MSC-Ex-4）来验证MSC-Ex- 4 分泌的Exendin-4可以通过 GLP-1R 介导的自分泌激活 AMPK 信号通路，从而通过延长其在高糖应激下的存活时间和增强抗糖尿病功效来潜在地促进自我持久性。该研究还探索了有关 MSC-Ex-4 保护胰腺 β 细胞的内分泌作用和 MSC-Ex-4 改善肝细胞功能的旁分泌作用的潜在机制。除了 MSC-Ex-4 分泌的 Exendin-4 外，推测 MSC-Ex-4 的其他分泌组可以减少细胞衰老和凋亡，同时促进胰腺 β 细胞的增殖，以及提高胰岛素敏感性和减少脂质积累。最后，该研究系统地提供了 多剂量的游离 MSC-Ex-4，并用可注射的三维 (3D) 明胶微支架 (GMs) 作为细胞封装和递送载体来辅助 MSC-Ex-4，以实现长效治疗效果单剂量局部给药。  总之， 该研究结果提供了对 Exendin-4 介导的 MSCs 自我持续性和抗糖尿病活性的机制见解，为 T2DM 提供更有效的基于 MSC 的治疗。 WOSCI沃斯编辑，耶鲁大学博士团队匠心打造，专注最新科学动态并提供各类科研学术指导，包括：前沿科学新闻、出版信息、期刊解析、SCI论文写作技巧、学术讲座、SCI论文润色等。

国际糖尿病研究最新成果 1、减肥手术或能预防糖尿病 瑞典研究人员说，接受减肥手术的肥胖人士可以在很大程度上延迟、甚至预防Ⅱ型糖尿病发病。 先前研究结果显示，减肥手术有助Ⅱ型糖尿病患者病情好转。最新的研究则为这种手术预防患病提供依据。这项研究始于1987年，目的是探究减肥手术是否可以达到相同降低糖尿病患病风险的效果。研究初始，参与实验者没人患有糖尿病，他们可以选择是否接受手术。 研究期间，研究人员发现，1658名接受减肥手术的志愿者每年患糖尿病的几率为1比150。而没有接受手术的1771人中，每年患糖尿病的几率升至1比35，是实验组的4倍。2、压力过大可增加女性糖尿病风险 一定的工作压力可产生积极效果，但过大的压力会损害健康。加拿大的一项新研究显示，职场压力过大给女性增加的糖尿病患病风险大于男性面临的这一风险。 研究人员发现，职场压力过大与女性糖尿病风险增大有关，与男性糖尿病风险变化无明显关联。虽然其中的原因有待进一步研究，但科研人员认为，有一些理论可以对此加以解释。比如，面对压力，男女在生理和行为上会产生不同反应。女性的激素特点与男性不同，她们在压力下更容易出现不利于健康的行为，例如吃高糖、高脂肪的所谓“安慰食品”。如果员工在工作中有更多自主权和更好的控制能力，他们对工作的满意度就会提高，压力较小，工作效率也较高。3、 先吃菜后吃饭有助于降低血糖值 日本一个研究小组日前宣布，就餐时先吃点蔬菜再吃饭，不管有无糖尿病症状，都有助于降低血糖值并减少其变动幅度。大阪府立大学教授今井佐惠子率领的研究小组，将19名糖尿病患者和21名健康人分为两组对照研究，要求他们按照规定的顺序就餐，并连续4天每隔5分钟就检测一次血糖值。结果发现，糖尿病患者一组中，如果是先从米饭等碳水化合物开始吃，就餐过后2小时，他们血液中血糖值平均达到每百毫升195毫克，而如果先吃点蔬菜再吃米饭，这一数值则是每百毫升160毫克。血糖值明显降低，且变动幅度也降低很多。研究小组认为，这似乎是由于蔬菜的纤维质使得碳水化合物的吸收变慢了，遏制血糖值变动的激素功能似乎得到了加强。4、咖喱或预防糖尿病 泰国研究人员发现，咖喱香料中的姜黄素可能有助糖尿病高风险人群预防糖尿病。 先前一些研究表明，姜黄素可以消炎和防止细胞氧化。研究人员推断，姜黄素之所以能够预防糖尿病，是因为它可以避免胰岛β细胞损伤，增强细胞功能，刺激细胞分泌胰岛素，继而调节血糖。纳卡林威洛大学研究人员、研究小组组长索姆拉卡·臣沙曼说，姜黄素有好处且安全，可以用于治疗糖尿病早期患者。一家营养学学会的发言人康斯坦丝·布朗-里格斯说：“这(以姜黄素预防糖尿病)看似有希望，却有不少疑问……如果我与病人谈起，会建议着眼于饮食健康和生活方式。”5、多走路不易患糖尿病 美国一项最新研究显示，在患糖尿病风险高、锻炼少的人群中，每天尽可能多走路的人出现血糖失调问题的几率会比较低。此前曾有研究表明，多走路会降低患糖尿病的风险，不过没有多少研究关注过每天到底需要走多少路才能起到防病效果。美国华盛顿大学的研究人员请1800多人佩戴了一周时间的计步器，以及算他们通常每天走多少步路。分析结果显示，在每天步行不足3500步的人群中，约有17%的人患上糖尿病，而每天步行超过3500步的人，有12%患上了糖尿病。在考虑年龄、吸烟情况以及其他糖尿病风险因素后，研究人员认为，和走路最少的人相比，走路最多的人患糖尿病的风险会降低29%。6、男性雄性激素含量低或增加糖尿病风险 英国一项最新研究说，雄性激素含量低的男性患糖尿病的风险可能会较高，因为动物实验显示，雄性激素功能受抑制会引发胰岛素耐受，而胰岛素功能是否正常在糖尿病中起着关键作用。英国爱丁堡大学研究人员说，他们对一些实验鼠进行了处理，使雄性激素难以发挥作用，结果它们很快就表现出了胰岛素耐受症状。胰岛素可以促进身体分解吸收血液中的糖分，胰岛素耐受就是它难以发挥正常功能，是许多人患上糖尿病的原因。研究人员因此认为，男性体内雄性激素含量低可能是导致糖尿病的风险因素。进行这一研究的克里·麦金尼斯说，人们通常知道肥胖是引起糖尿病的重要原因，但从本次研究结果看，无论体重多少，雄性激素含量低都会导致糖尿病风险上升。