鼻咽癌未来研究进展论文

鼻咽癌是一种起源于鼻咽部的上皮性肿瘤，位于鼻腔后端狭窄的管状通道(鼻咽腔顶部和侧壁)。原发肿瘤可能表现为光滑的黏膜隆起、散在结节伴或不伴表面溃疡，或者侵袭性的菜花样肿块。常见病变侵蚀入颅底，伴或不伴颅神经受累。由于海绵窦旁肿瘤侵犯，第Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ对颅神经最常受累。鼻咽癌常起源于咽隐窝，即Rosenmuller窝。由于该部位在临床上比较隐蔽，患者可能长期无症状。由于这一较长的无症状期，或者在部分患者中由于误诊，大多数患者在就诊时已是局部和/或区域性晚期疾病。男性鼻咽癌的发病率是女性的2-3倍。对于高风险人群，发病高峰在50-59岁，此后发病减少。对于大多数低风险人群，鼻咽癌的发病率随着年龄增长而增加。中国的广东、广西、福建、湖南等地为多发区。鼻咽癌恶性程度较高，早期即可出现颈部淋巴结转移。不少患者一旦出现明显症状都是晚期了，所以早期发觉异常非常重要。 世界卫生组织(World Health Organization, WHO)将鼻咽癌分为3种组织病理类型： ●角化性鳞状细胞癌：散发性鼻咽癌最常为这一亚型(WHOⅠ型); ●非角化性癌：这一亚型又被细分为分化型(WHOⅡ型)和未分化型(WHOⅢ型)。地方流行性鼻咽癌常为未分化型非角化性亚型(WHOⅢ型);这一亚型与EBV密切相关，并且具有比其他类型更好的预后;●基底样鳞状细胞癌：2005年，头颈肿瘤WHO分类中加入了基底样鳞状细胞癌。报道的此类病例很少，但此类病例因侵袭性临床病程和较差的生存率而令人关注。 鼻咽癌的发生原因 鼻咽癌的发生原因还不明确。可能与下列因素有关： ①EB病毒感染 ：研究表明，EBV 感染与鼻咽癌的发生密切相关，在大部分角化鳞状细胞癌和几乎所有未分化的鳞状细胞癌都有EBV 的存在。全世界大部分人在儿童时期均感染过EBV，但只有少部分人成年后有鼻咽癌的发生。EBV致病机理尚不完全清楚。机体免疫系统对EBV感染的控制作用及EBV逃避机体免疫应答的机制，是研究的重点。机体免疫系统对EBV 感染的控制作用主要通过细胞免疫来实现，近几年研究表明，EBV不仅能感染B淋巴细胞，还能感染T和/或NK细胞，并产生大量的细胞因子I 。 ②化学因素 ：环境因素也是诱发鼻咽癌的一种原因，在广东调查发现，鼻咽癌高发区的大米和水中的微量元素镍的含量较低发区高，在鼻咽癌患者的头发中镍的含量亦较低发区高。动物实验表明：镍能1促进亚硝胺诱发鼻咽癌。生活中易接触甲醛的人群也容易患鼻咽癌。也有报道说，食用咸鱼及腌制食物是中国南方鼻咽癌高危因素，且与食咸鱼的年龄、食用的期限额度及烹调方法也有关。很多致癌化学物质如亚硝酸胺类、多环芳烃类及微量元素镍等与该病的发病均有一定关系。 ③遗传因素 ：鼻咽癌病人有种族及家族聚集现象，如居住在其他国家的中国南方人后代仍保持着较高的鼻咽癌发病率，这提示鼻咽癌可能是遗传性疾病。鼻咽癌的治疗方案 同步放化疗是目前鼻咽癌的标准治疗方案。但局部晚期以及复发或转移性鼻咽癌患者，单纯放化疗的临床疗效不理想。基于此，分子靶向治疗和免疫治疗可作为现有治疗手段的补充。 ●放疗(放射治疗)：是早期鼻咽癌的主要一线局部治疗方法。选择对周围正常组织受损小，疗效较佳的放射线。对早期(Ⅰ期)患者，推荐单纯放疗，而非联合治疗。对于更晚期的肿瘤患者，与单纯放疗相比，同步放化疗可降低远处转移率，并改善局部控制和总体生存率。 ●手术治疗主要适用于： 1.分化较高的鼻咽癌如腺癌鳞癌I、Ⅱ级，恶性混合瘤的早期病例; 2.放射治疗后鼻咽局部复发病灶局限于顶后壁或顶前壁或仅累及咽隐窝边缘而无其他部位浸润、无张口困难体质尚好者; 3.放疗已给予根治剂量，鼻咽原发灶尚未消失或出现抗放射现象者，休息一个月后可行手术切除。 4.颈部转移性淋巴结，放疗后不消退，呈活动的孤立性包快，鼻咽部原发灶已控制者，可行颈淋巴结清扫术。 ●化疗(化学治疗)：利用抗癌药物杀死癌细胞，发挥其作用的方法，是扰乱癌细胞的繁殖。主要用于中、晚期病例。放疗后未能控制及复发者，所以是一种辅助性或姑息性的治疗。常用的给药方式有三种：全身化疗、半身化疗、动脉插管化疗。常有药物有铂类(顺铂、卡铂)、环磷酰胺、氟尿嘧啶类、噻替哌、伊立替康、长春碱类、紫衫醇类、依托泊苷等。 ●分子靶向治疗：现目前主要有EGFR单克隆抗体(西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗等)、EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI：吉非替尼、厄洛替尼等)及血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂(帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉菲尼等)，研究数据表明靶向治疗临床疗效并不理想，在转移或复发鼻咽癌的治疗方案中，不作为首选推荐。●中药治疗：一般来说疗效较差，通常作为对症支持治疗，调理身体，提高免疫力 ●免疫治疗：鼻咽癌免疫治疗主要包括：过继免疫细胞治疗、EBV相关疫苗和提升宿主自身抗肿瘤免疫能力。 1.过继免疫细胞治疗采用的方法是将浸润到肿瘤组织内的淋巴细胞在体外培养，扩增肿瘤特异性淋巴细胞到一定数量后回输到患者体内，达到杀灭肿瘤细胞的目的。科莫利(Comoli)等的临床研究结果显示在难治性，复发性EBV阳性鼻咽癌患者身上取得初步的疗效，且毒副反应较低。 2.利用疫苗对感染EBV的潜在鼻咽癌患者进行预防与治疗，目前处于实验室阶段，主要包括预防性疫苗与治疗性疫苗。贾(Chia)等利用修饰过的病毒或自体树突细胞携带EBV肿瘤抗原作为疫苗治疗鼻咽癌，临床试验没有观察到严重的不良反应，并得到了令人鼓舞的结果。 3.使用程序性死亡受体-1(PD-1)抗体、程序性死亡受体配体-1(PD-L1)抗体、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)抗体、LAG3等抗体，用来解除肿瘤导致的免疫抑制。有研究显示鼻咽癌PD-L1阳性率高达95%以上，并且癌巢周围有大量的浸润性T淋巴细胞，提示PD-L1抑制剂在鼻咽癌中具有很大的治疗潜力。 近年来，国产的免疫检查点抑制剂也发展迅猛。国内的鼻咽癌免疫治疗临床试验也相继开展，为鼻咽癌患者提供了一个有效的治疗方案。临床试验都是获得国家食品药品监督管理总局和相关医院伦理委员会的批准，在全国各地的三甲医院开展，由当地的权威医生诊治和经验丰富的医护人员进行定期观察和随访指导，并且所有试验相关的检测和试验用药费用均免费。以下是研究的主要入选及排除标准，供您参考 项目一：AK105在二线及以上化疗失败的转移性鼻咽癌患者中开展的单臂、开放、多中心II期临床研究 主要入排标准： 岁，ECOG 0-1; 2.组织病理学确诊的非角化性分化型或未分化型鼻咽癌性 (IVb 期)，不适合接受根治性的局部治疗或治疗失败的转移性鼻咽癌(经一线、二线治疗失败的均可)，但所有因药物不耐受而改变治疗方案的不算做治疗失败 ; 3.有可测量病灶(病灶>1cm或淋巴结短径>); 4.没有脑转移。 需提供资料：病理检查报告，CT报告单，出院记录，查血单子等 注：以上为主要标准，最终入组标准由研究医生掌握。 如果您有意愿了解该研究更详细的情况，请点击链接： 项目二：评价KL-A167注射液在复发或难治性鼻咽癌患者中的有效性、安全性Ⅱ期临床研究 主要入排标准： 1.年龄≥18岁,ECOG 0-1; 2.组织病理学确诊为中分化或者未分化的局部复发/转移的鼻咽癌患者; 3.既往接受过一线含铂化疗(单药或者联合)和二线接受过单药或者联合化疗失败的临床Ⅳb期患者; 4.可测量病灶(病灶>1cm或淋巴结短径>); 5.没有中枢神经系统转移，不要甲亢患者。 需提供资料：病理检查报告，CT报告单，出院记录，查血单子，甲状腺功能检查报告等 注：以上为主要标准，最终入组标准由研究医生掌握。 如果您有意愿了解该研究更详细的情况，请点击链接： 项目三：卡瑞利珠单抗联合化疗治疗局部晚期复发或转移鼻咽癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究 主要入排标准： 岁≥年龄≥18岁;ECOG评分0～1; 2.初诊的晚期鼻咽癌(IVb期)患者，或不适合局部治疗或根治性治疗的复发鼻咽癌; 3.有一个可测量病灶(病灶>1cm或淋巴结短径>)。 需提供资料：病理检查报告，CT报告单，门诊记录，查血单子等 注：以上为主要标准，最终入组标准由研究医生掌握。

美国国立卫生研究院临床医学研究中心免疫遗传研究实验室从事访问学者回国后，结合国内外最新进展和最前沿的基因组学相关技术，主要从事鼻咽癌易感性和鼻咽癌相关microRNA 表达及功能研究，并尝试转化医学的研究。鼻咽癌易感性研究：鼻咽癌是中国南方沿海、东南亚地区及全球华人所特有的一种恶性肿瘤，长期保持着较高的发病水平， 鼻咽癌易感性问题一直未能得到很好的解答。我们课题组在人群关联性研究的基础上，应用基因组功能性富集，结合二代测序方法和SNP中通量分析方法，寻找与鼻咽癌发生发展有关联的功能性、易感性位点和基因，并进一步开展相应的功能和机制的研究。鼻咽癌相关microRNA 表达及功能研究：非编码miRNA( 微小核糖核酸 )起码可以调控人类1/3以上基因，与许多疾病发生发展有关，更为重要的是，miRNA在人类疾病的诊断和治疗方面有着极大的应用潜力，已经成为基础向临床医学转化应用的新热点。我们课题组结合基因芯片技术、基因功能分析技术、细胞生物学技术和生物信息学方法等，寻找与鼻咽癌发生、发展、转移侵袭相关的宿主和病毒miRNA分子，开展相应的功能性分析和靶基因的分析，探索鼻咽癌发生发展过程中miRNA相关的信号通路和基因调控网络。 鼻咽癌转化医学研究：在上述研究的基础上，近年来，他们正在尝试开展一些转化医学的研究，建立Beach To Bed的研究模式，重点从事：（1）建立人群鼻咽癌易感性预测分析方法或者高危人群早期筛查方法；（2）基于miRNA分子，研制和开发特异性的修饰型核酸药物；（3）根据miRNA基因芯片数据分析和功能分析，建立和开发与鼻咽癌分子分型、早期发现、转移预测、预后分析相应的检测指标和检测方法。