研究治疗糖尿病药物论文

以间充质干细胞 (MSC) 为基础的治疗糖尿病相关代谢紊乱的方法受到细胞存活不足和高葡萄糖应激下治疗效果有限的阻碍。 2021年7月2日，清华大学杜亚楠团队在 Science Advances  在线发表题为“ Exendin-4 gene modification and microscaffold encapsulation promote self-persistence and antidiabetic activity of MSCs ”的研究论文，该研究 使用 Exendin-4（MSC-Ex-4）（一种胰高血糖素样肽 1（GLP-1）类似物）对 MSC 进行基因工程改造，并证明了它们在 2 型糖尿病 (T2DM) 小鼠模型中增强的细胞功能和抗糖尿病功效。 从机制上讲，MSC-Ex-4 通过 GLP-1R 介导的 AMPK 信号通路的自分泌激活实现了自我增强并提高了在高葡萄糖应激下的存活率。同时，MSC-Ex-4 分泌的 Exendin-4 通过内分泌作用抑制胰腺 β 细胞的衰老和凋亡，而 MSC-Ex-4 分泌的生物活性因子（例如，IGFBP2 和 APOM）则通过旁分泌增强胰岛素敏感性并通过 PI3K-Akt 激活减少肝细胞中的脂质积累。此外，该研究将 MSC-Ex-4 封装在 3D 明胶微支架中用于单剂量给药，以将治疗效果延长 3 个月。总之， 该研究结果提供了对 Exendin-4 介导的 MSCs 自我持续性和抗糖尿病活性的机制见解，为 T2DM 提供更有效的基于 MSC 的治疗。 迄今为止，全世界有超过 亿人患有糖尿病，预计到 2045 年这一数字将达到 7 亿。 2 型糖尿病 (T2DM) 约占糖尿病病例的 90%，其特征是胰岛素抵抗和高血糖，这是由肥胖、缺乏运动、不健康饮食和遗传引起的。当肝脏、肌肉和脂肪组织中的细胞对胰岛素无反应并导致葡萄糖摄取失败时，就会发生胰岛素抵抗。胰腺 β 细胞将通过增加胰岛素产生来补偿胰岛素抵抗，最终导致 β 细胞衰竭和不可逆的高血糖。因此， 长期暴露于慢性高血糖会抑制增殖并诱导 β 细胞凋亡，从而导致 β 细胞量减少和 β 细胞功能障碍。 此外， T2DM 与肝功能障碍密切相关，超过 90% 的 T2DM 肥胖患者患有代谢相关性脂肪肝 (MAFLD) 。 肝细胞通过将营养物质以糖原和甘油三酯 (TG) 的形式储存起来，在葡萄糖和脂质稳态中发挥着重要作用。在肝脏胰岛素抵抗状态下，胰岛素不能抑制糖异生，但会加速肝细胞中的脂肪酸合成，从而增加肝脏葡萄糖的产生和 TG 的积累。尽管存在 β 细胞和肝细胞功能障碍，但高血糖和高甘油三酯血症会加剧肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗状态，同时引起其他器官和组织的功能障碍。因此， T2DM 与多种并发症密不可分，包括冠心病、中风和视网膜病变。 除了改变生活方式外，还需应用降糖药物以更好地维持 T2DM 患者的正常血糖水平 。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种肠促胰岛素激素，通过与 GLP-1 受体 (GLP-1R) 相互作用来增加胰岛素和抑制胰高血糖素分泌，从而帮助控制血糖波动。然而，GLP-1 因其半衰期短而很少用于 T2DM 治疗，它会在几分钟内被二肽基肽酶-4 迅速降解。第一个获批用于 T2DM 治疗的 GLP-1R 激动剂 Exendin-4 是一种 39 个氨基酸的肽，是一种 GLP-1 类似物，半衰期较长，为 小时。它通过抑制细胞凋亡和促进细胞增殖来增强 β 细胞质量，从而增加胰岛素分泌量。此外，已证明 Exendin-4 是一种有效的候选药物，可减轻体重，改善糖尿病和 MAFLD。尽管 Exendin-4 在调节血糖和胰岛素反应方面有所改善，但由于肾脏消除，其血浆半衰期仍然有限。 因此，需要每天给药两次，这会导致血浆浓度的意外波动和 GLP-1R 的间歇性激活。  尽管上述降糖药物治疗带来了益处，但仍有部分患者无法恢复正常血糖或出现低血糖、腹泻、恶心、呕吐等多种副作用。 近年来，基于细胞的疗法已成为对抗包括 T2DM 在内的多种难治性疾病的替代方法。特别是，间充质干/基质细胞 (MSCs) 在一些临床前和临床尝试中已证明其对改善由 T2DM 引起的高血糖、胰岛素抵抗和全身炎症的治疗作用，从而为治疗 T2DM 提供了一种新方案。同时，技术进步仍然迫切需要将基于 MSC 的疗法成功转化为 T2DM 的临床治疗。 要克服的主要障碍之一是体内给药后 MSC 的增殖和存活率降低 。 因此，已 经研究了多种策略，例如生物材料封装、基因工程和 MSC 预处理 ，以提高存活率、延迟清除动力学和维持体内 MSC 分泌因子。 此外，优化 MSCs 的给药途径至关重要，因为静脉内给药的 MSCs 主要滞留在肺部和随后的组织中，导致治疗效果减弱。此外，对 MSCs 在 T2DM 中的治疗机制的全面了解仍然难以捉摸。MSCs 被证明可以促进内源性胰岛素的产生并刺激 β 细胞的增殖。此外， MSC 以其调节免疫反应的能力而闻名，这对于改善由 T2DM 引起的全身炎症至关重要 。 鉴于 Exendin-4 和 MSCs 在治疗 T2DM 方面的上述缺陷， 研究人员已经探索了如何协同 Exendin-4 和 MSCs 的治疗益处。 MSC 也已用 GLP-1 进行基因修饰，在 T2DM 治疗中显示出优于野生型 MSC 的治疗功效。然而，应该强调的是，这些组合疗法继承了许多缺陷。例如，当与 MSC 一起给药时，单剂量游离 Exendin-4 的治疗效果和持续时间是有限的。此外， 考虑到 GLP-1 的半衰期只有 2 分钟，而且治疗 T2DM 需要高有效剂量，预计 GLP-1 修饰的 MSCs 很难显著提高 MSCs 的治疗效果。 在这里，在发现人MSCs表达GLP-1R的基础上，该研究通过慢病毒转导系统构建了Exendin-4基因工程MSCs（MSC-Ex-4）来验证MSC-Ex- 4 分泌的Exendin-4可以通过 GLP-1R 介导的自分泌激活 AMPK 信号通路，从而通过延长其在高糖应激下的存活时间和增强抗糖尿病功效来潜在地促进自我持久性。该研究还探索了有关 MSC-Ex-4 保护胰腺 β 细胞的内分泌作用和 MSC-Ex-4 改善肝细胞功能的旁分泌作用的潜在机制。除了 MSC-Ex-4 分泌的 Exendin-4 外，推测 MSC-Ex-4 的其他分泌组可以减少细胞衰老和凋亡，同时促进胰腺 β 细胞的增殖，以及提高胰岛素敏感性和减少脂质积累。最后，该研究系统地提供了 多剂量的游离 MSC-Ex-4，并用可注射的三维 (3D) 明胶微支架 (GMs) 作为细胞封装和递送载体来辅助 MSC-Ex-4，以实现长效治疗效果单剂量局部给药。  总之， 该研究结果提供了对 Exendin-4 介导的 MSCs 自我持续性和抗糖尿病活性的机制见解，为 T2DM 提供更有效的基于 MSC 的治疗。 WOSCI沃斯编辑，耶鲁大学博士团队匠心打造，专注最新科学动态并提供各类科研学术指导，包括：前沿科学新闻、出版信息、期刊解析、SCI论文写作技巧、学术讲座、SCI论文润色等。

我现在也要写一篇关于糖尿病的毕业论文，我是学影像的，可以给我提供一些学习建议么，谢谢，急需。

糖尿病是一种多发病、常见病。目前西医对本病的发病机制尚未研究透彻。

浅谈中医学治疗糖尿病

第一篇：中药穴位注射治疗糖尿病周围神经病变探讨

[摘要]目的:系统评价中药穴位注射治疗糖尿病周围神经病变(DPN)的临床疗效及安全性。

方法:计算机检索Co-chrane图书馆临床对照观察资料库、Medline、Embase、AMED、CINAHL、中国生物医学数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang)，检索时限均为建库至2015年12月，搜集中药穴位注射治疗糖尿病周围神经病变的相关文献。

由2名研究者独立筛选文献、提取资料，并进行偏倚风险的评估后，采用软件对数据进行Meta分析。

结果:共纳入15篇文献，共1114例患者。

Meta分析结果显示，中药穴位注射组的有效率、正中神经及腓总神经的感觉神经传导速度、腓总神经的运动神经传导速度均优于对照组(P<)。

所有报告了安全性的研究显示中药穴位注射无明显不良反应和毒副作用。

结论:本系统评价显示中药穴位注射能改善DPN的症状和体征;能改善感觉及运动神经传导速度，且无明显不良反应和毒副作用。

[关键词]糖尿病周围神经病变;中药;穴位注射;系统评价;Meta分析

糖尿病周围神经病变(diabeticperipheralneuropathy，DPN)是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现与周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。

调查研究显示，DPN的发病率高达49%～92%，几乎所有的患者均有不同程度的周围神经病变，严重影响患者生存质量。

其主要临床特征为四肢端感觉、运动障碍，表现为肢体麻木、挛急疼痛或有异常感觉，肌肉无力甚至肌萎缩，腱反射减弱或消失等。

严重者可导致糖尿病足甚至截肢，给患者生活质量造成极大影响，造成了巨大的经济和社会负担。

由于目前DPN的发病机制仍不清楚，现代医学尚无有效的治疗方法。

中医药治疗能起到温经通痹、通经活络、调整机能、祛邪扶正的目的，穴位注射有药物和针刺的双重作用。

近年来，国内有较多关于中药穴位注射治疗和护理糖尿病周围神经病变的报道。

本研究收集中药穴位注射治疗糖尿病周围神经病变的相关文献，采用Cochrane系统评价方法，客观评价中药穴位注射治疗糖尿病周围神经病变的疗效和安全性，为临床治疗提供参考。

1研究方法

纳入标准

(1)中药穴位注射治疗糖尿病周围神经病变的随机对照观察(RCT)，不受样本大小、语种或随访时间的限制。

(2)符合1999年世界卫生组织(WHO)制定的糖尿病诊断标准，患者的年龄、性别、病程、病例来源不限;伴有以肢体感觉运动障碍为主的周围神经病变症状或体征;肌电图检查显示感觉运动神经传导速度减慢。

(3)两组患者治疗期间均给予饮食控制、口服降糖药物或使用胰岛素等常规治疗。

在常规治疗基础上，治疗组采用中药穴位注射，不联合使用针对DPN的药物治疗或其他干预措施;对照组采用西药治疗(甲钴胺、B族维生素、甲钴胺联合B族维生素)、中药其他给药途径治疗、针刺治疗。

(4)主要结局指标肢体疼痛、麻木、感觉减退、痛觉过敏、腱反射减弱等神经症状和体征改善的总有效率，参照《中药新药临床研究指导原则》拟定。

肌电图检查提示腓总神经、正中神经的运动神经传导速度和感觉神经传导速度较治疗前增加5m/s以上或恢复正常。

次要结局指标指安全性指标，主要为不良反应的种类和发生率。

排除标准

(1)其他疾病所致的周围神经病变;

(2)合并严重并发症或其他疾病;

(3)治疗组联合针对DPN的药物治疗或西药穴位注射的文献;

(4)重复检出或发表的文献;

(5)不能提供有效数据或数据不完整的文献。

文献检索

通过计算机检索Cochrane图书馆临床对照观察资料库、Medline、Embase、AMED、CINAHL;以中文检索词:糖尿病周围神经病变/糖尿病感觉障碍/穴位注射/水针法等检索中国知网(CNKI)、万方数据库(Wangfang)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)，所有数据库的检索时间从数据库建立至2015年12月。

根据不同的数据库，采用主题词和自由词检索相结合，同时补充检索所得文献和相关综述的参考文献。

文献筛选、资料提取和偏倚风险评价

利用自制的资料提取表，由两位研究者独立进行资料提取并交叉核对，有争议时通过讨论解决。

提取的主要资料包括:作者、发表年份、样本例数、治疗与对照措施、操作方法、治疗组注射的中药和穴位、对照组的给药途径、疗程、疗效、结局指标、退出或失访例数、不良反应等。

参考Cochrane协作网偏倚评价工具[5]，由2位研究者独立评价纳入文献的偏倚风险，任何疑问经讨论后决定，有分歧时，则咨询第3位研究者。

统计学方法

采用Cochrane协作网提供的软件进行Meta分析。

计算效应量时计数资料采用比值比(OR)及95%CI，计量资料若文献所报道测量工具相同，则采用加权均数差(WMD)分析;对文献测量工具不同，则采用标准化均数差(SMD)进行分析。

所有分析均计算95%可信区间(95%CI)。

通过?2检验确定各研究间的异质性。

当P>，I2≤50%时，认为各研究间具有同质性，选用固定效应模型(FixedEffectModel)进行Meta分析;如果P≤，I2≥50%，首先应分析导致异质性的原因，如设计方案、测量方法、用药方法、对照选择等因素是否相同。

如果不同，进行亚组分析。

若经这些方法分析处理后，多个同类研究的结果仍然有异质性时，使用随机效应模型(RandomEffectModel)合并计算统计量。

若P≤时且无法判断异质来源，则不进行Meta分析，仅进行描述性分析。

2研究结果

文献检索结果

根据检索策略初步检索出文献4134篇，其中数据库初步检出文献4123篇，其他资源获得文献11篇。

使用EndNoteX7软件去重后获得相关文献3853篇，经阅读文题、摘要初筛后初步纳入971篇文献，其中英文91篇，中文880篇。

剔除系统评价、综述、随机方法错误、非随机对照观察及不符合纳入排除标准的文献894篇。

通过阅读77篇全文，排除西药穴位注射、治疗组联合针对DPN的药物或其他干预措施、重复发表文献62篇，最终纳入文献15篇。

纳入文献的基本特征

纳入的15篇文献中，对照组的干预措施有西药口服、肌肉注射、穴位注射和静脉注射等;疗程15～60d不等;评价指标有临床总有效率、神经传导速度及血糖指标。

纳入文献的偏倚风险评价。

分析结果

临床总有效率

有15篇文献对中药穴位注射与其他治疗方法的临床总有效率进行了比较。

采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示中药穴位注射治疗的临床总有效率优于其他治疗方法。

[OR=，95%CI(，)，P<]。

正中神经的感觉神经传导速度改善情况比较

有3篇文献对中药穴位注射与其他治疗方法治疗后的正中神经的感觉神经传导速度改善情况进行了比较。

采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示中药穴位注射对正中神经的感觉神经传导速度改善优于其他治疗方法。

[MD=，95%CI(，)，P<]。

腓总神经的感觉神经传导速度改善情况比较

有3篇文献对中药穴位注射与其他治疗方法治疗后的腓总神经的感觉神经传导速度改善情况进行了比较。

采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示中药穴位注射对腓总神经的感觉神经传导速度的改善优于其他治疗方法[MD=，95%CI(，)，P=]。

运动神经传导速度的改善情况比较

有3篇文献对中药穴位注射与其他治疗方法治疗后的腓总神经的运动神经传导速度改善情况进行了比较，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示中药穴位注射组对DPN腓总神经的运动神经传导速度的改善优于其他治疗方法[MD=，95%CI(，)，P<]。

安全性

有9篇文献报告了不良反应的观察情况，均未发生明显不良反应，安全性好，毒副作用少。

其他文献未提及不良反应。

3讨论

疗效分析

本系统评价对中药穴位注射治疗DPN症状和体征改善的临床总有效率进行Meta分析。

Meta分析结果表明中药穴位注射在改善DPN患者的临床症状和体征的总有效率优于对照组。

中药穴位注射对正中神经及腓总神经的感觉神经传导速度(SNCV)和腓总神经的运动神经传导速度(MNCV)的改善优于对照组，说明中药穴位注射对神经传导速度有明显改善。

糖尿病周围神经病变(DPN)属于中医学“血痹”“痿证”等范畴，糖尿病周围神经病变的发病机制是消渴病久病入络引起的内热伤阴耗气、血瘀、痰热、经络痹组，导致患者气血难以濡养四肢。

中药穴位注射既有针刺效应，又有药理作用，通过针刺和药物的双重作用，促进肢体的血液循环，促使经络气血通畅，从而调理局部组织代谢，激发经络穴位。

中药穴位注射对DPN疗效的影响因素主要是中药和选穴两方面，本系统评价所纳入研究的中药注射液都有活血、行气、祛瘀、通络、止痛的功效。

丹参，可活血化瘀，养血止痛，纠正血液高凝状态，改善血液循环;川芎嗪，既能活血又能行气，能有效降低血小板活性，抑制血小板聚集，改善微循环，

降低血液黏稠度;当归、麝香均可行气活血、通筋活络，具有降脂、降低血液黏度、提高红细胞变形、扩张血管、增加血流量、抑制细胞聚集、增强局部组织灌流等作用;灯盏细辛可活血舒筋、祛瘀止痛，能有效降低血黏度、抑制血小板聚集，加快微血管的血流速度，

从而改善微循环，改善局部代谢状态;红花可活血化瘀、通脉止痛，有抗血小板聚集、增强纤维蛋白溶解活性、消除由于肾上腺素、去甲肾上腺素导致的血管收缩作用;三七可舒经活络、散瘀定痛，有扩展血管、改善微循环的作用;黄芪可补气温阳、益卫固表，具有改善微循环、扩张外周血管、抗血小板聚集功效。

而所注射的穴位多有补益肝肾、养阴柔筋、通络止痛的作用，达到强筋、壮骨、起痿的目的。

足三里为足阳明胃经要穴，具有补中益气、通经活络、扶正祛邪的作用;三阴交为三阴经交会穴，可调理阴阳、补益肝肾、养阴柔筋;阳陵泉为足少阳胆经合穴筋会，有舒筋通络的作用;曲池为手阳明大肠经合穴，可调理大肠经气;丰隆为足阳明络穴，可调理脾经经气，

既可健脾活血，又可化痰祛浊;合谷为大肠经原穴，调理气血，通经活络;外关为三焦经络穴，联络气血，补益阳气;承山为足太阳膀胱经穴，调和气血;悬钟为足少阳经经穴、髓会，具有益精填髓、行气活血、疏通经络之功效;太溪为足少阴肾经穴，滋肾阴、强腰膝，

可治疗下肢冷痛、足跟疼痛;内关为手厥阴心包经常用腧穴之一，可理气止痛;阿是穴为疾病外在反应点。

针刺这些穴位，能激发经气，疏通经络，通调气血，改善麻木、疼痛等症状和神经传导速度。

因此，对DPN患者实施中药穴位注射，在腧穴的刺激基础上再给予中药注射液，既能延长腧穴的治疗作用，又能发挥中药的治疗作用。

安全性分析

有9篇文献报告了不良反应的`观察情况，均未发生明显不良反应，安全性好，毒副作用少，但未进行详细描述。

其他文献均未提及不良反应的观察。

所有纳入文献均未描述随访情况，不能判断远期毒副作用和安全性。

因而尚不能对中药穴位注射治疗DPN的安全性做出判断。

研究质量

本系统评价共纳入15篇文献随机对照观察，共1114例患者。