ai医学杂志社

是医学,生命科学领域的数据库,旨在组织、分享科研领域信息。为用户提供文献检索,图片检索,影响因子查询,免费全文下载,国家自然科学基金统计分析等服务

内容涉及药学、临床医学、基础医学、预防医学、法医学和生物医学工程等。除了可以检索丰富的医学文献外，还支持药物和疾病检索。

library

Cochrane library（考克兰图书馆）是the Cochrane Collaboration的主要产品，目前是John Wiley & Sons国际出版社负责出版。

它包含以下6个数据库 ?

Database of Systematic Review（医学保健领域系统评估的领先资源）

临床对照实验数据库

Methodology Register（介绍进行对照试验时所用方法的参考出版物）

Technology Assessment Database（卫生技术评估）

Economic Evaluation Datab6（经济评估数据库）

The Cochrane Collaboration（组成Cochrane Collaboration的80个组织的信息）

trials

Clinical trials（美国临床试验数据库）是美国国立医学图书馆（NML）与美国食品与药物管理局（FDA）在1997年开发的数据库。里面提供了网站临床试验注册辅导，登记了各种观察性研究和干预性研究，包括药物、器械和手术等干预方式。其注册和查询临床试验均为免费~

5.万方医学网

是万方数据股份有限公司旗下的网站。拥有220多种中文独家医学期刊全文、1000多种中文医学期刊全文、4100多种国外医学期刊文摘（全文以电子邮件原文传递方式获得，核心期刊全部收齐），其中包括中华医学会、中国医师协会等独家合作期刊220余种；中文期刊论文近360万篇，外文期刊论文455万余篇。

6.知网 中国知识资源总库提供CNKI源数据库、外文类、工业类、农业类、医药卫生类、经济类和教育类多种数据库。CNKI已集结了7000多种期刊、近1000种报纸、18万本博士/硕士论文、16万册会议论文、30万册图书以及国内外1100多个专业数据库。

如果是校外没有这些数据库账号，可以从seek68文献馆中找到。而且还省米。

人工智能的第一代模型，有优点，但是也有很大局限性。这个优点是显然的，因为它是模仿人类的，它可解释，鲁棒性很强，但是它的局限性也非常大。因为最大的问题是人类的知识经验，很难准确表达，这就是产生的后来人工智能冬天的根本原因。当时的应用很有限，几乎没有推广，但是，有了大数据以后，这个问题得到了很大改善，特别是机器的能力提高以后，可以把大量的数据作为知识放在机器里，这就是最典型的沃森系统。沃森系统可以做癌症的免疫治疗，这里面用多少知识呢？100万个医学杂志中抽取的2500个摘要，400万病人的数据，再加上1861年以前所有药物的专利，它有医学知识，并联的数据再加上药物知识，就可以做癌症的免疫治疗。当然了，很多慢性病的治疗和管理，这个系统也做得很好，中国的国内也有大量这方面的工作在探索和研究。第二代人工智能，一个最重要的成果就是深度学习。也就是说，第一代人工智能提出来，如果能够很好地利用人类的知识，就可以建立很好的人工智能系统，如果我们有充分数据，也有可能建立起有用的人工智能的系统。深度学习为什么这么受重视？一个很重要的原因，它有两个重大变化。当网络层次增加以后，有两个重大变化：第一个变化，输入只要原始数据，不需要预处理。第二个是性能提高很多，这就造成了深度学习的重大突破。也就是说，它从一定意义上有通用工具，对领域的知识要求不高，同时能够处理大数据。这就带来很大的变化，大家也看到了，语音识别，2001年时它的识别率停留在80%，也就是20%的误识别率；2016年误识率就降到了，达到专业速记员的水平，到了2017年，所有产品包括谷歌、微软，包括中国的讯飞、百度，用的全是深度学习。变化更大的是图像识别。有一个标准的图像识别数据集 ImageNet，大家知道，2011年，它的误识率是50%，有一半认错了。但是四年以后，2015年就超过了人类水平，原因也是利用了深度学习。最后一个，给大家印象最深就是AlphaGo，大家都知道了。因此就有很多估计，十年之内代替40%以上人类的工作，三五年里面，智能驾驶车就可以量产，等等，刚刚李院士说到了这个问题，他分析得很深刻。实际三五年里面不可能量产。

人工智能有个特点，我今天在报告里面主要传达这么个特点：大家不能指望人工智能一出来就「毕其功于一役」。它永远在路上，这就是人工智能的魅力所在。我们看一下人工智能究竟做了什么事儿？第一件事就是第一代人工智能提出的符号模型，以知识经验为基础的推理模型，这是人工智能的第一个重大突破。这个突破后来产生了一个结果，就是这个理论提出时有个非常乐观的估计，1956年由西蒙提出，基于这种模型，十年之后机器可以打败所有棋手，二十年以后机器取代人类所有的工作。实际并不是这样，六十年以后机器才打败棋手，机器究竟代替人类的所有工作是什么时间，可能还很遥远，这也是人工智能的另外一个特点，往往被高估。人工智能的第一代模型，有优点，但是也有很大局限性。这个优点是显然的，因为它是模仿人类的，它可解释，鲁棒性很强，但是它的局限性也非常大。因为最大的问题是人类的知识经验，很难准确表达，这就是产生的后来人工智能冬天的根本原因。当时的应用很有限，几乎没有推广，但是，有了大数据以后，这个问题得到了很大改善，特别是机器的能力提高以后，可以把大量的数据作为知识放在机器里，这就是最典型的沃森系统。沃森系统可以做癌症的免疫治疗，这里面用多少知识呢？100万个医学杂志中抽取的2500个摘要，400万病人的数据，再加上1861年以前所有药物的专利，它有医学知识，并联的数据再加上药物知识，就可以做癌症的免疫治疗。当然了，很多慢性病的治疗和管理，这个系统也做得很好，中国的国内也有大量这方面的工作在探索和研究。第二代人工智能，一个最重要的成果就是深度学习。也就是说，第一代人工智能提出来，如果能够很好地利用人类的知识，就可以建立很好的人工智能系统，如果我们有充分数据，也有可能建立起有用的人工智能的系统。深度学习为什么这么受重视？一个很重要的原因，它有两个重大变化。当网络层次增加以后，有两个重大变化：第一个变化，输入只要原始数据，不需要预处理。第二个是性能提高很多，这就造成了深度学习的重大突破。也就是说，它从一定意义上有通用工具，对领域的知识要求不高，同时能够处理大数据。这就带来很大的变化，大家也看到了，语音识别，2001年时它的识别率停留在80%，也就是20%的误识别率；2016年误识率就降到了，达到专业速记员的水平，到了2017年，所有产品包括谷歌、微软，包括中国的讯飞、百度，用的全是深度学习。变化更大的是图像识别。有一个标准的图像识别数据集 ImageNet，大家知道，2011年，它的误识率是50%，有一半认错了。但是四年以后，2015年就超过了人类水平，原因也是利用了深度学习。最后一个，给大家印象最深就是AlphaGo，大家都知道了。因此就有很多估计，十年之内代替40%以上人类的工作，三五年里面，智能驾驶车就可以量产，等等，刚刚李院士说到了这个问题，他分析得很深刻。实际三五年里面不可能量产。技术已经完全成熟，我们现在的研究已不成熟，主要是应用问题。为什么在人工智能上往往产生乐观估计？主要原因有两个：一个是对发展人工智能的困难性估计不足，对取得的成果估计过高。一个估计不足，一个估计过高，就产生了问题。另外一个很重要的原因，受历史事件的影响。过去我们发现，有了蒸汽机以后就产生了工业革命，有了电动机发动机以后就产生了电气革命，有了计算机以后产生了信息革命，大家很希望有一个东西出来以后引起人工智能的革命。现在的问题是，有没有？至今为止，还没有发现人工智能里面的蒸汽机和计算机。曾经最开始寄希望于符号模型，结果发现符号模型也没有那么管用。第二次发现的是大数据+深度学习，以为大数据+深度学习就是人工智能的蒸汽机和计算机，为什么这样？这不能不考虑到人工智能的特点，我们说深度学习根本不是AI的通用机。现在大家在寻找通用的人工智能，到底有没有，还有争论，不去管它，但至少深度学习不是人工智能。这个非常明显，第一代人工智能也好，第二代人工智能也好，它的应用场景必须满足以下五个条件。从正面来讲，所有的应用场景，如果满足以下五个条件，计算机绝对能够战胜人类，不管这个问题多么复杂：具有丰富的数据或知识，完全信息，确定性信息，静态，单领域和单任务。最明显的例子是围棋，围棋多么复杂，但是围棋满足这五个条件，所以计算机战胜在围棋上战胜人类是早晚的事情。所以从正面来讲，如果你满足这五个条件，不管多复杂，计算机绝对战胜人类。长远来看，如果你的应用场景不完全满足这五个条件，其中有些条件不满足，你这个工作就变成困难。自动驾驶为什么如此困难？根本的原因在这里。为什么我们难以做出来廉价、可靠的自动驾驶呢？背后的原因就在这里，因为自动驾驶很多条件都不满足，它不是完全信息，它不是确定性信息，它不是静态的环境，或者是按照确定性规律演化的，它的很多东西是不可预测的，它也不是单领域的，里面有人驾驶的车、行人、其它车辆。所以刚刚李院士提出来专用道，就是把这些东西弄干净，变成单领域。所以我们一直说，如果有些条件是不符合这五条，你就需要下功夫。现在人工智能能够在这些领域里面得到应用，换句话说，这些领域里面有很多应用产品符合刚才讲的五个条件。如果这些领域里面的应用场景符合五个条件，大家大胆去做，绝对会超过人。根据现在计算机强大的力量，是可以做到这一点的。但是，这些应用里面，也有大量不符合那五个条件的，大家必须下功夫，不能指望靠现在的第一代、第二代人工智能去解决它。举个简单的例子，复合场景下的决策，完全信息条件下的决策或者完全信息下的博弈，计算机战胜人类是绝对的。下面一个问题，不完全信息的博弈及打牌，大家都知道，今年5月份对扑克牌这个问题也解决了。换句话说，6人无限注的德州扑克，计算机能战胜人类，这就意味着概率意义下的不确定性，机器也可以战胜人类。但是人类的决策环境都不符合前面两个条件。所以在复合环境下的博弈或者复杂环境下的决策，机器跟人类还差得比较远。从这里来讲，应用场景是极为重要的。

去年年末，人工智能研究实验室DeepMind的AlphaFold在国际蛋白质结构预测竞赛（CASP）上一骑绝尘，首次将蛋白三维结构预测的分数提升至90分。不到8个月后，DeepMind又为生物学界带来了两个重磅消息。7月15日，他们在《自然》杂志上发布了关于AlphaFold算法的新论文，实现了原子层面上的蛋白质结构精确预测。仅仅一周之后，他们又和欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）合作发表了一篇《自然》论文。这次，他们想要完成的是一个更大的目标——破解人类蛋白组中所有蛋白质的三维结构。

从人类首次解析出构成蛋白质的氨基酸序列，到如今可以模拟和解析人体蛋白组中绝大多数蛋白的三维结果，科学家已努力了超过70年。1949年，英国生物化学家弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）通过水解胰岛素，首次确定了组成牛胰岛素的氨基酸序列，这也是人类确定的首个蛋白质的氨基酸序列。这些氨基酸序列是牛胰岛素的一级结构，如果我们只按照这个序列合成胰岛素，得到的产物不会有活性。氨基酸序列需要通过数步折叠过程，形成复杂的3级结构后，才能成为具有功能的蛋白质。

1965年，中国科学家首次解析出胰岛素的精确结构，人工合成出了具有活性的胰岛素。在人类的蛋白组中，胰岛素是一种结构简单的小型蛋白质，它含有两条肽链，有51个氨基酸。对人类等真核生物来说，一个蛋白质中平均含有400多个氨基酸残基，其中绝大部分蛋白质的空间结构远比胰岛素复杂。

人类基因组草图公布后，科学界对蛋白质的研究进入了快车道。经过数十年的努力，研究人员通过解析蛋白质的氨基酸序列、提取纯净和高质量的蛋白质，再加上冷冻电子显微镜的应用，至今已经解析出了超过5万个人源蛋白质的三维结构。无疑，我们获得蛋白三维结构的速度正在不断变快。

不过，实验解析蛋白质也受到诸多限制。由于这一过程过于繁琐，且稍有不慎就无法获得较好的蛋白质空间结构，因此仍有大量人源蛋白质结构有待破解。与此同时，一些科学家开始尝试另一种工具——借助人工智能（AI）技术来预测蛋白的空间结构。

1994年，计算生物学家约翰·莫尔特（John Moult）等人创立了CASP比赛，让AI加入到蛋白质三维结构的研究中。不过在此之后的20多年中，各个AI实验室在这项比赛中的始终缺乏实质性突破。直到DeepMind的加入，彻底改变了这一局面。

2020年，DeepMind开发的一款蛋白质三维结构预测算法“AlphaFold”一举夺得了当年CASP比赛的最高分（GDT分数为90分），比第二名的分数高出了15%。GDT分数主要用来评估算法预测三维结构中氨基酸的位置与实际空间结构的差距，分数越高，预测越准。当时AlphaFold就像是一枚投在生物学界的炸弹，当时《自然》《科学》等相继发文，强调了这是人工智能的一次重大胜利。

在细胞中，蛋白质的折叠过程需要分子蛋白或辅助蛋白的帮助。而我们能看到的是，一些氨基酸序列通过一系列变化，形成了一个具有三维结构和活性的蛋白质。在蛋白质中，具有相同特性的氨基酸通过特殊的共价键（例如二硫键）聚集到一起，形成一些特定的螺旋结构，比化学键更加微弱的分子间作用力维系着蛋白质的三维结构。

但是，依靠这些理论还远远不足以准确预测蛋白质的三维结构，这也是很多参与CASP比赛的算法分数不高的原因。在今年7月15日一项公布于《自然》的论文中，DeepMind的研究团队详细介绍了AlphaFold成功的原因。这一算法采取了多序列比对和一种新型的神经网络架构，将重点放在一些关键的氨基酸上。此外，这一算法还纳入了结构模块（Structure Module），用于评估预测的蛋白质结构的每个氨基酸残基与其真实位点的差异。DeepMind的研究团队还强调，AlphaFold是首个在不知道相似蛋白的结构时，也可以在原子层面上精确预测蛋白质结构的算法。

昨日，在发表于《自然》期刊的一项研究中，他们和EMBL-EBI合作利用AlphaFold做出了一项更有突破性和实用性的研究—— 直接对人类蛋白组中的蛋白质完整三维的结构进行了预测 。根据他们的估计，虽然蛋白质资料库（PDB）中公布的人源蛋白质三维结构占到了目前人类蛋白组的35%，但是很多蛋白质的空间结构并不完整。实际上，完整的三维蛋白质结构只占17%。

类似于CASP比赛中的GDT分数，研究人员也为AlphaFold设置了一个可以评估预测可信度的数值—— pLDDT （每个残基位点的可信度测评，per-residue confidence metric）。当pLDDT值大于90，表示对蛋白质中某个氨基酸残基位置的预测具有很高的可信度；当pLDDT值大于70，表明预测结果是基本准确的。

在对人体蛋白质组三维结构的预测中， AlphaFold精确预测了的氨基酸残基的位点，基本准确地预测了的氨基酸的位点。 在蛋白质水平上，这一算法也能较为准确地预测人类蛋白组中的蛋白质至少3/4序列的空间结构。在1290个没有没有参考结构的蛋白质中，AlphaFold能较为准确预测每个蛋白中近200个氨基酸残基的空间结构（pLDDT 70）。

在这次实验中，AlphaFold还 准确预测出由于许多和药物靶点相关的酶和膜蛋白的三维结构 。由于膜蛋白的结构复杂，一直以来，通过实验方法来解析这类蛋白的结构都极具挑战性。除此之外，AlphaFold还能较为准确地预测出此前没有接受过训练或不熟悉的蛋白质的三维结构。

除了人源的蛋白质，他们还利用AlphaFold对其他20种模式生物（包括小鼠、玉米和疟原虫）蛋白组中的蛋白进行了预测。根据《自然》官网的消息，这些预测的蛋白质三维结构数据已通过EMBL-EBI托管的 公用数据库 免费向公众开放， 目前有近万个蛋白质结构已在该数据库中发布 ，而到今年年底，这一数值有望增长到亿。DeepMind和EMBL-EBI的研究人员强调，目前这部分工作还只是一个开始。他们想要进一步验证这些预测的结果，更重要的是，将它们应用到迄今为止不可能实现的实验中。

近70年来，解析蛋白质的空间结构一直是一项极具科学意义的难题。如果基因组是一个“指令官”，那么蛋白质就是基因功能的“执行者”，可以说蛋白质几乎参与人体内所有的生理过程和疾病过程。如果我们能掌握蛋白质的精确结构，就像解析了一把精密的锁的内部结构。对于人类来说，也更容易开发出一把甚至多把能打开这些“锁”的钥匙，而这将会改变我们在分子水平上对自身的认知，治疗现今绝大多数的人类疾病。

DeepMind联合创始人兼首席执行官杰米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）认为，这是人工智能系统迄今为止对推进科学发展作出的最大贡献。此外，对于一些AlphaFold无法准确预测的蛋白结构，一些科学家也发表了自己的见解。一部分人认为，在人类等真核生物中，相当一部分蛋白质区域本身就是无序的，这或许是为了与其他的蛋白分子相互作用，也可能还有一些我们还不知道的作用。

值得一提的是，在《自然》于上周发表AlphaFold论文的次日，《科学》杂志也公布了另一项蛋白质预测算法——RoseTTAFold。这个算法由华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所和哈佛大学、剑桥大学等机构联合开发。它采用和AlphaFold2不同的深度学习算法，但具有AlphaFold2可媲美的超高准确率，而且速度更快、对计算机处理能力的需求也较少，能在短短的10分钟内计算出一个蛋白的结构。目前，研究人员正在用这一算法研究一些和人类 健康 直接相关的蛋白质的结构。

这两项算法的出现无疑标志着在结构生物学领域，AI的时代已经到来。

撰文 | 石云雷

审校 | 吴非

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