流行病学队列研究的论文

日前，欧洲一家在环境、工作场所和食品领域致力于保护人类健康的研究机构发布了一个建议：要求把二氧化钛(Ti02，钛白粉)定义为致癌物!法国食品环境和职业健康安全局(ANSES)在文件中表明，钛白粉常用于涂料、建筑材料和其他工业与日用消费品中，根据其研究结果，建议将其列为通过吸入可能导致癌症的1B类致癌物。欧洲化学品管理局(ECHA)已经于2016年5月31日发布了ANSES提交的这份要求将钛白粉列入有害物质统一分类的文件。目前，这一文件正在向欧盟国家征询意见，截止日期为2016年7月15日。之后，ECHA将有18个月的时间考虑，并给欧盟委员会一个最终的提议。钛白粉作为一种白色无机颜料源自岩石和矿物，并且已经在许多产品中被应用了数十年了。据国家化工行业生产力促进中心钛白分中心了解，根据ECHA的CLP法规(物质/混合物的分类、标签和包装)，如果ANSES将钛白粉列为1B类(人类致癌物)的提议被接受，那么欧盟范围内所有含有钛白粉的涂料将可能被列为致癌物质，所影响的国家将涉及28个欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威。而CLP法规列入1A和1B两类的致癌物质在消费领域的使用是被限制的，这意味着配方中含有钛白粉的涂料将可能退出消费零售领域，而只能卖给专业用户。而且，一旦欧洲委员会正式批准这个文件，全球各地的环保组织和各国政府将很有可能参照欧盟的分类，这样全球涂料市场都将受到冲击!对于ANSES的这份文件，欧洲化学工业理事会旗下一个非盈利组织二氧化钛制造商协会(TDMA)发表了一份回应声明，称其6年前已经对钛白粉进行了分类评估研究，根据这一评估报告，在欧盟化学品REACH法规的规定范围内，“基于科学而有效研究的评估，钛白粉不应该以任何形式被列入有毒物质分类中”。此外，一个流行病学研究的结果也与这一结论相同，这项研究调查了15座钛白粉制造工厂2万名工人数十年的工作情况，结果表明经常暴露在钛白粉中并没有对他们的健康造成危害。TDMA表示将及时公布对这一产品评估新的发现和研究的新进展。同时，该协会也表示了会“仔细审查”法国的提议并对ECHA公共咨询提供详细回复。而据中国钛白粉产业技术创新战略联盟的数据显示，此前国际癌症研究机构(IARC)的一篇论文对钛白粉致癌性已经进行了研究。该论文指出，美国和欧洲分别于1970年和2000年对二氧化钛生产过程中，工人职业暴露在二氧化钛粉尘环境下的级别进行了甄别，尽管“场地清理”和“维护”相关职业的暴露级别很高，但是最高的还是二氧化钛的“包装”和“碾磨”过程，职业暴露在“可吸入粉尘”中的平均级别达6mg/m3(几何平均数)，但是后来这一标准被忽略了。现在还没有现成的数据来规定或量化职业暴露在“超细二氧化钛”粉尘下的标准。不过，二氧化钛生产工厂的工人们不仅暴露在二氧化钛粉尘里，还直接接触到矿石粉末、尘土、强酸和石棉纤维等微粒。而北美和西欧国家则进行了三组“流行病学队列研究”和一组“基于人群的病例对照研究”来评价二氧化钛是否会导致人类致癌这一话题。规模最大的一组“流行病学队列研究”是针对二氧化钛行业生产工人的调查，这些工人来自6个欧洲国家，均为白人男性。这项调查显示，与普通人群相比，这些工人患肺癌的风险有所增加;然而，在该调查中，却没有找到“暴露反应关系”的证据。这些工人与普通人相比，虽然因肾癌导致的死亡率并没有增加，但是却显示出轻微的“暴露反应关系”。另外两组调查是在美国执行的，这两组调查都没有报道称是否有肺癌或者其它癌症发病率升高的情况，也没有肾癌发病率的相关报道，大概是因为这种案例比较少。总之，正如最近几十年发生在西欧国家和北美国家的情况一样，调查研究并没有发现职业暴露在二氧化钛环境下与增加患癌症风险之间的直接关系。此外，还有对二氧化钛导致动物致癌的实验数据分析。实验室采用“钛白粉”和“超细二氧化钛”通过以下方式来测试二氧化钛对老鼠的致癌性：给小白鼠和大老鼠采用“灌胃多次给药法”;使大老鼠和雌性小白鼠“吸入暴露”;给仓鼠、雌性大老鼠和小白鼠“气管内给药”;给大老鼠“皮下注射”;给雄性小白鼠和雌性大老鼠“腹腔内注射”。在一组“吸入暴露实验”中，雌性大老鼠患“肺肿瘤”(良性和恶性)的发病率升高;在另一组“高剂量吸入暴露实验”中，雄性大老鼠和雌性大老鼠患“良性肺肿瘤”的发病率均增长。在这组“高剂量吸入暴露实验”中，雌性大老鼠由于“鳞状细胞癌”，被诊断为“囊性角质化病变”，但是后来又被复诊为“非肺肿瘤角质化囊肿”。两组大老鼠和雌性小白鼠“吸入暴露实验”都证明了负面结果。给老鼠“气管内用药”的那组实验在使用两种二氧化钛之后，表现为雌性大老鼠患良性肺肿瘤和恶性肺肿瘤的发病率同时增加，而仓鼠和雌性小白鼠患肺肿瘤的发病率没有上升。给大老鼠和小白鼠“灌胃给药”、“皮下注射”和“腹腔内注射”的几组实验均没有发现任何肿瘤发病率明显升高的情况。虽然人类可能会通过吸入、吞食或皮肤接触的方式暴露在二氧化钛中，但是人的肺部对吸入二氧化钛后产生的“间隙动力学”和实验室动物不太一样。(一般来讲，“微粒特性”和“宿主因素”都会影响二氧化钛被吸入后的沉积模式;难溶于水的粒子，例如二氧化钛相关的专题论文被归类在炭黑一类)。人吸入二氧化钛的调查研究数据主要来源于案例报道。这些数据显示，二氧化钛主要沉积在“肺泡组织”以及“淋巴组织”内。一项口服二氧化钛的临床调查研究显示，不仅胃肠道会根据二氧化钛粒子大小而选择性吸收，而且血液中的二氧化钛含量也与粒子大小有关。调查研究还显示，“防晒霜”中使用的“超细二氧化钛”对人的皮肤是安全的，二氧化钛只能渗透到皮肤的最表层细胞，即“角质层”。因此，健康的皮肤能有效阻止二氧化钛渗入身体。目前还没有研究数据证明受损的皮肤是否也可以有效防止二氧化钛渗入。的确，已有几组研究调查显示，暴露在二氧化钛粉尘下的工人，直接吸入二氧化钛后导致身体机能发生一系列病变，包括“肺功能衰竭”、“胸膜长斑和胸膜增厚”、轻微的“肺泡组织纤维化”等。当然，在这些调查中，工人们同时还直接接触了“石棉”和“二氧化硅”。二氧化钛会导致不同程度的“炎症”以及跟肺部相关的疾病，包括“肺部上皮细胞受损”、“胆固醇肉芽肿”和“纤维化”。在动物实验中，把啮齿动物暴露在“超细二氧化钛”中，肺部发生病变的概率比在“极细二氧化钛”环境下更大。造成这一区别的原因在于微粒表面积对动物肺部造成的压力不同，也被认为是隔离吞噬“超细二氧化钛”的介质受损的结果。与其它粒子相比，“极细二氧化钛”(Fine titanium dioxide particles)表现为极低的毒性。高浓度时，“超细二氧化钛”(Ultrafine titaniumd ioxide particles)微粒可以阻断“肺泡巨噬细胞”的吞噬作用;但是，如果换成“极细二氧化钛”就不会发生这一现象。在试管内用“极细二氧化钛”和“超细二氧化钛”与“纯化的DNA”做试验，结果DNA被破坏，证明这两种物质均有极强的“氧化性”。“超细二氧化钛”表现出的这种反应比“极细二氧化钛”更强，特别是在有阳光或紫外线照射的环境下。给小白鼠和大老鼠“腹腔注射”的试验显示，小白鼠的“骨髓细胞微核”与“外周血淋巴细胞”都增加了;大老鼠则“肺腺上皮细胞”发生了“基因突变”。给老鼠“气管内用药”的那组实验，老鼠肺部组织并没有发现DNA被氧化的情况。中国钛白粉产业技术创新战略联盟将继续关注这一政策和相关研究的进展。

运动能给我们带来无数的好处，能让我们减肥、能提升心肺耐力，能增加力量、能预防诸多疾病、能让我们心情愉悦……这是运动带给我们的外在的宏观层面的显著改变。

运动时我们身体内部又发生了哪些微观层面的改变呢?

其实正是因为这些微观的机制方面的作用，才最终带来宏观方面的身体健康水平的显著提升。

发表在全球心血管领域影响因子第一名的期刊《Circulation(循环)》上的一项研究，来自哈佛大学附属麻省总医院的研究团队发现，仅仅12分钟的中高强度运动就能导致人体内很多代谢物质发生巨大变化，这些代谢物质与我们的心脏代谢、心血管和长期健康息息相关。

也就是说其实不用太长时间，短暂的中高强度运动就能在身体内部引发一场风暴，当然这场风暴是显著有益健康的。

在这场风暴中，哪些有益健康的物质含量大幅度上升，而哪些有害健康的物质的含量则大幅度下降，换句话说，运动发挥了极好的双向调节作用，运动让好的物质更好，让有害物质更少。

1930-1950年，美国的肺炎、流感、结核等传染性疾病逐渐得到控制。然而，1940—1950年间，心血管疾病却迅速增长。

到1950年，美国三分之一的男性在60岁之前就已患心血管疾病，其患病率是癌症的两倍。心血管疾病成为美国的头号致死性疾病。

当时无人知道心脏病和中风的病因，也无有效的治疗可以延长寿命或使患者生存。

甚至大多数医生人认为动脉粥样硬化是不可避免的自然衰老过程，而高血压是心脏泵出的血通过老年人变窄变硬的动脉而形成的，但也有人认为心血管病是可以预防或可以延迟进展的。

因此，找寻心血管疾病危险因素和了解疾病进展特点，才有可能采取预防和治疗措施。而能达到上述目标的研究将是长期和花费巨大的。

在一批有识之士的倡议下，1948年美国联邦政府赞助美国国立心脏、肺和血液研究所(NationaHeart，Lung，andBlood Institute，NHLBI)启动了雄心勃勃的流行病学队列研究——Framingham心脏研究(Framinghamheart study，FHS)。

首先给大家解释一下什么叫做“队列研究”?

队列研究是流行病学的一种经典，也是可信度最高的研究方法，它是将人群按照是否暴露或者存在某种可疑因素，将其分为暴露组或者非暴露组，在不施加任何干预的情况下，对这两组人进行多年追踪，以观察各组成员结局事件(通常是疾病或者死亡)发生的情况，从而最终确定暴露因素与疾病之间的关联。

如果上述解释非常晦涩专业，你还不能理解的话，我们举个例子你一下子就明白了。

队列研究最为经典的案例就是吸烟与肺癌关系的确定。

早期科学家做了这样一个看起来设计很简单的研究，他们将人群分为吸烟人群和不吸烟人群，不对他们施加任何干预，只是追踪观察他们的健康状况，结果经过若干年后发现，吸烟人群的肺癌发生率远远高于非吸烟人群，由此证明吸烟是肺癌的重要致病危险因素。

这里的吸烟人群就是暴露组，而非吸烟人群就是非暴露组，这时暴露就是一种危害，这种危害是否导致了肺癌，通过队列就一清二楚了，当然暴露也可以是积极的健康行为，比如运动或者合理膳食，这时暴露就是一种保护因素。

暴露无所谓好坏，主要看暴露与疾病的关系，暴露如果导致了疾病，那么这种暴露就是危险因素，而如果暴露减少了疾病发生，那么暴露就是保护因素。

之所以起名Framingham心脏研究是因为这项研究是在Framingham小镇进行。

自1948年，研究人员在Framingham镇招募了5209名30-62岁男性和女性进行第一次体检和生活方式记录，参与者每两年回到研究组，持续接受详细的医学史记录、体格检査和实验室检査。当时的受试者就是第一代人群。

1971年，该研究纳入了第二代人群——原参与者的成年子女及其配偶5124人，每3年随访一次。2002年4月的研究进入了一个新阶段，纳入第三代参与者——原队列参与者的孙子和孙女们。这一步非常重要，这样可以更加了解心脏病和中风的遗传影响。如今的研究参与者会接受更加详细和先进的医疗检査包括骨扫描、眼科检査和超声心动图等等，以多方面评估他们目前的健康状况。

FHS通过多年监测和随访，明确了髙血压、高血脂、吸烟、肥胖、糖尿病和缺乏体育锻炼是导致心血管疾病的危险因素，可以说FHS是人类健康研究的里程碑，为明确心血管疾病风险，预防和控制心血管疾病做出了重要的基础性贡献。在过去的66年中，FHS在世界顶尖医学杂志发表2600余篇论文，其研究成果大大革新了对动脉粥样硬化高血压、心力衰竭、外周动脉疾病和心律失常的理解、治疗和预防观念。

运动强度

是决定健康收益的关键因素

运动有益健康是毫无疑问的，但进行怎样的运动能够以最短的时间、最高的效率来获得健康，一直也是人们感兴趣的话题。只要你是跑步，无论快慢，都属于大强度活动，每周累计75分钟跑步就足以维持健康。

你可以分成3次，每次20-25分钟。当然，你也可以进行更长时间的跑步，比如每周累计跑步150分钟甚至更多，你获得的健康收益也将增加。也许对于成熟跑者，一次跑步75分钟或者天天跑步75分钟，也毫无压力，但对于更多大众来说，每周积累75分钟跑步，其实你已经达到促进健康所需要的最少运动量了。

大型人群队列研究是解决目前医学和健康重大问题的有效方法之一，是医学逐步走向精准提高效果的必经之路。国外已经累积了几十年的经验，近年来我国也掀起了大型人群队列研究的热潮。以中英合作的CKB前瞻性队列研究为代表的中国大型队列研究已在国际上崭露头角。如何契合我国的需要，进一步开展独特的队列研究，充分利用队列研究的成果，为我国卫生和临床决策提供关键依据，仍然是摆在我们面前的巨大任务。 4月13日，在春意盎然、生机勃勃的季节，在美丽的东莞松山湖畔，值此广东医科大学六十周年校庆之际，为了紧跟当前人群队列研究的学术前沿，提升我校在人群队列研究领域的科研能力，由我校主办、科技处和公共卫生学院承办的“大数据时代人群队列研究：现状及展望”学术研讨会在东莞校区行政报告厅召开。会议邀请了国内外公共卫生领域著名的专家学者前来，围绕大型人群队列建设的时代背景、必要性、建设现状、建设成果及面临的机遇和挑战等议题与我校师生共同讨论、分享和交流。 开幕式由学校丁元林副校长主持，学校党委副书记、副校长余学清教授和教育部国家督学、北京大学博雅讲席教授李立明教授分别致辞。 余学清副书记、副校长在致辞中代表学校欢迎各位知名专家学者、同仁朋友的到来，感谢各位专家对此次研讨会的鼎力支持。余校长在致辞中指出在精准医学和大数据时代的今天，复杂疾病的病因学研究迎来了前所未有的机遇与挑战，构建反映国人多样性的国家级人群大型健康队列，将各组学、大数据科学、分子影像等新技术有机整合，建立多层次精准医疗知识体系和生物医学大数据平台,对于精细解析复杂疾病的病因结构，进而提供重大疾病风险评估和预测、早筛分类、个体化治疗及疗效监测的整套解决方案具有重大战略意义。目前，大型人群队列研究已经是流行病学领域乃至公共卫生领域的主旋律之一。本次大会群贤毕至，人才荟萃，相信定能开启新的视角、激荡起新的思维、碰撞出新的火花，为广东医科大学人群队列研究的发展助力加油。 李立明教授在致辞中强调广东医科大学拥有特殊的区位优势具有巨大的发展潜力和前景；十九大以后健康中国的建设是每一位医药卫生从业者应担负起历史使命；大数据在医学领域有广阔的应用前景，此次研讨会恰逢其时，并将推动广东医科大学的科研工作以及全国类似研究的进步。随后，李立明教授带来了“中国慢性病前瞻性队列研究”的主题讲座，从人群健康角度以及国家战略高度，介绍了大型队列研究的必要性、国内外大规模队列研究的概况，指出队列研究在研究设计上具有独特的优势，队列研究尤其适用于发病率低的疾病以及尚待发掘的弱效应因素的病因研究，特别阐述了超大型人群队列（MegaCohort）的产生、发展及特点，随后介绍了中国50万队列研究的进展情况，强调了大型队列研究的随访流程，而且还分享了中国50万队列研究取得的一些重要研究成果。并将中国50万队列研究项目下的成果《大型人群队列随访标准》和《大型人群队列调查问卷标准》两部著作赠与我校。 华中科技大学潘安教授分享了“东风-同济队列”研究，该队列基于职业人群，具有研究对象稳定，随访率高，良好的职业环境监测资料，医疗记录和医疗保险系统基础好以及集团公司大力支持等特点，潘教授详细介绍了“东风-同济队列”的设计、进展、取得的研究成果以及后期设想，特别阐述了队列研究中样本代表性问题的思考和判别方法。 中山大学凌文华教授做了“广东冠心病人群队列研究”的主题报告，阐述了营养膳食与心血管疾病，膳食模式与代谢性疾病的关联，介绍了广东冠心病（CAD）队列的基本概况，CAD队列的相关标志物（体内）研究，如血糖与死亡风险、血清HDL-C与冠心病风险，分析了营养素、食物以及膳食模式与主要慢性病的关联，为营养流行病学在队列研究中的应用提供了借鉴依据。 余学清校长做了题为“肾脏病基因组学与队列研究”的主题报告，充分肯定了在大数据时代下开展队列研究的价值和意义，介绍了其课题组建立肾脏病患者队列的情况，并分享了其基于队列进行研究的进展和所取得的结果。 新加坡大学刘建军教授做了“Genetic Variation inGenomic Medicine: from susceptibility to treatment”的主题报告，介绍了生物标志物特别是遗传生物标志在麻风、系统性红斑狼疮等疾病中临床诊断意义及应用，指出遗传生物标志在流行病学病因分析中具有重要意义。 公共卫生学院院长倪进东教授向与会专家介绍了公共卫生学院的基本概况、发展历程及取得的教学科研成果。公共卫生学院的部分教授、博士就相关研究领域作了主题汇报，共同分享了各自研究领域的科研设计及科研发现。唐焕文教授汇报的题目是“PARP-1通路在氢醌诱导TK6细胞DNA损伤修复与转归中的作用”，倪进东教授报告的题目是“Tfh细胞在乙肝疫苗弱应答中的作用及其表观调控机制”，杨铮教授汇报的题目是“癌症患者报告结局研究”；黄志刚博士汇报了“胃癌相关分子标志物的发现及功能验证”，邹堂斌博士汇报了“虾青素经miR-29b/Bcl-2通路抑制LX-2细胞增殖和促进其凋亡”，刘小山博士汇报了“有机磷阻燃剂的内分泌干扰效应和机制研究”，他们报告的内容吸引了与会人员的浓厚兴趣。 中山大学余新炳教授、安徽医科大学叶冬青教授、香港中文大学唐金陵教授和中山大学郝元涛教授应邀担任了本次研讨会学术报告的主持。 此外，北京大学任涛教授、南方医科大学毛琛教授以及《中华流行病学杂志》编辑部王岚主任等应邀出席了本次会议。 本次研讨会公共卫生领域知名专家学者人才荟萃，学校将以此为契机，广纳队列研究中的真知灼见，广聚学术研究资源，广交学术人才，为我校即将开展的新生儿队列研究带来新思路，新途径。通过研讨会增进了与兄弟院校、同行专家学者的密切合作，为“健康中国”事业的发展贡献智慧和力量。（文/徐秀娟 图/廖莹 骆诗凌 张清青 梁蓉 陈桂兰 洪丹凤 王江瑶 王丽君  编/王丽君  审/蔡定彬）

二氧化钛对人体是没有危害的。二氧化钛在生活中是很常见的食品添加剂，生活中很多东西都会用到二氧化钛，二氧化钛是一种无毒、无味的白色粉末状的东西，在制药和食品以及化妆行业都是很常见的，因此，大家可不必太过担心，只要是正常使用的话，是不会对身体造成影响的。

多跑步有益健康，它不会导致猝死，适当的运动，不要剧烈的运动，