成瘾性药物的分类与研究论文

一、成瘾及物质滥用的概念与性质的历史演变人类早就注意到酒精滥用相关成瘾问题会导致各种躯体健康、心理社会问题，但成瘾性质是什么，一直争议不断。1、成瘾是道德、意志问题历史上，人们对成瘾的最初认识为：成瘾源于性格缺陷，是一种自我选择的结果，是精神（spiritual life）层面的道德、意志缺乏问题。 为防止成瘾行为的方法往往是强调个人的责任，对成瘾行为往往采取惩罚措施。 虽然这样的观点一直存在到现在，但随着科学研究的深入发展，特别是神经生物学的进展，我们对成瘾的看法有着较大的改变。 首先，所谓的自我选择并非“故意”，而是由生物的易感性以及成瘾后的失控造成的，重要的是把成瘾行为标记为“道德”问题，会导致社会歧视与偏见，使之成瘾者转入“地下”，导致更多社会、心理、躯体问题。2、成瘾相关的药物滥用是违法行为与道德模式相关，由于成瘾导致各种社会、心理、家庭等问题，世界各国都采用从法律上控制成瘾物质的使用，特别是对制毒、贩毒采取不同程度的惩罚措施，并成为预防、控制成瘾行为的手段之一。因而，联合国制定了三个与麻醉品和精神药物有关的公约，设立了国际麻醉品管理局（International Narcotics Control Board，INCB），以监测各国对麻醉品、精神药物使用情况。同时也成立了联合国毒品与犯罪办公室（The United Nations Office on Drugs and Crimes，UNODC）以控制毒品相关违法、犯罪。我国对吸毒问题采取了较为严厉的法律措施。我国在2007年颁布了《禁毒法》，2013年颁布了配套的禁毒条例，从法律层面上确定了禁毒的性质、方针与政策。我国《禁毒法》制定的禁毒方针是：“预防为主，综合治理，禁种、禁制、禁贩、禁吸并举”。3、成瘾相关的药物滥用是社会不赞许的亚文化行为基本观点认为，是社会将药物使用规定为违法，所以就违法了。由于打击这种违法活动，增加了的药物使用者产生了贩毒行业，滋生了政府腐败，增加了药物使用成本，后者也是导致药物使用者违法犯罪的原因之一。历史上，曾经将吸烟、饮酒定义为违法，进行打击，最终失败了。 因此，将使用毒品合法化就能减少这种违法犯罪、减少吸毒危害。 所以就在欧美国家出现了所谓的注射室（药物滥用者可以在此处注射阿片类物质），咖啡屋（在此处可以购买与使用大麻），或试图将大麻合法作为突破口，如先是医疗使用合法，然后是种植、娱乐使用合法。这种合法化运动目前被世界多数国家所唾弃，不可能成为主流思路。4、成瘾是一种慢性复杂性的脑部疾病从医学生物学角度来看，成瘾的特征行为失控（明知有害，仍有不顾一切的强迫性觅药行为；不能控制使用剂量与频度等）、戒断症状、耐受性增加、对药物的敏感性增加等。持这种观点的人认为，成瘾与其他疾病如糖尿病具有类似的性质。该观点认为，长期使用药物能影响多系统的脑部环路，特别是与奖赏、动机、学习记忆、自控等行为有关的环路，所以导致了成瘾者具有强烈、不可控的药物渴求和与之相关的强迫性觅药行为。由于其失控性，惩罚对成瘾者往往收效甚微。不过，该观点也承认，成瘾相关的问题不仅是单纯的生物学问题（脑部疾病），其发生、展、转归受多种因素的影响，不可能仅使用生物学方法来解决成瘾问题。1）成瘾存在大脑相关环路异常美国成瘾医学会将成瘾定义为，涉及脑部奖赏、动机、记忆相关环路的原发性、慢性疾病。这些环路功能异常导致生物、心理、社会、精神层面的特征性表现，显现为个体通过物质使用和其他行为病理性追求奖赏和（或）缓解痛苦。从此定义中可以看到，成瘾是与遗传及环境相关的，涉及与奖赏、动机、学习记忆有关环路的脑部疾病，成瘾个体使用物质至少有两个目的：获得快感、减少痛苦。彩图1-1示中脑边缘多巴胺系统，此系统起于腹侧被盖区，投射到伏隔核与前额叶皮质，此系统是奖赏的生物学基础，可能与学习、记忆、探索等有关。2）成瘾者具有个体易感性差异成瘾的病因学研究是药物成瘾研究的重点药物成瘾究竟涉及哪些因素，是什么使得普通的、偶然的药物使用发展为成瘾或者依赖。 和大多数精神疾病一样，能够较好解释成瘾发生机制的是药理学因素、个体易感因素和环境因素共同作用的三因素模型。就个体的易感性来说，一些使用成瘾药物的个体能长时间停留在社交性、娱乐性使用，最为明显的例子是绝大多数成人都有机会吸烟、喝酒，但只有部分人成为烟瘾、酒瘾者。研究表明，即便使用成瘾性很强的可卡因，也只有15%～16%的人在首次使用10年内对可卡因成瘾。大部分人初次使用药物，多为难受感觉。但另一些极端的个体在初次使用之后就有欣快感，能很快发展为成瘾，以后一发不可收拾。这些充分提示，成瘾现象存在较大的个体差异。研究表明，成瘾者有较为特殊的性格因素，如好奇、冲动控制问题、对药物的奖赏性较为敏感、对应激反应过于强烈等性格特点。这些特点均有较强的遗传倾向。不同易感因素在成瘾的不同阶段起到不同的作用，彩图1-2表示这些易感因素在成瘾过程中所起的作用。研究发现，成瘾个体在成瘾前就比较冲动/冒险，而且冲动要求立即的满足，对药物、酒精所起的作用较为敏感，一旦发展为成瘾后，对应激反应性可能起到非常重要的作用。3）成瘾的核心症状是失控（强迫性），病程呈渐进性发展在成瘾早期，个体所追求的是用药后的快感，到成瘾形成后，相当一部分是为了渴求或者缓解戒断症状。以酒精为例，我们把饮酒分为不同阶段：初期饮酒→社交性饮酒→大量无节制饮酒→躯体、心理依赖等，在不同阶段中，饮酒者对饮酒的控制也越来越差，而饮酒方式越来越固定。成瘾后则出现以下特征：·明知有害欲罢不能，主要目的是不断追求使用药物的快感，或者为了戒除戒断而不断用药。·对成瘾物质有强烈的渴求感。 ·药物使用带有强迫性，不择手段。 ·控制不了使用的剂量与频度。 ·复发不可避免，反复戒断，屡屡失败。 ·惩罚对他们收效甚微。由于上述问题，成瘾者往往对自己的问题视而不见，否认自己的成瘾问题，回避自己心理、社会、家庭、人际关系问题，带着假面具生活。成瘾进一步恶化其行为、情绪失控，更加自暴自弃，如果不主动参加治疗，可能导致严重不良后果。4）成瘾与其他精神障碍共病率高根据美国国家共病率调查（National Comorbidity Survey，NCS）的数据，在终身患有物质使用障碍的个体中，有41%～终身患有至少一种其他精神障碍。笔者研究表明，约2/3的海洛因依赖者共患其他DSM-Ⅳ精神障碍。 约30%的海洛因依赖者共患其他DSM-Ⅳ轴Ⅰ精神障碍，其中以心境障碍最为常见，终身患病率约20%；其次为焦虑障碍，终身患病率约13%。 相比一般人群和其他精神疾患人群，成瘾人群中人格障碍的发病率较高，是一般人群的4倍，尤以反社会型、边缘型、回避型、偏执型等人格障碍类型多见。我们的研究发现，约60%的海洛因依赖者共患DSM-Ⅳ轴Ⅱ人格障碍，其中以B群人格障碍的患病率最高，约为50%。在人格障碍的诊断上，以反社会性人格障碍最为常见，患病率约40%，其次为边缘性人格障碍，患病率约23%。5）成瘾行为导致各种不良心理社会问题，涉及各个年龄段药物滥用还导致滥用者出现心理、人格的扭曲，使得药物滥用者更难以适应社会。 重要的是药物滥用能导致精神病性症状、焦虑抑郁症状等。以饮酒问题为例，饮酒相关问题涉及胎儿，如酒精胎儿综合征； 青少年，如狂饮导致攻击冲动行为； 成人，如依赖滥用、戒断、躯体疾病等； 老年，如依赖、戒断、躯体疾病、药物相互作用。根据WHO报告，饮酒相关疾病、损伤高达60余种。吸毒不仅危害吸毒者本人，还对社会造成巨大危害。 首先，它是诱发其他刑事犯罪和社会治安问题的温床。 其次，它给社会经济造成了巨大损失。 最后，它还导致各种疾病的传播。 截至2005年9月底，在国家累计报告的135 630例艾滋病病毒感染者中，有因静脉注射毒品而感染，居艾滋病传播途径的首位。 全国登记在册吸毒人员中，80%患有各种传染性疾病。6）成瘾行为导致社会歧视与偏见由于成瘾行为特点，社会、公众不可避免对成瘾者产生歧视与偏见，歧视与偏见加重了成瘾的社会心理损害，妨碍成瘾者康复、回归社会，形成了长期药物使用→成瘾→戒毒→复发→成瘾的恶性循环。如彩图3所示，成瘾者病前就有一定的易感性；在药物滥用过程中逐渐出现脑功能损害，导致行为失控、戒断症状、耐受性增加，发展为成瘾； 在成瘾过程中出现或者共病有严重的躯体、社会、心理损害； 成瘾后不可避免出现社会歧视与偏见。 躯体、社会、心理损害以及歧视与偏见进一步恶化成瘾者的心理社会功能，形成恶性循环，复发率很高。显然，成瘾是一类与生物、心理、社会均有关系的复杂的脑部疾病，在预防、干预、康复成瘾行为时应该综合考虑各种因素，采用一体化综合手段来控制此类复杂疾病。治疗与干预目的不仅是让成瘾者停止使用药物，更要他们建立无药的生活方式，维持社会、工作、家庭中的正常功能。这是一个漫长而艰巨的任务。综上所述，成瘾行为的发生发展与个人素质、心理、社会环境等多种因素有关， 成瘾后可导致大脑一系列结构功能发生改变，其病程呈慢性复发性特征。成瘾医学的发展，给这些工作提供了理论与实践的指导，使成瘾者康复与回归社会成为可能。二、机体对精神活性物质易感的神经生物学基础药物成瘾的行为学特征是强迫性用药和强迫性觅药（长期持续存在的强烈用药动机）。1、机体对精神活性物质易感的神经生物学基础是奖赏机制“适者生存”是生物进化的根本法则。在上亿年生物界漫长的进化过程中，生物必须具备一种重要的辨别能力，凡能使机体产生愉悦和欣快感觉的刺激就是有利于个体生存和种族延续的刺激，如性、美食、运动等；使机体出现的欣快和愉悦的程度越高，那么该刺激对个体生存和种族延续关系就越重要，形成的记忆也就越牢固、越深刻。机体实现上述辨别和记忆功能的生物学基础是“奖赏环路 。奖赏环路的构成是位于中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）内的多巴胺能神经元投射到伏隔核（nucleus accumbens，NAc）、前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）、海马和杏仁核等不同脑区形成的神经环路。此环路参与奖赏效应（愉悦和欣快感），或曰正性强化效应，使机体学会如何获得奖赏刺激，启动并建立用药线索和环境与奖赏的关系，防止奖赏反应过度。在上述奖赏环路中，VTA-NAc通路是形成奖赏效应的最重要通路，尤其是在奖赏效应形成的早期。有利于个体生存和种族延续的刺激均能上调奖赏环路多巴胺系统的功能，使机体产生欣快感和相关记忆。此环路中多巴胺系统功能上调的越高，机体产生的欣快感就越强，形成的记忆就越牢固。精神活性物质作用的靶点也各不相同，但它们都能像性和美食刺激那样，直接（甲基苯丙胺、可卡因等）或间接（海洛因等）上调奖赏环路的多巴胺系统功能；而它们上调NAc内多巴胺浓度的程度远大于性和食物等生理性奖赏刺激，所产生的记忆也比生理性奖赏刺激牢固得多。换句话说，包括毒品在内的精神活性物质之所以能使机体成瘾，就是因为它们“盗用”了机体固有的奖赏机制，使中脑边缘系统多巴胺水平升高，进而使机体把精神活性物质刺激误认为是有利于个体生存和种族延续的刺激。因此，大多数学者认为，从线虫到人，只要有基本的奖赏环路（VTA-NAc）存在，只要接触精神活性物质时间足够长、量足够大，就都会成瘾。2、成瘾的神经生物学本质——代偿性适应代偿性适应（adaptation）是机体普遍存在的一种被动适应体内外环境改变的能力。这种能力使机体能在体内外环境发生改变时，正常的生理功能和生化过程得以维持，使生命活动不发生重大改变。例如，当机体由1000m以下海拔高度进入2500m以上海拔高度的高原环境时，低氧就会刺激机体，通过一系列调控机制使靶组织和细胞的基因表达发生改变，使红细胞数量、血红蛋白含量、血红蛋白携带氧分子能力和机体组织器官利用氧能力增加。这一适应性改变能在某种程度上缓解缺氧对机体生理功能和生化过程的影响，使正常生理功能得以维持。目前，大多数学者认为，精神活性物质之所以能使机体成瘾，是因为其在与机体发生长期的相互作用后引起机体发生代偿性适应改变造成的。与上述缺氧引起机体发生的代偿性适应不同的是，由精神活性物质引起的代偿性适应更为复杂，主要发生在中枢神经系统，包括一系列生理功能、生化过程和组织形态学的适应性改变。精神活性物质所致成瘾的神经生物学机制——代偿性适应的过程包括： ①精神活性物质进入体内； ②进入体内的精神活性物质和各自的靶分子发生相互作用，进一步改变靶分子（受体、转运体）及相关分子（代谢酶）的功能，产生包括奖赏和正性强化作用在内的急性药理作用，这被认为是成瘾过程的起点； ③在精神活性物质与机体发生长期相互作用的基础上，靶系统就会发生受体前神经递质、受体和受体后信号转导水平的代偿性改变； ④在精神活性物质与机体发生长期相互作用和（或）上述靶系统的代偿性适应的基础上，非靶系统，如谷氨酸（glutamine）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等系统，也会发生受体前神经递质、受体和受体后信号转导水平的代偿性改变； ⑤上述发生在两个系统（靶系统和非靶系统）、三个水平（受体前、受体和受体后）上的代偿性适应导致耐受、躯体依赖、精神依赖和成瘾的发生。在上述五个过程中，除过程一和二外，其他三个过程无论从代偿性适应改变的内容，还是从代偿性适应改变机制上讲，都尚未完全阐明，尤其是第五个过程。如上所述，要较深入地认识精神活性物质引起的代偿性适应机制，首先要了解精神活性物质急性作用的分子靶位，这是精神活性物质引起代偿性适应的第一步。例如，阿片类物质进入体内后，首先激活位于VTA内的GABA能中间神经元上与Gi/o蛋白偶联的μ阿片受体，下调GABA能神经元的功能，使受其调节的多巴胺能神经元脱抑制，而增加其投射靶区NAc等多巴胺的释放，产生奖赏效应。研究发现，μ受体基因敲除小鼠或使用阿片受体阻断药纳洛酮等，阿片类药物既不会引起典型的行为反应，也不会造成躯体依赖和精神依赖反应。可卡因和苯丙胺类兴奋剂都能激活单胺系统，使细胞外多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素水平升高，但是作用机制不同。可卡因主要通过阻断多巴胺转运体、5-羟色胺转运体和去甲肾上腺素转运体，抑制单胺类神经递质的重摄取而直接上调细胞外单胺类神经递质浓度，增强单胺类神经递质系统功能苯丙胺类兴奋剂的作用机制更为复杂，它是囊泡单胺转运体2和细胞质膜的多巴胺转运体、5-羟色胺转运体、去甲肾上腺素转运体的竞争性抑制剂，使神经元囊泡中存贮的单胺类神经递质逆转运至细胞外并抑制细胞外的多巴胺等单胺类神经递质重摄取，另外苯丙胺类兴奋剂还有一定的抑制单胺氧化酶活性的作用。大麻类药物激活G蛋白偶联的1型和2型大麻受体（CB1与CB2）；酒精易化GABAA受体和抑制NMDA受体功能，也调节5-HT3受体和烟碱受体及其他受体（因酒精可直接与受体蛋白发生相互作用，它几乎可以影响所有受体的功能）；尼古丁激活烟碱型乙酰胆碱受体；麦角二乙胺等致幻剂部分激活5-HT2A受体； 巴比妥类和苯二氮类激活GABAA受体，从而上调奖赏环路多巴胺功能。综上所述，这些药物在改变各自靶分子功能的基础上都能上调NAc内的多巴胺浓度，从而产生奖赏效应，启动机体成瘾过程。精神活性物质长期与其各自的靶分子发生上述相互作用后，就会引起靶系统和非靶系统发生代偿性适应。 此代偿性适应的生物学基础是精神活性物质通过长期改变靶分子功能引起的分子生物学和细胞生物学改变。以阿片为例，其在分子水平引起代偿性适应的过程是： 首先，阿片通过急性作用，激活靶神经元细胞膜上的μ阿片受体，抑制神经元内腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）活性，降低细胞内cAMP浓度，引起蛋白激酶活性下降，下调细胞内靶分子磷酸化水平，进一步影响细胞内靶蛋白和细胞膜上离子通道功能而发挥抑制性效应，产生镇痛等药理作用。在阿片上述急性作用的基础上，吗啡通过长时间激活阿片受体，过度抑制AC活性，在发挥上述药理作用的同时，还会引起靶细胞内的某些分子，如cAMP反应元件结合蛋白（cAMP-responsive element binding protein，CREB）的表达水平和转录活性上调；后者进入细胞核，使某些转录因子，如核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）表达上调；NF-κB进一步通过上调某些与阿片受体信号转导功能相关的重要分子的表达，而对抗吗啡引起的AC抑制效应，从而实现阿片受体作用系统（靶系统）在受体前、受体和受体后的代偿性适应改变。 此外，阿片通过激活阿片受体，间接上调VTA多巴胺能神经元功能，也会通过如上所述的分子机制引起多巴胺系统（非靶系统）发生受体前、受体和受体后的代偿性适应改变。上述改变最终导致神经元的结构、功能和生化过程发生可塑性改变，构成了特定的代偿性适应的发生。细胞水平的代偿性适应的主要神经生物学过程表现为，在精神活性物质长期作用下，在上述分子水平代偿性适应改变的基础上，神经元突触结构和突触传递功能发生了改变。哺乳动物神经系统的结构和功能对内、外因素的改变具有易变化性和可修饰性，这是神经系统的重要特征之一。神经系统具有通过调节神经元的内在特性和突触连接的能力来适应环境变化的特性，称此为神经可塑性（neuroplasticity），被认为是形成新的神经系统功能（如学习记忆）的神经生物学基础。精神活性物质的长期作用能够诱导突触在结构和功能方面发生适应性变化，即突触可塑性变化。在结构方面，长期使用精神活性物质能够使PFC、NAc等脑区的树突棘密度发生改变，甚至引起神经元的形态和大小改变；在功能方面，长期使用精神活性物质能够影响突触传递的长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term depression，LTD）。这种突触结构和功能的持久改变，是驱动成瘾行为的细胞学基础。值得注意的是，虽然长期使用精神活性物质能够诱导突触可塑性的持久性改变，但是这种改变并非不可逆，随着戒断时间的延长有可能恢复。因此，突触可塑性改变尚不能很好地解释药物成瘾形成的能持续几年、甚至几十年的长时程记忆。三、与药物成瘾机制相关的重要假说药物成瘾的神经生物学机制非常复杂、尚未完全阐明，用于解释药物成瘾机制的代表性假说主要有以下几种。 1、正性强化假说（positive reinforcement hypothesis）2、负性强化假说（negative reinforcement hypothesis） 3、动机-敏化假说（incentive-sensitization hypothesis） 4、异常学习记忆假说（aberrant learning and memory hypothesis） 5）认知功能障碍假说（cognitive dysfunction hypothesis） 6）习惯性行为假说（habitual behavior hypothesis）