肺癌术后免疫治疗的临床研究论文

肺癌 是致死率较高的癌种，死亡病例一直高居世界癌症死亡榜首。近年来，随着免疫治疗的发展，以免疫疗法为基础的综合治疗大大改善了预后，并已成为治疗转移性非小细胞肺癌的主要方法。 新辅助免疫治疗 包括术前和术后。其主要目的是激活患者的免疫系统，诱导已经浸润到肿瘤内部的免疫细胞发挥抗肿瘤作用，杀灭肿瘤细胞，缩小肿瘤，降低肿瘤分期。 近期，一项 新辅助免疫治疗 研究项目NADIM刊发了其3年随访结果，显示新辅助免疫治疗联合化疗，能够为可切除IIIA期小细胞肺癌患者带来病理缓解和生存获益。 NADIM是一项II期研究，共纳入46例IIIA期可切除的非小细胞肺癌患者。具体的 治疗方案 如下： 01 患者接受三个周期的纳武利尤单抗+紫杉醇+卡铂治疗，每21天为一个周期。 02 在治疗结束后6-7周内进行手术。 03 手术后的第3～8周开始接受为期1年的纳武利尤单抗术后维持治疗。 此研究的主要终点是24个月时的无进展生存期，结果在之前已经发表过：无进展生存率为，主要病理缓解率为。这次发表的论文主要涉及次要终点——3年总生存期和生物标记物的分析。 研究人员按照ITT人群和PP人群来评估无进展生存期和总生存期。 ITT人群：包括所有接受新辅助治疗的患者。 PP人群：包括所有接受肿瘤切除并至少接受一周期辅助治疗的患者。 此次研究随访数据表明，治疗完成3年后： 01 ITT组和PP组的存活率分别为和。这是IIIA期非小细胞癌患者前所未有的高存活率，其生存时间是以往历史系列报道的三倍。 02 两组患者36个月和42个月的无进展生存率均为，病情进展的患者的中位进展时间为个月。 03 接受手术的患者的总生存期显著改善（HR：；95%CI）。 04 27例()患者在辅助治疗过程中出现1级或2级不良事件，最常见的是疲乏，在10例患者（）中出现，5例()患者出现3级或4级的不良事件。没有注意到长期毒性。 生物标志物方面，研究人员发现： 01 PD-L1在肿瘤细胞中表达的高低与无进展生存期或总生存期的改善无关，无法作为预测预后的指标。 02 肿瘤突变负荷的评估与生存结果无关，无法作为预测预后的指标。 03 循环肿瘤DNA水平不但与肿瘤大小显著相关，而且，比起循环肿瘤DNA水平高的患者，循环肿瘤DN水平低的患者的无进展生存期和总生存期显著改善，提示循环肿瘤DNA可以作为预测预后的生物标志物。 小知识 循环肿瘤DNA是肿瘤细胞在坏死或凋亡过程中产生的，是一种特征性的肿瘤生物标记。 这项3年随访结果表明，新辅助纳武利尤单抗联合化疗，能够为可切除IIIA期非小细胞肺癌患者带来病理缓解和生存获益，而循环肿瘤DNA有望作为长期生存的预测指标。 不过，由于此次II期研究的样本数量较少，接下来还需要更大样本的III期随机对照试验来进一步验证。参考文献： Provencio M, Serna-Blasco R, Nadal E, et al. Overall Survival and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Nivolumab Plus Chemotherapy in Operable Stage IIIA Non–Small-Cell Lung Cancer (NADIM phase II trial)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. .

目前，肺癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤之首，是危害极大的 健康 杀手。其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比80-85%[1]，而NSCLC诊断时七成为晚期，其中25–40% 的NSCLC患者属于局部晚期(III期)[2-7]，约 30% 的局部晚期(III期)患者属于不可手术切除[4]。对于不可切除的III期NSCLC患者的治疗，上个世纪90年代的三项临床研究：EORTC (N=331) [8]，Jeremic et al (N=169)[9]，Jeremic et al.(N=131)[10]均证实：同步放化疗的疗效优于单纯放疗，从而奠定了同步放化疗为不可切除III期NSCLC的标准治疗方案，受到各大指南：NCCN指南、ASCO指南、ASTRO指南、ESMO指南、CSCO指南的一致推荐。近十几年来，多个临床研究也尝试改进或者优化该治疗策略，但均以失败告终。尝试的策略包括：PROCLAIM[11]研究尝试不同的化疗药物 （培美曲塞+顺铂）；CALGB[12] 和CALGB (Alliance)[13] 研究尝试在放化疗前进行诱导化疗；KCSG-LU05-04[14 ]和Hanna et al[15] 研究尝试在放化疗后进行巩固化疗；SWOG[16]研究尝试加入EGFR-TKI靶向治疗；RTOG[17] 研究尝试增加放疗剂量；这些尝试均未能改善患者生存且增加患者的毒副作用，因此III期不可切除的NSCLC的同步放化疗标准方案一直未被修改或更新。

直到最近，随着以PD-1/PD-L1抗体等免疫检测点抑制剂为代表的免疫治疗的出现，极大改变了肺癌的治疗格局。特别是免疫治疗在III期NSCLC的首次 探索 -PACIFIC研究[18]的成功，标志着免疫治疗成功突破局部晚期肺癌治疗瓶颈，实现抗击肺癌的“诺曼底登陆”，改写了治疗指南。

PACIFIC临床试验研究结果显示，同步放化疗后使用度伐利尤单抗注射液免疫治疗，降低了III期不可切非小细胞肺癌患者近32%的死亡风险，中位无疾病进展生存期（PFS）为个月18，3年总生存率（OS）更是高达57%[19]，预期5年生存率将超过50%。随着PD-L1免疫疗法度伐利尤单抗在中国获批上市，III期非小细胞肺癌的治疗取得了突破性进展，给III期非小细胞肺癌患者带来了临床治愈的希望。

放化疗后使用度伐利尤单抗注射液的PACIFIC模式已被美国NCCN指南列为III期不可切非小细胞肺癌的标准治疗方案。

基于PACIFIC模式，免疫治疗联合放化疗的进一步优化策略也在研究之中，包括：PACIFIC 2 研究[20]尝试在放化疗阶段就联合免疫治疗，后续给予免疫治疗进行巩固；DETERRED研究[21]尝试在放化疗阶段联合免疫治疗，后续给予化疗联合免疫治疗进行巩固；NICOLAS研究[22] 尝试在放化疗前先进行诱导免疫治疗；AFT-16研究[23]尝试在放化疗前先进行诱导免疫治疗，完成放化疗后继续免疫治疗进行巩固治疗。相信随着这些研究结果的公布，局部晚期非小细胞肺癌的治疗策略将得到进一步优化，患者的生存将进一步延长，其最终成为慢性病指日可待。

参考文献：

1. Research UK. Lung Cancer Risk Factors.

. Accessed November 2017;

2. Aupérin A, et al. J Clin Oncol. 2010;28:2181–2190;

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4. Scorsetti M, et al. Radiat Oncol. 2010;5:94–102;

5. Fournel P, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5910–5917;

6. Johnson DH. Chest. 2000;117:123S–126S;

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. Accessed November 2017;

8. Schaake-Koning C, et al. N Engl J Med. 1992;326:524–530;

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10. Jeremic B, et al. J Clin Oncol. 1996;14:1065–1070

11. Senan S, et al. J Clin Oncol. 2016;34:953–962;

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15. Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5755–5760;

16. Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2450–2456;

17. Bradley JD, et al. Lancet Oncol. 2015;16:187–199

18. Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 2017;377(20):1919–1929;

19. Gray JE, et al. 2019 ASCO Abstract 8526

20. Identifier: NCT03519971

21. Liu S, et al. Presented at WCLC 2018. #

22. Peters S, et al. Presented at ASCO 2018. #8510.

23. Ross HJ, et al. ASCO 2018. Abstr TPS8585. NCT03102242