干细胞治疗肺部疾病研究进展论文

近日，中国上海大学团队在《Aging and Disease》期刊的发表重磅研究成果，指出在新冠重症患者身上使用间质干细胞治疗，可以大幅改善病人的情况，避免免疫风暴；而且还没有严重的副作用，可以说是相当理想的治疗手段。

新冠病毒进入人体后，几乎对于每个器官都会造成伤害，像是让肺部纤维化，甚至让病人丧失嗅觉。但是，最令医师担心的，并不是个别器官的损伤，而是人体在面对病毒感染的时候，会出现的「免疫风暴」。

专精于细胞治疗的阳明大学生化所博士张薏雯解释，免疫系统会负责保护人体的健康，如果出现「入侵者」，免疫系统会派出「军队」加以消灭。但是所谓的「免疫风暴」，就是免疫系统误判了形式，只需要靠 100 个士兵就可以消灭的病毒，身体却派出了 10 万大军。

「派出大军需要身体巨大的能量，这往往是超出人体所能承受的范围。」因此，免疫风暴产生后，会引发发炎反应，让微血管扩张、血管通透性增加，产生肿胀、发红、发热、刺痛、发痒，甚至可能引发过敏性休克，严重的话，患者在几小时内，就会因此而丧命。

通常，医师要对抗免疫风暴，会使用激素治疗，或是使用大量的抗发炎药物、单株抗体等手段，但是临床的效果比较片面，难以有理想的成效。因此，研究团队就想到了「间质干细胞」，这种干细胞疗法，已经被证实在器官移植时，可以降低身体的免疫排斥反应。

间质干细胞存在于骨髓、器官间质等结缔组织中，具有极强的分化能力；可透过抑制T淋巴细胞的增生等方式，起到免疫调节和免疫抑制作用。也就是说，间质干细胞不仅具有强大的抑炎、免疫调节功能，而且能明显改善机体的微环境，促进宿主的内源性修复，拯救生命。

这次的临床实验中，总共对 7 名新冠患者进行了干细胞治疗。结果指出，施打干细胞之后，身体并没有急性过敏反应或感染，这证明了疗法的安全性。

受试的重症患者中，也有死亡风险最高的慢性疾病患者，但干细胞移植同样让患者的症状减轻不少。另外，干细胞治疗也能显著加快了治疗进程。移植后的 10 天内，患者的肺浸润及其他的症状，都改善了许多。「而且，研究团队指出，间质干细胞本身不会感染新冠病毒。」张薏雯指出。

张薏雯总结，这项研究证实，成熟的干细胞治疗，确实有机会改大大减少副作用，并显著促进治疗的进展。临床的实践检验，也证明了干细胞治疗，能为降低新冠重症、危重症患者的死亡率提供新的希望！

2021年，普罗亭紧密追踪科学研究方向和实验技术手段的革新和方向，通过在全国范围内与众多学术机构建立的广泛合作，完成了多项具有国际先进水平的质谱流式相关项目。 截至2021年12月，普罗亭助力合作伙伴发表SCI文章28篇，影响因子总计355分，平均影响因子分，其中超过40%的文章影响因子大于10分 ，这些文章的发表为生命科学和精准医学发展带来了重要的推进作用。值此我选出2021年普罗亭部分合作高分文章，希望能给大家2022年科研提供一些思路和灵感。

人朗格汉斯细胞发育和功能异质性研究

2021年10月， 中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授团队和复旦大学附属华山医院李巍教授团队以及美国德克萨斯州心脏研究所李潇研究员 合作在《 Immunity 》 杂志发表题为"Distinct human Langerhans cell subsets orchestrate reciprocal functions and require different developmental regulation"的研究论文。

基于质谱流式细胞技术（CyTOF）和单细胞转录组测序，研究人员在人表皮原代LC和脐带血CD34+造血干细胞衍生的LC（HSC-LC）中发现了LC的四个亚群并绘制出完整的LC发育分化轨迹。通过质谱流式细胞技术（CyTOF），研究人员进一步研究了LC亚群在银屑病皮损中的变化，发现LC和T细胞之间通过RANKL-RANK和PD-L1/PD-1/CD80轴调节皮肤的炎症应答。 该研究首次揭示了具有不同表型的人LC亚群，并系统研究了不同LC亚群的发育分化途径，以及不同LC亚群的免疫应答差异和在银屑病皮损中的表型和功能改变。

新冠持续无症状感染者和潜伏期无症状感染者有效人群筛选

本研究通过对SARS-CoV-2沉默感染阶段（silent SARS-CoV-2 infection stage, SSIS）的队列研究，通过整合质谱流式细胞技术（CyTOF）、转录组测序（RNA-seq）和血浆微量蛋白的Olink检测技术，分别从从单细胞蛋白质组、转录组和血浆蛋白质组三个维度阐释区分持续无症状感染者和潜伏期无症状感染者的主要免疫学差异。研究发现潜伏期无症状感染者中具有特有的免疫学特征，主要表现为单核细胞的过度激活和分化阻滞，淋巴细胞的耗竭和免疫抑制。随后通过临床特征结合转化，研究发现STC1和MMP-1两种因子水平可以较好的将两种无症状感染者区分开，帮助临床中早期识别出潜伏期无症状感染者。 该研究通过对新冠疾病发展机制的理解，为临床工作中早期识别出潜伏期无症状感染者，及在更早阶段对其进行及时干预以阻断其进展为确诊患者提供理论依据。

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ILC2诱导肝癌微环境免疫抑制的机制研究

本研究基于质谱流式细胞技术（CyTOF）鉴定了肝癌微环境诱导的非常规ILC2细胞亚群，并研究了其与预后的关系。进一步研究发现KLRG1-ILC2亚群显示趋化因子的产生升高，包括CXCL2和CXCL8，它们反过来招募嗜中性粒细胞形成免疫抑制微环境，从而导致肿瘤进展和复发。 该研究将有助于开发以ILC2为靶点的肝癌免疫治疗新疗法。

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GDF15可通过CD48诱导肝细胞癌调节性T细胞免疫抑制

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基于软骨肉瘤患者的疾病分型分级进行有效人群筛选

2021年12月， 浙江大学附属第二医院骨科叶招明、李冰皓教授团队 在肿瘤学权威期刊《 Clinical Cancer Research 》发表了题为“Fresh tissue multi-omics profiling reveals immune classification and suggests immunotherapy candidates for conventional chondrosarcoma”的研究论文。

基于质谱流式细胞技术（CyTOF），该研究在世界上首次从单细胞水平对普通型软骨肉瘤进行了免疫分型，发现普通型软骨肉瘤中存在“免疫衰竭”亚型，且临床治疗中使用PD-1抗体免疫治疗获益的患者均符合该亚型，其机制包括肿瘤IDH1/2突变导致肿瘤局部趋化因子浓度升高促进免疫细胞的归巢和识别。 该 研究基于临床问题和临床需求，在观察到临床现象之后，利用充足的临床资源分析罕见肿瘤的免疫学特征，发现部分普通型软骨肉瘤可能对免疫治疗敏感，进而研究可能机制，为该难治性肿瘤的系统治疗带来全新的思路。

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间充质干细胞治疗急性肺损伤后单核细胞的免疫调节

2021年1月， 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李兰娟院士、曹红翠教授 团队在生物医学杂志《 Theranostics 》上发表论文”Mesenchymal stem cell-mediated immunomodulation of recruited mononuclear phagocytes during acute lung injury: a high-dimensional analysis study“。

该研究采用质谱流式细胞技术（CyTOF）及单细胞转录组测序技术（scRNA-seq）首次系统绘制了小鼠肺部免疫细胞，特别是招募的MNPs在ALI发生发展及MSC移植治疗后动态变化图谱。MSC治疗不仅调节MNPs细胞因子和趋化因子的分泌，还调节其分化以及抗原递呈功能。 该研究为基于ALI肺组织招募MNPs的MSC治疗提供了一个全面深入的理解，为MSC治疗ALI的临床转化，提供了强有力的数据支持。

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不同肺部疾病患者的外周免疫状态剖析

艾滋病合并结核患者外周血免疫细胞图谱研究

该研究就结核病、艾滋病、艾滋病合并结核病进行了免疫学方面的研究。研究团队首次使用质谱流式细胞术（CyTOF）对来自于艾滋病、结核病及艾滋病合并结核病多个队列的患者外周血进行了免疫学的表征及分析，首次揭示了艾滋病合并结核病患者中CD3+CD19+淋巴细胞新亚群及功能，并基于质谱流式（CyTOF）的多参数同步检测研究，更深入地分析了各个功能指标包括趋化因子受体、免疫检查点受体、活化分子等在该细胞亚群中的表达差异。 该研究有助于提高对该群细胞在感染性疾病中的免疫致病机理的认识，尤其是在HIV-MTB 合并感染中，该探索有助于科研开发HIV、MTB及HIV-MTB合并感染的靶向治疗药物或新策略。

2021年，基于质谱流式细胞技术平台（CyTOF），普罗亭助力多项研究项目登上国际顶级期刊，展示了普罗亭优质的技术服务和强大的生信分析实力。2022年普罗亭将不断完善质谱流式完整解决方案体系，助力更多科研工作者在科研道路上稳步前进，助推质谱流式检测服务行业的高质量发展。

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健众细胞生医执行长张薏雯博士在节目《Heho Topic》上表示，「菜瓜布肺」其实指的就是肺部在一开始发炎时，会出现纤维化的情形，而肺脏纤维化后就会变得乾乾硬硬的，就好像是菜瓜布的样子。

而一个健康的肺脏，理论上肺泡是充满弹性，并带有湿润的样子，这样子的肺泡才能够进行气体的交换。纤维化后的肺脏因为变得干硬、肺泡失去弹性，让氧气也进不去，就会导致出现呼吸喘，更严重甚至会出现呼吸衰竭的情形。

临床上的实际情形，可以看到台湾首位确诊新冠肺炎（COVID-19）痊愈后，经照射电脑断层（CT）发现，确实有肺纤维化的情形。

而香港医院管理局也有观察到首例新冠肺炎病患出院后，有出现肺功能降低的情形。并对第一批感染新冠肺炎痊愈的患者进行研究，共观察了 12 名患者，发现其中有 2 ～ 3 人的肺功能出现变化，像是肺活量的降低，在走快一点的时候就会出现大口呼吸的情形。

而其中 9 名患者的电脑断层影像也有发现肺部出现纤维化的情形，也就是俗称的「菜瓜布肺」，显示了肺脏受到伤害！

张薏雯博士表示，细胞疗法应用在肺炎所造成的肺部纤维化，以及再生肺泡的治疗上，目前也是治疗新冠肺炎所尝试的一种疗法。

她分享到在中国有 2 个临床试验，就是使用「间充质干细胞」来治疗新冠肺炎的重症患者，并且也将治疗成果发表在科学期刊上，在报告上都可以看见对于肺部纤维化有明显的好转。

而这样的干细胞研究成果，在台湾的阳明大学也有研究成功的案例，由阳明大学医学系解剖学科傅毓秀教授所带领的研究团队，从人的脐带取出间充质干细胞，然后移植到有肺纤维化的大白鼠上，发现这个「间充质干细胞」能长时间存活于大白鼠的肺脏中，而且能有效治疗肺脏纤维化！

张薏雯博士表示，在傅毓秀教授所进行的干细胞治疗肺纤维化研究，研究过程中在观察这些间充质干细胞运用在实验白鼠身上时，可以看见原含氧率只有80%，却可以提升到超过 90％的含氧率。

最后提到对于因 、抽菸、厨房油烟所造成的肺功能受损，在目前并没有任何药物可以帮助肺功能恢复，而「间充质干细胞那转菜瓜布肺」的研究成功，提供了一个新的治疗希望，让不可逆的肺纤维化，能够回到正常的状态。

文 / 彭幸茹  图 / 何宜庭