大类学科2区。根据中科院2021年SCI期刊分区。Journal of Gastrointestinal Oncology (《胃肠肿瘤杂志》，简称JGO杂志，杂志网站http://jgo.amegroups.com)，由AME Publishing Company出版发行。该杂志的主编是美国的Gary Yang教授。 JGO于2010年9月创刊, 现已被PubMed、Free Medical Journals、Google Scholar、Index Copernicus、WZB database等国际权威数据库收录。JGO杂志主要刊载胃肠肿瘤学最新进展的论文，为读者提供有关胃肠肿瘤诊断、预防以及临床研究的新信息，包括：胃肠肿瘤多学科治疗、肿瘤标志、肿瘤影像诊断、肿瘤生物学、肿瘤病理学、癌症化学预防以及其他相关的研究进展。
浅析在胃结肠肿瘤中肿瘤标志物的诊断价值论文
【摘要】 目的: 探讨肿瘤标志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA724（CA724）、糖类抗原CA199（CA199）在胃结肠肿瘤诊断中的应用价值. 方法: 应用电化学发光免疫法测定106例胃结肠肿瘤、111例胃结肠良性病、92例正常对照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通过ROC曲线分析和逐步logistic回归结果的ROC曲线下面积（AUC），对TM单独及不同组合方式的敏感性、特异性、Youden指数和阳性似然比/阴性似然比进行比较分析. 结果: 各TM在胃结肠肿瘤组的浓度显著高于胃结肠病良性病组和正常对照组. 胃结肠良性病胃结肠恶性肿瘤中，逐步 Logistic回归法模拟变量的AUC高于单一TM的AUC. CA724,CEA,CA199联合应用的敏感性、Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高. 结论: 基于logistic 回归的ROC分析可以改善诊断的准确性. 在胃结肠肿瘤的鉴别诊断中，CA724,CEA及CA199联合分析是较好组合.
【关键词】 胃肿瘤 结肠肿瘤 癌胚抗原 甲胎蛋白类 糖类抗原CA724 糖类抗原CA199 诊断
0引言
近年来，越来越多的肿瘤标志物(tumor marker，TM)已在胃肠道肿瘤的筛查和辅助诊断方面显示了其应用价值，但如何能使多种TM合理使用以达到最佳的效果仍是目前临床诊断急需解决的问题. 我们分析了胃结肠肿瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原CA724(CA724)和糖类抗原CA199(CA199)的分布，同时应用ROC曲线［1-4］和 Logistic回归［3-4］评价上述单个指标和不同组合对胃结肠肿瘤的诊断能力.
1对象和方法
1.1对象
收集住院胃结肠恶性肿瘤106（男61，女45）例，平均年龄47.3（31～88）岁. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年龄48.1（38～82）岁；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；结肠癌59(男32，女27)例，平均年龄45.6（31～88）岁；Dukes A，B，C，D期 分别为9，16，23，11例. 所有病例均经内窥镜检查、手术及病理检查确诊. 另选临床明确诊断的胃结肠良性病变组111（男82，女29）例，平均年龄44.2（21～72）岁. 其中消化性溃疡58例，溃疡性结肠炎53例. 正常对照组92（男55，女37）岁，平均45.7（16～83）岁，各项体检指标均正常，肝肾功能正常，无心、肺疾病，无胃肠道病变. 全自动电化学发光免疫分析仪Elecsys 2010及配套试剂（德国罗氏公司）.
1.2方法
术前或放化疗前抽取患者空腹静脉血4 mL. 凝固后以3000 r/min离心5 min，分离上清液，电化学发光免疫分析检测血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常参考值分别为<13.6 mg/L，<3.40 mg/L，<6.9×103 U/L，<35×103 U/L.
统计学处理：对各组患者TM的浓度分布进行 KS正态性检验. 计算 TM中位浓度及百分位数(P25 和 P75)并进行 KruskalWallis和MannWhitney U检验；用SPSS13.0绘制ROC曲线并进行逐步Logistic回归，分析TM单一和联合检测对胃结肠肿瘤的鉴别诊断价值.
2结果
2.1TM正态性检验对4个TM在各组患者中的统计学分布进行正态性检验(KolmogorovSminov test)，Z=1.39～4.58,P<0.05，属非正态分布，以下统计学处理均使用非参数检验(nonparametic tests).
2.2各组TM浓度除AFP(χ2=1.759,P=0.184)在3组之间无统计学差别之外， 其余3个TM在3组之间差异有统计学意义(χ2=39.363～80.564，P=0.000～0.001). CEA，AFP，CA724和 CA199在各组中依次升高（表1）. 表1各组血清肿瘤标志物浓度［略］
2.3TM在各组阳性率按参考值，胃结肠肿瘤患者的4种TM的测定结果与正常对照组相比有统计差异（P<0.01，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各组中的阳性数及阳性率［n（略）］
2.4胃结肠肿瘤组、胃结肠良性病组Logistic回归和 ROC曲线
2.4.1胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清CEA,AFP,CA724和 CA199单一变量的 ROC曲线TM的ROC曲线下面积分别为CEA：0.760(95％可信区间：0.695～0.826, P<0.001)；CA724:0.755(0.688～0.822，P<0.001)；CA199:0.670(0.597～0.743，P<0.001)；afp:0.575，p>0.058，图1)，统计显示无差异.
2.4.2逐步Logistic回归法和模拟变量的ROC曲线运用软件逐步回归计算出胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回归方程，AFP被剔除（P>0.1，P 表示根据CEA，CA724和 CA199联合推测胃结肠恶性肿瘤发生的概率）. P= ex / ex＋1；x=-4.593 +0.393 ×ln CEA +0.171 ×ln CA724＋0.054 ×ln CA199. 用逐步Logistic回归建立模型，通过模型中的概率值(PRE)来拟合ROC曲线（图1）. 单一TM和逐步Logistic回归曲线联合三种TM预测概率的AUC如表3所示，当4种TM单独检测时，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回归模型中（剔出AFP）联合3种TM的AUC要大于各项TM单项检测的AUC. 表3单一肿瘤标志物和逐步Logistic回归曲线联合三种肿瘤标志物预测概率的AUC（略）
2.5TM评价参数根据 ROC曲线和逐步 Logistic回归，计算出各指标的敏感性、特异性、Youden指数(敏感性+特异性-1)和阳性似然比/阴性似然比（表4）. 联合分析：以CA724为基本指标，在此基础上与AFP，CEA，CA199指标联合分析，按任一指标超过“界值”即定为胃结肠肿瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高，并兼顾了较高的敏感性和特异性. 其余指标的联合方式虽然特异性有所上升，但敏感性等其余参数明显下降. 表4肿瘤标志物的联合分析对胃结肠肿瘤的诊断效率（略）
3讨论
CEA，AFP，CA724和 CA199对胃结肠恶性肿瘤的诊断均有一定的临床价值［5］. CEA是传统的肿瘤相关抗原，在消化道各种肿瘤中均可升高，且结果可靠稳定，缺点是特异性不高；在非肝脏来源的胃结肠肿瘤中，AFP浓度升高不到21%；CA724属糖蛋白类癌胚胎抗原，其浓度上升与肿瘤分期(如Dukes分级)有关；CA199在多种消化道腺癌中升高［5－8］.
ROC曲线以良、恶性胃结肠病为研究对象，以敏感性对假阳性率(1-特异性)作曲线，是敏感性和特异性的综合反映. 本文通过绘制ROC曲线，并比较不同TM的.AUC，同时按照AUC原则提供“界值”，以保证最大限度地区别胃结肠良性病与胃结肠恶性肿瘤［4］. 用逐步Logistic回归拟合最佳曲线时，AFP（P>0.1）预测价值相对较小而被剔除. 这样得到的ROC曲线可以从几何意义上直观地反映模型拟合情况，通过曲线下面积定量反映Logistic模型的拟合效果，以此更好地对模型优度与实际资料的符合情况进行评价［1-3］. 本文方程拟合的优度和预测效果比较理想，其预测概率ROC曲线的AUC为0.934.
目前TM应用尚有不足之处，如用单项指标判别，漏诊率较大，在肿瘤筛查和早期诊断中有一定的局限性，但联合检测可以在一定程度上弥补［4-9］. 本文中TM组合，与单一项目比较，灵敏度呈上升趋势，特异性呈下降趋势，而Youden指数增加，以A724+CEA+CA199组合最佳. 因此对肿瘤患者进行适当的TM联合检测是十分必要的［9］. 联合分析的价值大小可用逐步Logistic回归分析来衡量［8］. 因AFP对诊断胃结肠肿瘤价值较小，未进入回归模型，其余三个指标则进入Logistic回归模型，此结果与两组间TM浓度分析结果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指数能综合反映TM的诊断能力，因此我们通过ROC曲线，以Youden指数最大为原则，首先重新设定界值，在此基础上进行单一指标和多指标的联合分析，得出CA724是胃结肠肿瘤研究中的最佳单一指标，多项联合分析以CA724+CEA+CA199为最好，与逐步Logistic回归建立模型结果一致. 然而，本文logistic回归拟合模型的效果有待在有病理学组织检查为标准的更大患者人群中验证. 至于它评价胃结肠肿瘤外科治疗、化疗、放疗的效果、判断预后［6］、肿瘤转移情况以及能否单独用作疗效评估［1,9-10］，还需作进一步研究.
【参考文献】
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胃肠激素由内分泌细胞释放后，有些通过血液循环到达靶细胞、有些通过细胞间液弥散至邻近的靶细胞、有些可能沿着细胞间隙弥散入胃肠腔内起作用。此外，有些胃肠激素作为支配胃肠的肽能神经元的递质而发挥作用。胃肠激素的生理作用主要有以下三方面：1.调节消化腺的分泌和消化管的运动例如胃泌素促进胃液分泌和胃运动，抑胃肽则抑制胃液分泌和胃运动；胆囊收缩素引起胆囊收缩、增加胰酶的分泌等。2.调节其它激素的释放例如从小肠释放的抑胃肽不仅抑制胃液分泌和胃运动，而且有很强的刺激胰岛素分泌的作用。又如，生长抑素、血管活性肠肽等，对胃泌素的释放起抑制作用。3.营养作用指一些胃肠激素具有刺激消化道组织的代谢和促进生长的作用。例如，胃泌素能促进胃和十二指肠粘膜的蛋白质合成，从而促进其生长。又如胆囊收缩素（CCK）能促进胰腺外分泌组织的生长等。胃肠激素作为神经内分泌免疫网络中的一分子，它与其他成分如细胞因子、化学递质等共同作用，影响着胃肠道的运动，维持机体正常的生理功能。
发表文章近20篇：《慢性肝病胃黏膜病变与胃泌素、胃动素的关系》中华传染病杂志2005年2期、《脂多糖被动血凝试验快速诊断伤寒的价值》中华传染病杂志95年4期，《肾上腺皮质激素治疗高胆红素血症疗效观察》遵医学报93年1期，《细胞凋亡与肝脏疾病》华中医学97年5期，《干扰素抗体对干扰素治疗慢性乙肝疗效的影响》现代医药卫生杂志2000年5期，《光量子血疗治疗肾综合征出血热部分机制探讨》现代康复98年1期，《肝复乐治疗慢性乙肝患者的疗效观察》药品评价杂志2007年3期，等等。参加《临床消化病理生理学》的编写、《实习医师手册》传染病的编写（95年贵州科技出版社出版），参加《传染病学》教材案列版的编写（2008年5月科学出版社出版）。申报课题《乙肝病人血清IL-2及可溶性IL-2受体检测及临床意义探讨》95年获院内科研基金2000元，《慢性乙肝胃粘膜病变与胃肠激素的关系》2000年获省教委科研基金2.4万元，2005年申报课题二项《伤寒、副伤寒快速、特异诊断方法的探讨》（主持）、《HBV基因型与乙肝临床及拉米夫定疗效的关系》（第二主持）各获卫生厅基金5000元，正在申报省长基金《慢性乙型肝炎患者药物干预前后外周血及肝组织中TCR CDR3谱系漂移的特征探讨》（第二主持）。1988年《EHF临床研究》获省科技成果三等奖（参加者）。98年《脂多糖被动血凝试验快速诊断伤寒临床推广应用》获贵州省卫生厅科技成果一等奖（主持）。《重型肝炎的基础研究》获贵州省科技成果二等奖（排名第五）。正在申报省科技成果《肝损伤合并胃黏膜病变的机制——临床及实验研究》。近30年来一直在临床一线工作，尤其擅长病毒性肝炎、伤寒、流行性出血热等常见传染病的诊断及治疗。率先于88年在本地区开展了肝穿技术；并引进氟嗪酸、甘利欣、干扰素、拉米夫定等药物用于伤寒、肝炎的治疗；开展了人工肝—血浆置换、转输胎肝技术治疗重肝，开展了血疗仪、肝病治疗仪治疗出血热、肝炎的工作。
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1.非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性的研究2.硫杂杯芳烃金属配合物的合成及抗癌活性研究3.奥沙普嗪的化学结构修饰研究4.分蘖葱头中甾体皂苷成分的分离和鉴定5.新型选择性环氧合酶 -2抑制剂的研究6.锰超氧化物岐化酶模拟酶的研究进展7.吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展8.呋喃酮衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展9.硫杂杯芳烃的研究进展10.氯化镉对人体的毒性及其机制研究进展11.某院抗菌药物使用调查分析12.感冒药使用情况调查分析13.住院患者抗菌药物使用情况调查分析14.某院某科抗生素使用调查分析15. 2011年我国抗生素市场分析16.某种类药物不良反应及合理应用17.临床抗感染药物使用的调查分析18.抗肿瘤药物的研究进展19.抗病毒药物的现状与研究进展20.临床抗生素应用调查分析21.抗感冒药物的不良反应及合理应用22.喹诺酮类抗菌药研究进展23.抗癌金属配合物的研究新进展24.铂类抗癌药物作用机制研究进展25.某医院调查报告26.某药厂调查报告27.抗生素类药物在临床的应用现状28.高效液相色谱法及其在药物分析中的应用29.中国临床药师发展现状调查30.中国临床药师发展现状调查31.药物分析在药学各领域的应用32.某药检所调查报告33.分析仪器公司调查报告34.某医院药剂科参观报告35.中国本土制药企业新药研究开发发展的研究 36.某药品的质量研究方法
这有什么好讲的？首先确定做那个药的药理，然后制造动物病理模型，动物分组（治疗组、对照组等），接着确定给药方式、给药剂量，动物实验，取血做生化或做其他生理指标实验，数据统计学分析，结论。
1.传统抗肿瘤药物[2]根据目前临床上使用的抗肿瘤药物的作用机理，可以大致将其分为四类：直接作用于 DNA，破坏其结构和功能的药物；干扰 DNA 合成的药物；抗有丝分裂的药物；基于肿瘤生物学机制的药物。1.1 直接作用于 DNA 的药物1.1.1 烷化剂类作用机制。 从有机化学的角度看，烷化剂和 DNA 之间的反应，实质是亲核取代反应。 烷化剂上有较好的离去集团，能在体内形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼亲电性集团的化合物 ，DNA 中含有富电子的集团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)，在和 DNA 反 应时，烷化剂或通过生成正碳离子的途径与 DNA 发生 SN2 反应，或直接和 DNA 按 SN1 的方式进行烷基化，从而影响或破坏 DNA 的结构和功能，使 DNA 在细胞增殖过程中不能发挥作用。1.1.2 金属铂络合物作用机制。 顺铂络合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物在体内与 DNA 的两个鸟嘌呤碱基 N7 位络合成一个封闭的五元螯合环， 从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了 DNA 的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。 反式铂络合物则无此作用。1.1.3 博来霉素类作用机制。 博来霉素类抗肿瘤药物是一种天然存在的糖肽类抗肿瘤抗生素，它直接作用于肿瘤细胞的 DNA，使 DNA 链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。1.2 干扰 DNA 合成的药物1.2.1 作用机制干扰 DNA 合成的药物又称为抗代谢抗肿瘤药物，通过抑制 DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷代谢途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制，导致肿瘤细胞死亡。1.2.2 药物分类叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物1.3 抗有丝分裂的药物作用机制：药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段 （M 期）， 抑制细胞分裂和增殖。 在有丝分裂的中期细胞质中形成纺锤体，复制后的染色体排列在中间的赤道板上，到有丝分裂的后期，这两套染色体靠纺锤体中的微管及马达蛋白的相互作用向两极的中心体移动。 抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，从而阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖[3]。有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力，这些抑制剂大多数是从高等植物提取的天然产物及衍生物。2.新型抗肿瘤药物传统抗肿瘤药物都是通过影响 DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。 人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。药物分类及作用机制：靶向药物。 从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次：第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体(单抗[4])与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好[6]。第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性， 将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。血管抑制剂药物的发展。 肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件[3]。 新的血管生成涉及到多种环节， 例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节 因 子 参 与 ， 包 括 纤 维 生 成 因 子 (FGF)、 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及转化生长因子(TGF)。 它们能促进新生血管的生成，使 DNA 合成增加。 另有一些调节因子能抑制血管内皮的生长，如血管抑素、 内皮抑素、干扰素 α 和干扰素 γ 等。 针对上述不同的环节及有关靶点，已研发出多种血管生成抑制剂，例如对金属蛋白酶有抑制作用的 Marimastat，抑制血管内皮生长的内皮抑素 Endostatin，抑制整合蛋白识别的 Vitaxin 抗体及非特异性抑制剂反应停等。 此类新药进入临床试用的已有数十种，对多种肿瘤及肿瘤转移显示出治疗效果，它们与常用抗癌药合用时能提高疗效，但其确切疗效仍需临床验证的最后报告。3.抗肿瘤药物的发展前景3.1 靶向抗肿瘤药物将继续不断发展3.2MDR（多药耐药）逆转剂MDR（耐药性）是导致肿瘤化疗失败的最重要的原因，是肿瘤化疗的一大难点，因此寻找发展 MDR（多药耐药）逆转剂是非常必要的，或者加用两种或更多种抗肿瘤靶向药物可能会进一步提高传统细胞毒化疗方案的抗肿瘤效果[4]。3.3 抗肿瘤转移药物临床诊断的肿瘤患者大约有 50%以上的已经发生了转移，而大部分癌症患者最后都死于转移，因此研究开发抗肿瘤转移药，如肿瘤转移多肽抑制剂、肿瘤细胞水解酶抑制剂也是必须的。 吕彦恩等人通过对 IL-2 基因修饰的细胞毒 T 淋巴细胞抗肿瘤效应的研究得出如下结论：IL-2 基因转染的 CTL 过继回输，可直接杀伤和诱导激活机体特异性抗肿瘤免疫反应，使体内抗肿瘤效果显著增强，有效抑制实验性肺转移瘤的生长[5]。3.4 基因治疗2002 年 10 月 7 日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是：“细胞程序性死亡”是由基因控制的。 这项发现使得人们认识到，随着基因导入系统、基因表达的可控性的深入研究以及更好更多的治疗基因的发现，人们可以通过导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等来治疗癌症[3]。 基因治疗将会成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。4.总结传统抗肿瘤药物虽然作用比较强，但是特异性较差，毒副作用较大， 因此， 它在今后的抗肿瘤药物市场中所占比列将会日益下降；同时，具有靶向功能的抗肿瘤药物在今后很长一段时间内将占据市场很大的份额；而基因治疗手段还需要进一步研究。
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10. 甜菜树茎叶营养成分的分析研究。
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12. 仙人掌研究概况。
13. 枸杞子的药理作用的研究进展。
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9.硫杂杯芳烃的研究进展
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13.住院患者抗菌药物使用情况调查分析
14.某院某科抗生素使用调查分析
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药学论文题目大全【3】
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浅析在胃结肠肿瘤中肿瘤标志物的诊断价值论文
【摘要】 目的: 探讨肿瘤标志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA724（CA724）、糖类抗原CA199（CA199）在胃结肠肿瘤诊断中的应用价值. 方法: 应用电化学发光免疫法测定106例胃结肠肿瘤、111例胃结肠良性病、92例正常对照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通过ROC曲线分析和逐步logistic回归结果的ROC曲线下面积（AUC），对TM单独及不同组合方式的敏感性、特异性、Youden指数和阳性似然比/阴性似然比进行比较分析. 结果: 各TM在胃结肠肿瘤组的浓度显著高于胃结肠病良性病组和正常对照组. 胃结肠良性病胃结肠恶性肿瘤中，逐步 Logistic回归法模拟变量的AUC高于单一TM的AUC. CA724,CEA,CA199联合应用的敏感性、Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高. 结论: 基于logistic 回归的ROC分析可以改善诊断的准确性. 在胃结肠肿瘤的鉴别诊断中，CA724,CEA及CA199联合分析是较好组合.
【关键词】 胃肿瘤 结肠肿瘤 癌胚抗原 甲胎蛋白类 糖类抗原CA724 糖类抗原CA199 诊断
0引言
近年来，越来越多的肿瘤标志物(tumor marker，TM)已在胃肠道肿瘤的筛查和辅助诊断方面显示了其应用价值，但如何能使多种TM合理使用以达到最佳的效果仍是目前临床诊断急需解决的问题. 我们分析了胃结肠肿瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原CA724(CA724)和糖类抗原CA199(CA199)的分布，同时应用ROC曲线［1-4］和 Logistic回归［3-4］评价上述单个指标和不同组合对胃结肠肿瘤的诊断能力.
1对象和方法
1.1对象
收集住院胃结肠恶性肿瘤106（男61，女45）例，平均年龄47.3（31～88）岁. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年龄48.1（38～82）岁；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；结肠癌59(男32，女27)例，平均年龄45.6（31～88）岁；Dukes A，B，C，D期 分别为9，16，23，11例. 所有病例均经内窥镜检查、手术及病理检查确诊. 另选临床明确诊断的胃结肠良性病变组111（男82，女29）例，平均年龄44.2（21～72）岁. 其中消化性溃疡58例，溃疡性结肠炎53例. 正常对照组92（男55，女37）岁，平均45.7（16～83）岁，各项体检指标均正常，肝肾功能正常，无心、肺疾病，无胃肠道病变. 全自动电化学发光免疫分析仪Elecsys 2010及配套试剂（德国罗氏公司）.
1.2方法
术前或放化疗前抽取患者空腹静脉血4 mL. 凝固后以3000 r/min离心5 min，分离上清液，电化学发光免疫分析检测血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常参考值分别为<13.6 mg/L，<3.40 mg/L，<6.9×103 U/L，<35×103 U/L.
统计学处理：对各组患者TM的浓度分布进行 KS正态性检验. 计算 TM中位浓度及百分位数(P25 和 P75)并进行 KruskalWallis和MannWhitney U检验；用SPSS13.0绘制ROC曲线并进行逐步Logistic回归，分析TM单一和联合检测对胃结肠肿瘤的鉴别诊断价值.
2结果
2.1TM正态性检验对4个TM在各组患者中的统计学分布进行正态性检验(KolmogorovSminov test)，Z=1.39～4.58,P<0.05，属非正态分布，以下统计学处理均使用非参数检验(nonparametic tests).
2.2各组TM浓度除AFP(χ2=1.759,P=0.184)在3组之间无统计学差别之外， 其余3个TM在3组之间差异有统计学意义(χ2=39.363～80.564，P=0.000～0.001). CEA，AFP，CA724和 CA199在各组中依次升高（表1）. 表1各组血清肿瘤标志物浓度［略］
2.3TM在各组阳性率按参考值，胃结肠肿瘤患者的4种TM的测定结果与正常对照组相比有统计差异（P<0.01，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各组中的阳性数及阳性率［n（略）］
2.4胃结肠肿瘤组、胃结肠良性病组Logistic回归和 ROC曲线
2.4.1胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清CEA,AFP,CA724和 CA199单一变量的 ROC曲线TM的ROC曲线下面积分别为CEA：0.760(95％可信区间：0.695～0.826, P<0.001)；CA724:0.755(0.688～0.822，P<0.001)；CA199:0.670(0.597～0.743，P<0.001)；afp:0.575，p>0.058，图1)，统计显示无差异.
2.4.2逐步Logistic回归法和模拟变量的ROC曲线运用软件逐步回归计算出胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回归方程，AFP被剔除（P>0.1，P 表示根据CEA，CA724和 CA199联合推测胃结肠恶性肿瘤发生的概率）. P= ex / ex＋1；x=-4.593 +0.393 ×ln CEA +0.171 ×ln CA724＋0.054 ×ln CA199. 用逐步Logistic回归建立模型，通过模型中的概率值(PRE)来拟合ROC曲线（图1）. 单一TM和逐步Logistic回归曲线联合三种TM预测概率的AUC如表3所示，当4种TM单独检测时，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回归模型中（剔出AFP）联合3种TM的AUC要大于各项TM单项检测的AUC. 表3单一肿瘤标志物和逐步Logistic回归曲线联合三种肿瘤标志物预测概率的AUC（略）
2.5TM评价参数根据 ROC曲线和逐步 Logistic回归，计算出各指标的敏感性、特异性、Youden指数(敏感性+特异性-1)和阳性似然比/阴性似然比（表4）. 联合分析：以CA724为基本指标，在此基础上与AFP，CEA，CA199指标联合分析，按任一指标超过“界值”即定为胃结肠肿瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高，并兼顾了较高的敏感性和特异性. 其余指标的联合方式虽然特异性有所上升，但敏感性等其余参数明显下降. 表4肿瘤标志物的联合分析对胃结肠肿瘤的诊断效率（略）
3讨论
CEA，AFP，CA724和 CA199对胃结肠恶性肿瘤的诊断均有一定的临床价值［5］. CEA是传统的肿瘤相关抗原，在消化道各种肿瘤中均可升高，且结果可靠稳定，缺点是特异性不高；在非肝脏来源的胃结肠肿瘤中，AFP浓度升高不到21%；CA724属糖蛋白类癌胚胎抗原，其浓度上升与肿瘤分期(如Dukes分级)有关；CA199在多种消化道腺癌中升高［5－8］.
ROC曲线以良、恶性胃结肠病为研究对象，以敏感性对假阳性率(1-特异性)作曲线，是敏感性和特异性的综合反映. 本文通过绘制ROC曲线，并比较不同TM的.AUC，同时按照AUC原则提供“界值”，以保证最大限度地区别胃结肠良性病与胃结肠恶性肿瘤［4］. 用逐步Logistic回归拟合最佳曲线时，AFP（P>0.1）预测价值相对较小而被剔除. 这样得到的ROC曲线可以从几何意义上直观地反映模型拟合情况，通过曲线下面积定量反映Logistic模型的拟合效果，以此更好地对模型优度与实际资料的符合情况进行评价［1-3］. 本文方程拟合的优度和预测效果比较理想，其预测概率ROC曲线的AUC为0.934.
目前TM应用尚有不足之处，如用单项指标判别，漏诊率较大，在肿瘤筛查和早期诊断中有一定的局限性，但联合检测可以在一定程度上弥补［4-9］. 本文中TM组合，与单一项目比较，灵敏度呈上升趋势，特异性呈下降趋势，而Youden指数增加，以A724+CEA+CA199组合最佳. 因此对肿瘤患者进行适当的TM联合检测是十分必要的［9］. 联合分析的价值大小可用逐步Logistic回归分析来衡量［8］. 因AFP对诊断胃结肠肿瘤价值较小，未进入回归模型，其余三个指标则进入Logistic回归模型，此结果与两组间TM浓度分析结果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指数能综合反映TM的诊断能力，因此我们通过ROC曲线，以Youden指数最大为原则，首先重新设定界值，在此基础上进行单一指标和多指标的联合分析，得出CA724是胃结肠肿瘤研究中的最佳单一指标，多项联合分析以CA724+CEA+CA199为最好，与逐步Logistic回归建立模型结果一致. 然而，本文logistic回归拟合模型的效果有待在有病理学组织检查为标准的更大患者人群中验证. 至于它评价胃结肠肿瘤外科治疗、化疗、放疗的效果、判断预后［6］、肿瘤转移情况以及能否单独用作疗效评估［1,9-10］，还需作进一步研究.
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期刊：Cancer Cell；影响因子：26.602 发表单位：麻省理工学院等 肿瘤的传统分类利用了起源组织和组织学类型，这些类别已通过针对大量肿瘤的全面分子表征进行了完善。胃肠道腺癌（GIAC）不仅预后不良，而且分子特征也保守，具有类似的内胚层发育起源和暴露于促进肿瘤形成的常见损伤。根据组织来源和分子亚型，超突变的肿瘤表现出多种免疫功能，这对靶向免疫治疗具有重要意义。来自2019年4月发表在《Cancer Cell》上的一项研究中，通过评估区分胃肠道腺癌与其他癌症的基因组和表观差异，讨论了胃肠道腺癌跨解剖学边界的分子特征并提供了对这些恶性肿瘤发病机制的了解。 研究人员分析了921例食道、胃、结肠和直肠腺癌，以检查胃肠道腺癌（GIAC）的共有和区别分子特征。高突变（HM）肿瘤与癌症类型无关，包括那些富含插入/缺失的肿瘤，代表了在CpG岛甲基化表型（CIMP）背景下MLH1表观遗传沉默的微卫星不稳定病例，以及与极突变相关的单核苷酸变异（HM-SNV）升高的肿瘤。具有染色体不稳定性（CIN）的肿瘤具有多样性，胃食管腺癌具有与基因组加倍相关的片段化基因组和明显的突变特征。研究确定了一组结肠和直肠肿瘤，它们缺乏称为基因组稳定（GS）的超突变和非整倍性，并且富含KRAS、SOX9和PCBP1中的DNA超甲基化和突变。 胃肠道腺癌包含五种分子亚型：EBV、MSI、HM-SNV、CIN和GS； 超突变的肿瘤具有不同的免疫特征，并随组织和亚型而异； CIN肿瘤在上消化道中显示出更多的片段拷贝数变化； 基因组稳定的结肠癌亚型中存在SOX9和PCBP1超突变的富集。 数据获取自TCGA 921例原发的、未接受过放化疗的胃肠道腺癌的新鲜冰冻组织（包括79例食道癌、383例胃癌、341例结肠癌和118例直肠癌），其中76例有正常的癌旁组织。数据包括单核苷酸多态性（SNP）阵列、体细胞拷贝数（SCNA）阵列、全外显子组测序、DNA甲基化阵列、mRNA测序、microRNA测序以及部分样本的反相蛋白阵列（RPPA）。 为了找到区分GIAC于其他来源腺癌（非GIAC）的分子特征，作者首先从突变、拷贝数变异、表达和甲基化水平描述了GIAC的一般特征。与非GIAC相比，GIAC中CpG岛超甲基化频率以及体细胞突变的平均密度更高。所有GIAC中都观察到了频繁的SCNA，尤其是在食道腺癌（EAC）、卵巢和部分非GIAC的乳腺癌中。GIAC中的高频突变基因包括FBXW7、SMAD2、SOX9和PCBP1。染色体13q的臂级扩增是GIAC特有的，此扩增区域中两个转录因子CDX2（13q12.2）和KLF5（13q22.1）可能与GIAC发病机理有关。优先在GIAC中观察到APC和SOX9缺失，以及这些基因中的频繁突变。基因表达分析显示，51个基因在GIAC中的表达显著更高，包括在胃肠干细胞生物学中起作用的几种基因（例如 OLFM4、CD44和KLF4）以及与EGFR信号通路相关的基因。扩增被认为是功能获得（GOF）事件，而缺失、表观遗传沉默以及无义或插入缺失突变被认为是功能丧失（LOF）事件。作者还调查了在GIAC中编码139个对GI发展至关重要的转录因子的基因是否与GIAC中显示出明显的功能丧失事件有关。在至少一种GIAC肿瘤类型中，发现了33个GOF或LOF超过5%的转录因子基因。 确定了胃肠道腺癌具有独特的分子特征后，作者继续探究分子分型。921例样本中有30例为EB病毒高负荷，并且只在胃腺癌中发现，称为EBV+亚型。剩下的891例基于突变密度一分为二，高突变密度组又分为HM-SNV单核苷酸高突变型和MSI微卫星不稳定型，而低突变密度组又分为CIN染色体不稳定型和GS基因组稳定型。分子分型与GIAC的关键免疫特征相关，EBV+和MSI肿瘤表现出较大的IFNγ特征，HM-SNV中发现HLA/抗原呈递的减弱和NK细胞基因表达的显著升高。使用癌症相关的甲基化位点对GIAC的DNA甲基化数据进行聚类，显示EBV+胃癌中广泛的CpG岛甲基化。超突变的肿瘤主要位于胃肠道的中部、胃远端和结肠近端，而CIN肿瘤在解剖学上的极端、食道和结肠/直肠远端更普遍。高CIMP遍及整个上消化道和近端结肠，导致MSI的MLH1表观遗传沉默主要发生在远端胃和结肠近端。 MSI肿瘤的特征和组织来源无关，提示这类肿瘤具有共同的生物学特征。考虑到大多数MSI病例在高CIMP的背景下都是由于启动子DNA高甲基化导致MLH1的表观沉默，作者探究了不同CIMP亚型的基因突变景观：高CIMP亚型仅在结肠中与BRAFV600E突变相关，低CIMP亚型富含KRAS突变；高CIMP亚型普遍存在肿瘤抑制基因CDKN2A的甲基化，TFAP2E启动子甲基化存在于大部分高CIMP亚型中。一部分同时缺乏MLH1甲基化和CIMP表型的MSI病例在MLH1或MSH2中包含体细胞突变，这表明DNA错配修复丧失的途径。与非高CIMP MSI病例相比，高CIMP MSI显示APC或CTNNB1突变的组合频率以及WNT基因表达降低。所有亚组中的表观遗传沉默基因的途径分析表明，编码DNA结合蛋白和转录因子的基因富集。 尽管结肠癌基因组的受影响区域总体上相似，但SCNA的格局显示胃食管腺癌比结肠癌相具有更精细的片段化基因组。上GI和下GI的局部扩增差异大于缺失的差异，特别是高水平局灶性扩增。与CIN-B胃食管腺癌相比，CIN-F胃食管腺癌的全基因组重复（WGD）明显更多，对编码RTK、KRAS和细胞周期介体的基因的扩增显著更频繁，以及更高的TP53突变频率和癌基因扩增率。CIN-F胃食管腺癌与晚期肿瘤相关，强调了其潜在的临床意义。与CIN-F结肠癌相比，CIN-B结肠癌中PIK3CA突变和TGFβ途径改变更普遍。在CIN-B胃食管腺癌组中，癌基因通过突变而不是通过扩增被激活，早期APC丢失和选择致癌基因（如KRAS）的突变激活的优势可能先于非整倍体和转化的形式出现。 CIMP+CIN CRC结肠癌中体细胞突变的频率明显较高，特别影响TGFβ途径的关键癌基因，表明CIMP状态可能在塑造下消化道CIN肿瘤的发展中起重要作用，而在上消化道的CIN肿瘤的形成中起较小的作用。尽管结肠癌通常在超突变/MSI和CIN之间进行划分，但作者检测到既缺乏非整倍性/CIN又缺乏超突变的结肠癌人群，将该组归为GS。突变分析显示，13％的GS结肠癌的PCBP1的KH域中存在高度聚集的错义突变，增加了发生GOF事件的可能性。GS结肠癌与CIN结肠癌的比较显示，非CIMP CIN结肠癌，高CIMP或低CIMP CIN结肠癌与GS结肠癌之间的特征逐渐分级，表明了包含低CIMP表型的APC突变细胞能够通过维持其他致病性突变而进行转化，而无需p53丢失或非整倍性。此外，作者还讨论了APC突变引起的高CIMP表观遗传畸变引发的另一种结肠癌途径。 由于MSI和低GI HM-SNV组中MSI和POLE缺陷型肿瘤的高突变负担，在GIAC中，MSI和POLE标记是主要的特征得分。去除超突变病例后的标记发现BRCA标记、两个APOBEC标记、类似于COSMIC标记17的标记和常见的AA>AC转换，以及在CpG二核苷酸处以C>T转换为主的标记。APOBEC标记存在于整个GIAC中，但其他3个标记在非高变GIAC中具有实质性的活动，AA>AC标记仅限于上GIAC。BRCA标志活性与上消化道癌（尤其是CIN亚型）之间存在显著相关性，AA>AC标记富集于CIN-F和TP53突变的上GI CIN肿瘤中。CpG>TpG模式，通常称为衰老标记，在右侧结肠癌中尤为常见。CIMP状态与CpG>TpG标记之间的关联可能反映了CIMP肿瘤需要更多的细胞分裂才能进展，因此随着时间的推移会获得更多的CpG>TpG突变。 本研究分析了921例胃肠道腺癌，鉴定了其区别于其他癌症的分子特征。将GIACS分为5种分子亚型，发现高突变肿瘤具有不同的免疫特征，取决于组织来源和分子亚型。而低突变密度组，染色体不稳定的上消化道腺癌表现出更多片段化的拷贝数变异，伴有基因组加倍和明显的突变特征，基因组稳定的结直肠腺癌富集SOX9和PCBP1基因突变。结果强调了DNA超甲基化和CIN等过程如何在相关组织中以不同的方式表现出来，在分子缺陷的各种表现形式中提供更详细的信息可能揭示针对这些癌症的靶向疗法的新机会。