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浅析在胃结肠肿瘤中肿瘤标志物的诊断价值论文
【摘要】 目的: 探讨肿瘤标志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA724（CA724）、糖类抗原CA199（CA199）在胃结肠肿瘤诊断中的应用价值. 方法: 应用电化学发光免疫法测定106例胃结肠肿瘤、111例胃结肠良性病、92例正常对照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通过ROC曲线分析和逐步logistic回归结果的ROC曲线下面积（AUC），对TM单独及不同组合方式的敏感性、特异性、Youden指数和阳性似然比/阴性似然比进行比较分析. 结果: 各TM在胃结肠肿瘤组的浓度显著高于胃结肠病良性病组和正常对照组. 胃结肠良性病胃结肠恶性肿瘤中，逐步 Logistic回归法模拟变量的AUC高于单一TM的AUC. CA724,CEA,CA199联合应用的敏感性、Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高. 结论: 基于logistic 回归的ROC分析可以改善诊断的准确性. 在胃结肠肿瘤的鉴别诊断中，CA724,CEA及CA199联合分析是较好组合.
【关键词】 胃肿瘤 结肠肿瘤 癌胚抗原 甲胎蛋白类 糖类抗原CA724 糖类抗原CA199 诊断
0引言
近年来，越来越多的肿瘤标志物(tumor marker，TM)已在胃肠道肿瘤的筛查和辅助诊断方面显示了其应用价值，但如何能使多种TM合理使用以达到最佳的效果仍是目前临床诊断急需解决的问题. 我们分析了胃结肠肿瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原CA724(CA724)和糖类抗原CA199(CA199)的分布，同时应用ROC曲线［1-4］和 Logistic回归［3-4］评价上述单个指标和不同组合对胃结肠肿瘤的诊断能力.
1对象和方法
1.1对象
收集住院胃结肠恶性肿瘤106（男61，女45）例，平均年龄47.3（31～88）岁. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年龄48.1（38～82）岁；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；结肠癌59(男32，女27)例，平均年龄45.6（31～88）岁；Dukes A，B，C，D期 分别为9，16，23，11例. 所有病例均经内窥镜检查、手术及病理检查确诊. 另选临床明确诊断的胃结肠良性病变组111（男82，女29）例，平均年龄44.2（21～72）岁. 其中消化性溃疡58例，溃疡性结肠炎53例. 正常对照组92（男55，女37）岁，平均45.7（16～83）岁，各项体检指标均正常，肝肾功能正常，无心、肺疾病，无胃肠道病变. 全自动电化学发光免疫分析仪Elecsys 2010及配套试剂（德国罗氏公司）.
1.2方法
术前或放化疗前抽取患者空腹静脉血4 mL. 凝固后以3000 r/min离心5 min，分离上清液，电化学发光免疫分析检测血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常参考值分别为<13.6 mg/L，<3.40 mg/L，<6.9×103 U/L，<35×103 U/L.
统计学处理：对各组患者TM的浓度分布进行 KS正态性检验. 计算 TM中位浓度及百分位数(P25 和 P75)并进行 KruskalWallis和MannWhitney U检验；用SPSS13.0绘制ROC曲线并进行逐步Logistic回归，分析TM单一和联合检测对胃结肠肿瘤的鉴别诊断价值.
2结果
2.1TM正态性检验对4个TM在各组患者中的统计学分布进行正态性检验(KolmogorovSminov test)，Z=1.39～4.58,P<0.05，属非正态分布，以下统计学处理均使用非参数检验(nonparametic tests).
2.2各组TM浓度除AFP(χ2=1.759,P=0.184)在3组之间无统计学差别之外， 其余3个TM在3组之间差异有统计学意义(χ2=39.363～80.564，P=0.000～0.001). CEA，AFP，CA724和 CA199在各组中依次升高（表1）. 表1各组血清肿瘤标志物浓度［略］
2.3TM在各组阳性率按参考值，胃结肠肿瘤患者的4种TM的测定结果与正常对照组相比有统计差异（P<0.01，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各组中的阳性数及阳性率［n（略）］
2.4胃结肠肿瘤组、胃结肠良性病组Logistic回归和 ROC曲线
2.4.1胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清CEA,AFP,CA724和 CA199单一变量的 ROC曲线TM的ROC曲线下面积分别为CEA：0.760(95％可信区间：0.695～0.826, P<0.001)；CA724:0.755(0.688～0.822，P<0.001)；CA199:0.670(0.597～0.743，P<0.001)；afp:0.575，p>0.058，图1)，统计显示无差异.
2.4.2逐步Logistic回归法和模拟变量的ROC曲线运用软件逐步回归计算出胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回归方程，AFP被剔除（P>0.1，P 表示根据CEA，CA724和 CA199联合推测胃结肠恶性肿瘤发生的概率）. P= ex / ex＋1；x=-4.593 +0.393 ×ln CEA +0.171 ×ln CA724＋0.054 ×ln CA199. 用逐步Logistic回归建立模型，通过模型中的概率值(PRE)来拟合ROC曲线（图1）. 单一TM和逐步Logistic回归曲线联合三种TM预测概率的AUC如表3所示，当4种TM单独检测时，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回归模型中（剔出AFP）联合3种TM的AUC要大于各项TM单项检测的AUC. 表3单一肿瘤标志物和逐步Logistic回归曲线联合三种肿瘤标志物预测概率的AUC（略）
2.5TM评价参数根据 ROC曲线和逐步 Logistic回归，计算出各指标的敏感性、特异性、Youden指数(敏感性+特异性-1)和阳性似然比/阴性似然比（表4）. 联合分析：以CA724为基本指标，在此基础上与AFP，CEA，CA199指标联合分析，按任一指标超过“界值”即定为胃结肠肿瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高，并兼顾了较高的敏感性和特异性. 其余指标的联合方式虽然特异性有所上升，但敏感性等其余参数明显下降. 表4肿瘤标志物的联合分析对胃结肠肿瘤的诊断效率（略）
3讨论
CEA，AFP，CA724和 CA199对胃结肠恶性肿瘤的诊断均有一定的临床价值［5］. CEA是传统的肿瘤相关抗原，在消化道各种肿瘤中均可升高，且结果可靠稳定，缺点是特异性不高；在非肝脏来源的胃结肠肿瘤中，AFP浓度升高不到21%；CA724属糖蛋白类癌胚胎抗原，其浓度上升与肿瘤分期(如Dukes分级)有关；CA199在多种消化道腺癌中升高［5－8］.
ROC曲线以良、恶性胃结肠病为研究对象，以敏感性对假阳性率(1-特异性)作曲线，是敏感性和特异性的综合反映. 本文通过绘制ROC曲线，并比较不同TM的.AUC，同时按照AUC原则提供“界值”，以保证最大限度地区别胃结肠良性病与胃结肠恶性肿瘤［4］. 用逐步Logistic回归拟合最佳曲线时，AFP（P>0.1）预测价值相对较小而被剔除. 这样得到的ROC曲线可以从几何意义上直观地反映模型拟合情况，通过曲线下面积定量反映Logistic模型的拟合效果，以此更好地对模型优度与实际资料的符合情况进行评价［1-3］. 本文方程拟合的优度和预测效果比较理想，其预测概率ROC曲线的AUC为0.934.
目前TM应用尚有不足之处，如用单项指标判别，漏诊率较大，在肿瘤筛查和早期诊断中有一定的局限性，但联合检测可以在一定程度上弥补［4-9］. 本文中TM组合，与单一项目比较，灵敏度呈上升趋势，特异性呈下降趋势，而Youden指数增加，以A724+CEA+CA199组合最佳. 因此对肿瘤患者进行适当的TM联合检测是十分必要的［9］. 联合分析的价值大小可用逐步Logistic回归分析来衡量［8］. 因AFP对诊断胃结肠肿瘤价值较小，未进入回归模型，其余三个指标则进入Logistic回归模型，此结果与两组间TM浓度分析结果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指数能综合反映TM的诊断能力，因此我们通过ROC曲线，以Youden指数最大为原则，首先重新设定界值，在此基础上进行单一指标和多指标的联合分析，得出CA724是胃结肠肿瘤研究中的最佳单一指标，多项联合分析以CA724+CEA+CA199为最好，与逐步Logistic回归建立模型结果一致. 然而，本文logistic回归拟合模型的效果有待在有病理学组织检查为标准的更大患者人群中验证. 至于它评价胃结肠肿瘤外科治疗、化疗、放疗的效果、判断预后［6］、肿瘤转移情况以及能否单独用作疗效评估［1,9-10］，还需作进一步研究.
【参考文献】
［1］Brumback LC, Pepe MS, Alonzo TA. Using the ROC curve for gauging treatment effect in clinical trials［J］. Stat Med,2006,25(4):575-590.
［2］Molodianovitch K, Faraggi D, Reiser B. Comparing the areas under two correlated ROC curves: parametric and nonparametric approaches［J］. Biom J, 2006,48(5):745-757.
［3］Dodd LE, Pepe MS. Partial AUC estimation and regression. Biometrics.2003, 59(3):614-623.
［4］宇传华. SPSS与统计分析［M］. 北京：电子工业出版社，2007:356-408.
［5］Lothar Thomas主编，吕元，朱汉民，沈霞等主译. 临床实验诊断学［M］. 上海：上海科学技术出版社，2004，579-682.
［6］Ferroni P, Palmirotta R, Spila A,et al. Prognostic value of carcinoembryonic antigen and vascular endothelial growth factor tumor tissue content in colorectal cancer［J］. Oncology,2006,71(3-4):176-184.
［7］Lai IR, Lee WJ, Huang MT,et al. Comparison of serum CA724, CEA, TPA, CA199 and CA125 levels in gastric cancer patients and correlation with recurrence［J］. Hepatogastroenterology,2002:49(46):1157-1160.
［8］Pepe MS, Cai T, Longton G. Combining predictors for classification using the area under the receiver operating characteristic curve［J］. Biometrics,2006,62(1):221-229.
［9］Louhimo J, Kokkola A, Alfthan H,et al. Preoperative hCG beta and CA724 are prognostic factors in gastric cancer［J］. Int J Cancer,2004,111(6):929-933.
甜甜的daisy
期刊：Cancer Cell；影响因子：26.602 发表单位：麻省理工学院等 肿瘤的传统分类利用了起源组织和组织学类型，这些类别已通过针对大量肿瘤的全面分子表征进行了完善。胃肠道腺癌（GIAC）不仅预后不良，而且分子特征也保守，具有类似的内胚层发育起源和暴露于促进肿瘤形成的常见损伤。根据组织来源和分子亚型，超突变的肿瘤表现出多种免疫功能，这对靶向免疫治疗具有重要意义。来自2019年4月发表在《Cancer Cell》上的一项研究中，通过评估区分胃肠道腺癌与其他癌症的基因组和表观差异，讨论了胃肠道腺癌跨解剖学边界的分子特征并提供了对这些恶性肿瘤发病机制的了解。 研究人员分析了921例食道、胃、结肠和直肠腺癌，以检查胃肠道腺癌（GIAC）的共有和区别分子特征。高突变（HM）肿瘤与癌症类型无关，包括那些富含插入/缺失的肿瘤，代表了在CpG岛甲基化表型（CIMP）背景下MLH1表观遗传沉默的微卫星不稳定病例，以及与极突变相关的单核苷酸变异（HM-SNV）升高的肿瘤。具有染色体不稳定性（CIN）的肿瘤具有多样性，胃食管腺癌具有与基因组加倍相关的片段化基因组和明显的突变特征。研究确定了一组结肠和直肠肿瘤，它们缺乏称为基因组稳定（GS）的超突变和非整倍性，并且富含KRAS、SOX9和PCBP1中的DNA超甲基化和突变。 胃肠道腺癌包含五种分子亚型：EBV、MSI、HM-SNV、CIN和GS； 超突变的肿瘤具有不同的免疫特征，并随组织和亚型而异； CIN肿瘤在上消化道中显示出更多的片段拷贝数变化； 基因组稳定的结肠癌亚型中存在SOX9和PCBP1超突变的富集。 数据获取自TCGA 921例原发的、未接受过放化疗的胃肠道腺癌的新鲜冰冻组织（包括79例食道癌、383例胃癌、341例结肠癌和118例直肠癌），其中76例有正常的癌旁组织。数据包括单核苷酸多态性（SNP）阵列、体细胞拷贝数（SCNA）阵列、全外显子组测序、DNA甲基化阵列、mRNA测序、microRNA测序以及部分样本的反相蛋白阵列（RPPA）。 为了找到区分GIAC于其他来源腺癌（非GIAC）的分子特征，作者首先从突变、拷贝数变异、表达和甲基化水平描述了GIAC的一般特征。与非GIAC相比，GIAC中CpG岛超甲基化频率以及体细胞突变的平均密度更高。所有GIAC中都观察到了频繁的SCNA，尤其是在食道腺癌（EAC）、卵巢和部分非GIAC的乳腺癌中。GIAC中的高频突变基因包括FBXW7、SMAD2、SOX9和PCBP1。染色体13q的臂级扩增是GIAC特有的，此扩增区域中两个转录因子CDX2（13q12.2）和KLF5（13q22.1）可能与GIAC发病机理有关。优先在GIAC中观察到APC和SOX9缺失，以及这些基因中的频繁突变。基因表达分析显示，51个基因在GIAC中的表达显著更高，包括在胃肠干细胞生物学中起作用的几种基因（例如 OLFM4、CD44和KLF4）以及与EGFR信号通路相关的基因。扩增被认为是功能获得（GOF）事件，而缺失、表观遗传沉默以及无义或插入缺失突变被认为是功能丧失（LOF）事件。作者还调查了在GIAC中编码139个对GI发展至关重要的转录因子的基因是否与GIAC中显示出明显的功能丧失事件有关。在至少一种GIAC肿瘤类型中，发现了33个GOF或LOF超过5%的转录因子基因。 确定了胃肠道腺癌具有独特的分子特征后，作者继续探究分子分型。921例样本中有30例为EB病毒高负荷，并且只在胃腺癌中发现，称为EBV+亚型。剩下的891例基于突变密度一分为二，高突变密度组又分为HM-SNV单核苷酸高突变型和MSI微卫星不稳定型，而低突变密度组又分为CIN染色体不稳定型和GS基因组稳定型。分子分型与GIAC的关键免疫特征相关，EBV+和MSI肿瘤表现出较大的IFNγ特征，HM-SNV中发现HLA/抗原呈递的减弱和NK细胞基因表达的显著升高。使用癌症相关的甲基化位点对GIAC的DNA甲基化数据进行聚类，显示EBV+胃癌中广泛的CpG岛甲基化。超突变的肿瘤主要位于胃肠道的中部、胃远端和结肠近端，而CIN肿瘤在解剖学上的极端、食道和结肠/直肠远端更普遍。高CIMP遍及整个上消化道和近端结肠，导致MSI的MLH1表观遗传沉默主要发生在远端胃和结肠近端。 MSI肿瘤的特征和组织来源无关，提示这类肿瘤具有共同的生物学特征。考虑到大多数MSI病例在高CIMP的背景下都是由于启动子DNA高甲基化导致MLH1的表观沉默，作者探究了不同CIMP亚型的基因突变景观：高CIMP亚型仅在结肠中与BRAFV600E突变相关，低CIMP亚型富含KRAS突变；高CIMP亚型普遍存在肿瘤抑制基因CDKN2A的甲基化，TFAP2E启动子甲基化存在于大部分高CIMP亚型中。一部分同时缺乏MLH1甲基化和CIMP表型的MSI病例在MLH1或MSH2中包含体细胞突变，这表明DNA错配修复丧失的途径。与非高CIMP MSI病例相比，高CIMP MSI显示APC或CTNNB1突变的组合频率以及WNT基因表达降低。所有亚组中的表观遗传沉默基因的途径分析表明，编码DNA结合蛋白和转录因子的基因富集。 尽管结肠癌基因组的受影响区域总体上相似，但SCNA的格局显示胃食管腺癌比结肠癌相具有更精细的片段化基因组。上GI和下GI的局部扩增差异大于缺失的差异，特别是高水平局灶性扩增。与CIN-B胃食管腺癌相比，CIN-F胃食管腺癌的全基因组重复（WGD）明显更多，对编码RTK、KRAS和细胞周期介体的基因的扩增显著更频繁，以及更高的TP53突变频率和癌基因扩增率。CIN-F胃食管腺癌与晚期肿瘤相关，强调了其潜在的临床意义。与CIN-F结肠癌相比，CIN-B结肠癌中PIK3CA突变和TGFβ途径改变更普遍。在CIN-B胃食管腺癌组中，癌基因通过突变而不是通过扩增被激活，早期APC丢失和选择致癌基因（如KRAS）的突变激活的优势可能先于非整倍体和转化的形式出现。 CIMP+CIN CRC结肠癌中体细胞突变的频率明显较高，特别影响TGFβ途径的关键癌基因，表明CIMP状态可能在塑造下消化道CIN肿瘤的发展中起重要作用，而在上消化道的CIN肿瘤的形成中起较小的作用。尽管结肠癌通常在超突变/MSI和CIN之间进行划分，但作者检测到既缺乏非整倍性/CIN又缺乏超突变的结肠癌人群，将该组归为GS。突变分析显示，13％的GS结肠癌的PCBP1的KH域中存在高度聚集的错义突变，增加了发生GOF事件的可能性。GS结肠癌与CIN结肠癌的比较显示，非CIMP CIN结肠癌，高CIMP或低CIMP CIN结肠癌与GS结肠癌之间的特征逐渐分级，表明了包含低CIMP表型的APC突变细胞能够通过维持其他致病性突变而进行转化，而无需p53丢失或非整倍性。此外，作者还讨论了APC突变引起的高CIMP表观遗传畸变引发的另一种结肠癌途径。 由于MSI和低GI HM-SNV组中MSI和POLE缺陷型肿瘤的高突变负担，在GIAC中，MSI和POLE标记是主要的特征得分。去除超突变病例后的标记发现BRCA标记、两个APOBEC标记、类似于COSMIC标记17的标记和常见的AA>AC转换，以及在CpG二核苷酸处以C>T转换为主的标记。APOBEC标记存在于整个GIAC中，但其他3个标记在非高变GIAC中具有实质性的活动，AA>AC标记仅限于上GIAC。BRCA标志活性与上消化道癌（尤其是CIN亚型）之间存在显著相关性，AA>AC标记富集于CIN-F和TP53突变的上GI CIN肿瘤中。CpG>TpG模式，通常称为衰老标记，在右侧结肠癌中尤为常见。CIMP状态与CpG>TpG标记之间的关联可能反映了CIMP肿瘤需要更多的细胞分裂才能进展，因此随着时间的推移会获得更多的CpG>TpG突变。 本研究分析了921例胃肠道腺癌，鉴定了其区别于其他癌症的分子特征。将GIACS分为5种分子亚型，发现高突变肿瘤具有不同的免疫特征，取决于组织来源和分子亚型。而低突变密度组，染色体不稳定的上消化道腺癌表现出更多片段化的拷贝数变异，伴有基因组加倍和明显的突变特征，基因组稳定的结直肠腺癌富集SOX9和PCBP1基因突变。结果强调了DNA超甲基化和CIN等过程如何在相关组织中以不同的方式表现出来，在分子缺陷的各种表现形式中提供更详细的信息可能揭示针对这些癌症的靶向疗法的新机会。
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