儿童水痘研究进展论文

引言水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)可引起水痘和带状疱疹。VZV与单纯疱疹病毒(herpes simplex virus, HSV)1型和2型、巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)、EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)和人类疱疹病毒(human herpesvirus, HHV)-6、HHV-7及HHV-8均属于疱疹病毒家族。水痘通常是健康儿童中的轻度自限性疾病。罕见情况下，水痘会累及妊娠女性或产后女性，从而影响到胎儿或新生儿。新生儿也可发生医院获得性VZV感染。本文将总结新生儿水痘-带状疱疹病毒感染。水痘以及妊娠期VZV感染见其他专题。(参见“水痘-带状疱疹病毒感染的临床特征：水痘”和“妊娠期水痘-带状疱疹病毒感染”)临床特征先天性水痘综合征 — 大多数先天性水痘综合征患者都是母亲在孕龄8-20周时感染VZV的婴儿。但与妊娠期间的众多其他病毒感染相比， VZV的总体感染风险很小。如果母亲是在妊娠20周以前感染VZV，则婴儿罹患先天性水痘综合征的风险约为2%；如果感染发生于妊娠13周以前，则婴儿患病的风险低于1%[1,2]。常见胎儿子宫内生长受限。(参见“妊娠期水痘-带状疱疹病毒感染”)受累婴儿的特征包括以下部分或全部表现(以发生率高低排序)[3]：可能凹陷和存在色素沉着的瘢痕性皮损，呈皮节分布。眼部缺陷，如白内障、脉络膜视网膜炎、Horner综合征、小眼球和眼球震颤。(参见“儿童白内障”)肢体畸形，通常包括骨骼和肌肉发育不全。中枢神经系统异常，如皮质萎缩、癫痫发作和智力障碍(精神发育迟滞)。新生儿水痘感染风险 — 新生儿水痘是死亡率可高达30%的严重疾病[4]。母亲在分娩前2周内暴露于VZV或出现水痘的临床表现时，新生儿的感染风险最高。也可能发生医院获得性VZV感染。若母亲在分娩前5日到分娩后2日期间出现水痘感染症状，则新生儿的病死率增加[5,6]。母体来不及在这段时间里产生IgG并使胎儿通过抗体的被动转移来获得免疫力。若是在出生后的10-28日里获得水痘，则通常程度较轻[7]。但新生儿的免疫系统相对不成熟，因此比年龄较大的婴儿或儿童更有可能发生严重疾病[8]。早产儿发生医院获得性VZV感染的风险高于足月儿，因为母体IgG抗体的主动转运主要是在晚期妊娠发生[9]。出生后的年龄也是一个危险因素，因为抗体水平会随着年龄的增大而下降[10,11]。一份关于新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit, NICU)中VZV暴露的报告显示，出生2个月后的婴儿常为血清抗体阴性[10]。临床特征 — 新生儿水痘的临床特征多种多样，轻则为类似于年龄较大儿童水痘的轻度疾病，重则为类似于免疫功能受损患者的播散性感染。(参见“水痘-带状疱疹病毒感染的临床特征：水痘”，关于‘临床表现’一节)新生儿可在出生后的数日内发热，之后出现全身性水疱疹(图片 1)。皮疹开始时为斑疹并迅速进展为丘疹，接着是特征性水疱皮损，随后结痂。其通常最先出现于头部，再扩展至全身。这些皮损的特征是处于不同的发展和愈合阶段。可以通过全身受累以及皮损处于不同的发展和愈合阶段这两个特征来区分水痘与新生儿HSV感染导致的水疱疹，后者往往呈群集在局部(图片 2)。(参见“新生儿单纯疱疹病毒感染：临床特征与诊断”，关于‘皮肤-眼-口感染’一节)轻度新生儿水痘病例的皮损可在7-10日内愈合。但随后可能会发生播散性疾病，其中最常见的内脏表现是水痘肺炎、肝炎和脑膜脑炎。在母亲于妊娠期发生水痘的新生儿中，带状疱疹的报道十分少见[12,13]。若母亲在分娩时有活动性水痘感染， 那么在婴儿出生后立即给予水痘-带状疱疹免疫球蛋白(varicella-zoster immune globulin, VariZIG)可能会减轻新生儿疾病。(参见下文‘暴露后预防’)诊断 新生儿水痘可根据临床表现诊断，依据包括母亲在距离分娩不久时暴露于VZV或有临床症状，且患者存在特征性表现，即处于不同发展和愈合阶段的全身性水疱皮损(图片 1)。在不确定和/或严重病例中，可通过PCR检出VZV来证实诊断。诊断新生儿水痘时首选PCR，因为它的敏感性和特异性均较高。PCR可从水疱拭子或水疱刮屑、已结痂皮损的痂片、活检样本组织和/或脑脊液中检出VZV[6]。其还可区分野生型VZV与疫苗病毒株。(参见“水痘-带状疱疹病毒感染的诊断”，关于‘聚合酶链反应’一节)用直接荧光抗体法(direct fluorescent antibody, DFA)检测来自活动性水疱皮损的刮屑可实现快速诊断。但不应以DFA代替PCR检测，因为PCR的敏感性更高。(参见“水痘-带状疱疹病毒感染的诊断”，关于‘直接荧光抗体’一节)病毒培养没有诊断价值，因为它的敏感性远低于PCR且病毒需要数周时间生长。(参见“水痘-带状疱疹病毒感染的诊断”，关于‘病毒培养’一节)血清学检测有助于明确诊断。但这种方法需获取急性期和恢复期的滴度，因此不能快速确立诊断。新生儿感染水痘时，急性期和恢复期的血清均显示VZV IgG滴度升高。而在妊娠期间被动获得母体抗体的未感染新生儿中，急性期和恢复期的VZV IgG滴度通常都较低。VZV IgM在新生儿中不敏感，可得出假阳性结果。(参见“水痘-带状疱疹病毒感染的诊断”，关于‘血清学检测’一节)也有荧光抗膜抗体试验(fluorescent anti-membrane antibody, FAMA)、乳胶颗粒凝集试验(latex agglutination, LA)、ELISA，以及补体增强中和试验等其他诊断性检查可供使用，但不推荐用于新生儿。胎儿水痘感染也有可能在产前得到诊断。(参见“妊娠期水痘-带状疱疹病毒感染”)暴露后的处理 对于因母体感染或接触感染者而暴露于VZV的新生儿，处理方法包括隔离及暴露后预防。具体的干预措施取决于暴露时机、母亲的血清抗体状态，以及胎龄。为年龄较大儿童及成人预防水痘的疫苗尚未在新生儿中得到检测。(参见“水痘-带状疱疹病毒院内感染的预防和控制”)暴露后预防VariZIG — 水痘-带状疱疹免疫球蛋白(VariZIG)是纯化的人免疫球蛋白制剂，由含高水平抗水痘抗体的血浆制成[14]。(参见“水痘-带状疱疹病毒感染的暴露后预防”，关于‘VariZIG’一节)已证实暴露后以防治疗可为暴露的新生预防水痘，或为预防不完全的患者减轻病情或延迟发病[15]。美国免疫接种实践咨询委员会(Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP)和美国CDC推荐对有VZV明显暴露的新生儿使用VariZIG[6,16,17]：母亲在分娩前后(分娩前5日内或分娩后2日内)出现水痘症状和体征。出生时胎龄大于等于28周的住院早产儿，且母亲无免疫接种记录、血清抗体阴性，也无明确的水痘感染既往史。胎龄小于28周或出生体重小于1000g的住院早产儿，无论母亲有无水痘感染史或疫苗接种史。还有一些专家建议，若暴露婴儿的母亲没有免疫VZV的证据，则应在出生后2周内对婴儿使用VariZIG[18]。体重为2.1-10kg的新生儿推荐使用125U(1瓶)，体重小于等于2kg的新生儿推荐使用62.5U(0.5瓶)，肌内注射[6]。VariZIG为冻干制剂，必须复溶后才可进行肌内注射。需要进行暴露后预防时，应尽快给予VariZIG进行被动免疫。水痘暴露后应用VariZIG行被动免疫的时间窗最多为10日[16]。(参见“水痘-带状疱疹病毒感染的暴露后预防”，关于‘VariZIG’一节)如果没有VariZIG，则可考虑静脉用免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIG)或预防性应用阿昔洛韦[6]。隔离 — 母亲和婴儿是否需要隔离取决于有无活动性疾病或暴露的时机。活动性疾病−必须隔离存在活动性VZV病变的母亲。直到母亲不会传染疾病时，才可解除其与婴儿的隔离。如果母亲在分娩前5日内或产后2日内发病，则应给予婴儿VariZIG。还要隔离所有在婴儿室或NICU中出现水痘的婴儿。在分娩前的21日内出现活动性水痘−若母亲在娩前的21日内出现活动性水痘但在入院前消退，则不需要隔离。但新生儿应留在母亲的病房，并与其他婴儿隔离。该婴儿应该已经由母体抗体获得被动免疫，因而不需要接受VariZIG。母亲在入院之前6-21日暴露−若母亲入院前的6-21日期间暴露于VZV且血清抗体阴性，则应将其与其他患者及婴儿室隔离，因其可能在住院期间出现水痘。这条建议是考虑到水痘的潜伏期通常为暴露后14-16日，但有时为10-21日[18]。接受VariZIG或IVIG后，水痘的潜伏期可延长至28日，但免疫功能受损患者的潜伏期可能较短。此类母亲的足月婴儿应与母亲隔离。应仅由具有VZV免疫力的医护人员照顾此类母亲与婴儿，并且应尽快安排他们出院。母亲在入院前6日内暴露−如果血清抗体阴性的母亲在入院前6日内暴露，并在48小时内出院，则无需隔离，因为预计其不会在住院期间出现水痘。婴儿室暴露 — 应隔离在婴儿室或NICU出现水痘的婴儿。婴儿室暴露一般是由具有传染性的探视者或医院工作人员引起。在新生儿室中，已暴露的婴儿通常在出现传染性前就已出院。出生10日后的婴儿感染水痘时，病情通常较轻。因此，一些医生倾向于进行常规的新生儿护理，而不给予VariZIG或者检测母体的免疫状况。但在出生后1个月内暴露的婴儿都可考虑给予VariZIG[8]。在这种情况下，一种方法是仅当母亲的血清抗体为阴性时才给予婴儿VariZIG。在少数情况下，婴儿住院8日以上且母亲的血清抗体为阴性，此时可能需要隔离。(参见“水痘-带状疱疹病毒院内感染的预防和控制”)NICU暴露 — NICU中的暴露婴儿通常会分为一组。要将他们与暴露后8-21日期间入院的患者相隔离。母亲血清抗体呈阴性的所有NICU婴儿都要接受VariZIG；胎龄小于28周或出生体重小于等于1000g的早产儿也都要接受VariZIG，无论其母亲的免疫状况如何[6,19]。应将已接受VariZIG的婴儿与新收入的患者隔离28日[12]。治疗阿昔洛韦 — 发生严重散播性VZV感染的新生儿(如肺炎、脑炎、血小板减少、严重肝炎)采用静脉阿昔洛韦[30mg/(kg·d)，分3次给药]治疗10日[20,21]。大部分病毒复制会在皮疹出现后的72小时内停止，因此必须在出现症状后尽快开始抗病毒治疗。支持针对新生儿水痘使用阿昔洛韦的证据仅限于病例报告和病例系列研究[22,23]。间接证据来自于为免疫功能受损患者治疗水痘的经验。和免疫功能受损患者一样，散播性VZV感染的新生儿比免疫功能正常的年纪较大患者更容易发生严重并发症和死亡。(参见“水痘感染的治疗”，关于‘免疫功能受损的宿主’一节)控制发热 — 水痘患者的体温升高通常轻微，所以很少需要控制发热。阿司匹林会增加Reye综合征的风险，所以不应使用[24]。使用对乙酰氨基酚可能会延长病程[25]。非甾体类抗炎药可能与坏死性A组链球菌感染有关，所以尚不推荐在这种情况下使用，但一项病例对照研究并未发现这种关联[26]。体温升高持续时应评估患者有无继发性并发症。母乳喂养 — 虽然母乳中检测出过VZV的DNA，但仍不确定VZV是否会分泌至母乳[27]。母乳中的抗体可能具有保护作用，所以我们鼓励母乳喂养暴露于或感染了水痘的新生儿[28]。学会指南链接 其他专题提供了部分国家及地区的学会指南和政府指南链接。(参见“Society guideline links: Varicella-zoster virus”)总结与推荐新生儿水痘-带状疱疹病毒(VZV)感染来自妊娠期或分娩时的母体垂直传播，或是出生后的环境或感染的医护人员。(参见上文‘引言’)先天性水痘综合征患者为母亲在孕龄8-20周时感染VZV的婴儿。临床表现多种多样，包括瘢痕性皮损、眼部缺陷(如白内障、脉络膜视网膜炎、Horner综合征、小眼球和眼球震颤)、肢体畸形(如骨骼和肌肉发育不全)，以及中枢神经系统异常(如皮质萎缩、癫痫发作及认知功能障碍)。(参见上文‘先天性水痘综合征’和“妊娠期水痘-带状疱疹病毒感染”，关于‘先天性水痘综合征的临床特点’一节)新生儿水痘是死亡率可高达30%的严重疾病。母亲感染VZV或在分娩前2周内暴露于VZV时，新生儿有发生新生儿水痘的风险。若母亲在分娩前5日到分娩后2日期间出现水痘感染症状，则婴儿的死亡风险增加，因为母体来不及在这段时间里产生抗体并将抗体转移到婴儿体内。(参见上文‘新生儿水痘’)新生儿水痘的临床表现多种多样，轻则为类似于年龄较大儿童的轻度水痘，重则为累及肝脏、肺和中枢神经系统的播散性疾病。(参见上文‘临床特征’)新生儿VZV感染可根据临床表现诊断，依据包括母亲在距离分娩不久时暴露于VZV或出现临床症状，且患者存在特征性表现，即处于不同发展和愈合阶段的全身性水疱皮损(图片 1)。在不确定和/或严重病例中，可通过PCR检出VZV来证实诊断，样本包括水疱拭子或水疱刮屑、已结痂皮损的痂片、活检样本组织和/或脑脊液。用直接荧光抗体法( DFA)检测来自活动性水疱皮损的刮屑可实现快速诊断。但不应以DFA代替PCR检测，因为PCR的敏感性更高。(参见上文‘诊断’)推荐对下列人群采用水痘-带状疱疹免疫球蛋白(VariZIG)进行暴露后预防：母亲在分娩前后(即分娩前5日到分娩后2日)出现感染症状的婴儿、胎龄大于等于28周且母亲没有免疫力的早产儿，以及胎龄小于28周的早产儿。(参见上文‘VariZIG’)必须将有活动性疾病的母亲或在入院前6-21日有暴露史且血清抗体阴性的母亲与其他患者(包括这类母亲的婴儿)相隔离。直到母亲不具有传染性时才可解除其与新生儿的隔离。应将所有出现水痘的婴儿与其他婴儿隔离。(参见上文‘隔离’)对于有严重散播性VZV感染的新生儿(如肺炎、脑炎、血小板减少、严重肝炎)，我们推荐应用抗病毒治疗，而非单用支持性治疗(Grade 1B)。不予以抗病毒治疗时，此类婴儿的并发症和死亡风险都很高。治疗包括10日疗程的静脉阿昔洛韦，30mg/(kg·d)，分3次给予。(参见上文‘阿昔洛韦’)我们鼓励母乳喂养暴露于水痘或受到感染的婴儿。(参见上文‘母乳喂养’)参考文献 Pastuszak AL, Levy M, Schick B, et al. 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