性别对动物药效的影响研究论文

药物的作用是通过药物与机体相互作用来完成的。一般来说，能够影响药物和动物机体的许多因素都会影响到药物的作用。（1）药物方面的因素①剂量、剂型与给药途径的影响当用药剂量过小，疗效差；若剂量过大，导致毒性反应，或导致动物中毒死亡。水溶液、注射剂吸收较油剂、混悬剂、固体制剂快。不同给药途径起效快慢顺序：静脉注射给药＞吸入给药＞肌肉注射给药＞皮下注射给药＞口服给药＞直肠给药＞经皮肤给药。②给药时间与次数a.饲前空腹给药：吸收快、充分，药效快、好。b.饲喂后给药：避免对胃肠黏膜的直接损害，适合于刺激性较大药物。c.给药次数：依据病情和药物的半衰期而定。③反复用药a.耐受性：连续用药后使疗效逐渐下降，需要加大剂量才可达原有的效应。b.耐药性：指病原体、寄生虫和肿瘤细胞等对药物敏感性降低，药物的疗效下降或无效。④药物相互作用四环素、恩诺沙星等在消化道中可与钙、铁、镁等金属离子发生络合，影响药物吸收或使药物失活。（2）动物方面的因素①生理因素不同日龄、性别、怀孕或哺乳期猪对同一种药物的反应往往有一定差异，这与机体器官组织的功能状态，尤其与肝脏药物代谢酶系统有密切的关系。如初生仔猪肝脏解毒功能、肾脏排毒功能较弱。因此在幼龄仔猪由肝脏微粒体酶代谢和肾脏排泄消除的药物的半衰期将被延长。老龄猪也有上述现象（肝、肾脏功能降低），一般对药物的反应较成年动物敏感，所以临床用药剂量应适当减少。②机体机能状态不同（病理状态）不少药物在疾病动物的作用较显著，甚至在病理状态下才呈现药物的作用，如解热镇痛药能使发病猪降温，对正常猪体温没有影响；洋地黄对慢性充血性心力衰竭有很好的强心作用，对正常功能的心脏则无明显作用。猪严重的肝脏、肾脏功能障碍，可影响药物的生物转化和排泄，引起药物的蓄积，延长半衰期，从而增强药物的作用，严重者可能引发毒性反应。但也有少数药物在肝脏生物转化后才有作用，如可的松、泼尼松，在肝脏功能不全的病猪作用减弱。严重的寄生虫病、失血性疾病或营养不良病猪，因血浆蛋白大大减少，可使高血浆蛋白结合率药物的血中游离药物浓度增加，既可使药物作用增强，同时也使药物的生物转化和排泄增加，半衰期缩短。③个体差异指相同剂量的药物在不同个体，血药浓度、作用及作用维持时间不同。可分为高敏性和耐受性。同种动物在基本条件相同的情况下，少数个体对药物特别敏感，称为高敏性；另有少数个体则特别不敏感，称为耐受性。个体差异除表现药物作用量的差异外，有的还出现质的差异，也就是个别动物用药后出现过敏反应。（3）环境因素包括饲养管理不善、饲料发霉变质，外界环境的改变，季节变化等均能影响药物作用。

一、概述药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织（包括靶组织）的过程。分布往往比消除快。由于药物的理化性质及生理因素的差异，药物在体内分布是不均匀的，不同的药物具有不同的分布特性。有些药物主要分布于肝、肾等消除器官，有些药物分布到脑、皮肤和肌肉组织，有些药物能通过胎盘进入胎儿体内，有些药物可通过乳腺分泌到乳汁中，有些药物能与血浆或组织蛋白高度结合，脂溶性药物可分布到脂肪组织再缓慢释放。（一）组织分布与药效药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。药物在作用部位的浓度，除主要与透入作用部位和离开作用部位的相对速度有关外，尚与肝脏的代谢速度、肾或胆汁的排泄速度有关。药物在分布过程中，尽管受上述因素的影响，但在靶部位的有效药物浓度，主要与受体的结合有关。体内产生的药理效应，可看作是受体结合的最终结果。药物在体内分布后的血药浓度与药理作用有密切关系，决定药效起始时间、强弱或作用持续时间，故往往根据血药浓度来判断药效。但血药浓度与药效不一定都呈现正比关系。药效的起始时间和药效强度受给药剂量及药物在血液中分布影响。必须选择适宜的剂量与剂型，使药物达到足够高的血药浓度，并能以适宜的速度将需要量的药物分布到作用部位。药物作用的持续时间则主要取决于药物消除速度。（二）组织分布与化学结构药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。如硫喷妥对脂肪组织亲和力较大，易于透过血-脑脊液屏障，故作用迅速，但又很快转入脂肪组织中使脑内浓度降低，故作用短暂。存在异构体的药物，其体内分布常因异构体的构型不同产生显著差异。布洛芬两种异构体的血浆蛋白结合能力不同，血浆与关节腔滑液中清蛋白比例不同都是造成布洛芬对映体体内分布差异的原因。（三）组织分布与蓄积当药物对某一些组织有特殊的亲和性时，该组织就可能成为药物贮库。此时常可以看到药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢。例如某些脂溶性药物连续应用时，容易从水性血浆环境中分布进入脂肪组织。这一分布过程是可逆的。但药物从脂肪组织中解脱非常慢，以至于当药物已从血液中消除，组织中的药物仍可滞留很长时间。脂肪组织中血液流量极低，药物蓄积也较慢。但一旦药物在脂肪组织中蓄积，其移出速度也非常慢。临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用，使药物在体内逐渐达到有效浓度，再长期维持用药。但药物长时间滞留组织内的蓄积现象并不是所期望的。当反复用药时，由于体内解毒或排泄功能的改变，使药物在体内蓄积过多而产生蓄积中毒。（四）表观分布容积表观分布容积是用来描述药物在体内分布状况的重要参数，是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，也是药动学的一个重要参数。它是指假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义。但表观分布容积与药物的蛋白质结合及药物在组织中的分布密切相关，能够反映出药物在体内分布的某些特点和程度，其单位通常以L或L/㎏表示。人的体液是由细胞内液、细胞间液和血浆三部分组成的。细胞间液处于细胞内液与血浆之间，它与血浆一起组成细胞外液。药物在体内的实际分布容积与体重有关，不能超过总体液。二、影响分布的因素药物在向体内各脏器组织分布时，影响分布速度及分布量的因素很多。归纳起来可分为机体方面的生理学、解剖学因素以及药物的理化因素两大类。（一）体内循环与血管透过性的影响吸收的药物向体内各组织分布是通过血液循环进行的。除了中枢神经系统外，药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管的通透性。随着药物分子量增大，膜孔透过性变小，当分子半径增大至3nm时，其透过速度变得极慢。大多数药物通过被动扩散透过毛细血管壁，小分子的水溶性药物分子可以从毛细血管的膜孔中透出（即微孔途径），脂溶性药物还可扩散通过血管的内皮细胞（即类脂途径）。组织内毛细动脉端与毛细静脉端之间存在流体静压差，水溶性药物可以顺压差进入血管内皮细胞间隙和淋巴液。（二）药物与血浆蛋白结合的能力许多药物能够与血浆蛋白、组织蛋白或体内大分子物质如DNA反应，生成药物大分子。生成药物一蛋白质复合物的过程通常称为药物一蛋白结合。进入血液的药物，一部分在血液中呈非结合的游离型状态存在，一部分与血浆蛋白成为结合型药物。1.蛋白结合与体内分布药物与蛋白质之类高分子物质结合后，不能透过血管壁向组织转运，不能由肾小球滤过，不能经肝代谢。只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发挥药理作用，并进行代谢和排泄。故药物转运至组织主要决定于血液中游离型药物的浓度，其次也与该药物和组织结合的程度有关。2.蛋白结合与药效药物与血浆蛋白可逆性结合，是药物在血浆中的一种贮存形式，能降低物的分布与消除，使血浆中游离型药物保持一定的浓度和维持一定的时间，不致因很快消除而作用短暂。毒性作用较大的药物与血浆蛋白结合可起到减毒和保护机体的作用。若药物与血浆蛋白结合率高，药理作用将受到显著影响。特别是临床要求迅速起效的磺胺类和抗生素，形成蛋白结合物往往会降低抗菌效力。3.影响蛋白结合的因素药物与蛋白结合除了受药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等因素影响外，还与下列因素有关：（1）动物种属差异：药物的蛋白结合率因动物种类不同而差异较大，这是由于各种动物的血浆蛋白对药物的亲和性不同所引起。故从大鼠、豚鼠、家兔等低等哺乳动物实验中得到的结果来预测。（2）性别差异：关于动物性别差异影响蛋白结合的研究，以激素类药物报道为最多。此外，水杨酸的蛋白结合受清蛋白影响，而女性体内清蛋白的浓度高于男性，故水杨酸的蛋白结合率女性高于男性。相反，磺胺的蛋白结合率男性高于女性。（3）生理和病理状态：年龄是影响蛋白结合的一个重要生理因素，因为血浆的容量及其组成随年龄而改变。如磺胺药的蛋白结合率随年龄增加而增加，由于新生儿的血浆清蛋白浓度比成人低，故新生儿的药物蛋白结合率亦较低，所以血浆中游离型药物的比例较高，这是小儿对药物较成人敏感的原因之一。（三）药物的粒化性质与透过生物膜的能力药物透过血管壁进入细胞外液后，还必须通过细胞膜，才能进入细胞内。进入细胞后还要通过细胞内的超微结构，如线粒体、细胞核的外膜，这些膜统称生物膜。药物穿透进入细胞内的情况与其由胃肠道吸收相似，存在经细胞脂质双分子层扩散和经细胞膜微孔透入两种途径。水溶性的小分子和离子通过细胞膜微孔扩散进去，脂溶性的分子穿过膜的类脂双分子层。药物以被动扩散方式转运，一般只有非离子型部分易于透过细胞膜。其透入速度取决于药物的油/水分配系数、解离度以及膜两侧药物的浓度差。（四）药物与组织的亲和力药物在体内的选择性分布，除决定于生物膜的转运特性外，不同组织对药物亲和力的不同也是重要原因之一。在体内与药物结合的物质，除血浆蛋白外，其他组织细胞内存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖类等高分子物质，亦能与药物发生非特异性结合。这种结合与药物和血浆蛋白结合的原理相同。一般组织结合是可逆的，药物在组织与血液间仍保持着动态平衡关系。（五）药物相互作用对分布的影响药物与蛋白结合绝大部分是非特异性的，在某些药物与蛋白质的结合点上，可能存在竞争作用。由于只有游离型药物发挥药理作用，因此对于一些结合率高的药物，与另一种与其竞争使结合率下降的药物合用，则会使游离型药物大量增加，引起该药的分布容积、半衰期、肾清除率、受体结合量等一系列改变，最终导致药效的改变和不良反应的产生。一般来讲，蛋白结合率高的药物对置换作用敏感。但只有当药物大部分分布在血浆中（不在组织），这种置换作用才可能显著增加游离药物浓度，所以只有低分布容积高结合率的药物才受影响。三、淋巴系统转运血液循环与淋巴循环构成体循环，由于血流速度比淋巴流速快200～500倍，故药物主要通过血液循环转运。但药物的淋巴系统转运，有时也是十分重要的：①某些特定物质如脂肪、蛋白质等大分子物质转运必须依赖淋巴系统；②当传染病、炎症、癌转移等使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统转运；③淋巴循环可使药物不通过肝脏从而避免首过作用。四、脑内分布在血液与脑组织之间存在屏障作用，称为血-脑脊液屏障，其功能在于保护中枢神经系统，使其具有更加稳定的化学环境。当血脑脊液屏障受到破坏时，其通透性大为增加。药物向脑内转运以被动扩散为主，即膜扩散速度为限速因素，取决于该药物在pH7.4时的分配系数和解离度。在体液pH7.4环境下，解离度小的药物从血液向脑内转运极快，并在脑脊液、脑内和血液之间迅速达到平衡。相反，油/水分配系数接近，解离度大的药物，则极难进入脑脊液和脑内，转运速度也很慢，浓度远远低于它在血液中的水平。另外，一些身体必需物质（如葡萄糖、氨基酸和K+等金属离子）向脑内的转运被认为是通过主动转运机制进行的。五、胎儿内分布在母体循环系统与胎儿循环系统之间，存在着胎盘屏障。胎盘屏障对母体与胎儿间的体内物质和药物交换，起着十分重要的作用。胎盘屏障的性质与其他生物膜相似，胎盘作用过程类似于血-脑脊液屏障。胎盘转运机制包括被动转运和主动转运，因为胎儿的脑组织和其他组织相比尚未成熟，血脑脊液屏障也尚未成熟，因此许多药物易于透过胎儿脑内。