胎仔发育毒性的研究论文

药理作用：替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。 在一项6周研究中，比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，对以20 μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后，在研究第1天对IPA起始作用进行了评价。如图4所示，替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时，达到了替格瑞洛最大IPA作用，并持续了至少8小时。图4. 单次口服安慰剂、180mg替格瑞洛或氯吡格雷600mg后的平均血小板聚集抑制(±SE) 用药6周后，评价替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次给药后， IPA消退情况，同样是对20 μM ADP的反应。 如图5所示，替格瑞洛末次给药后的平均最大IPA为88%，氯吡格雷的为62%。图5中的插图显示，24小时后，替格瑞洛组的IPA(58%)与氯吡格雷组IPA (52%)相似，这表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持与氯吡格雷治疗患者的IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛组的IPA与安慰剂组的IPA相似。对于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血风险或血栓形成风险是否与IPA有关。 图5. 接受安慰剂、替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷 75 mgqd 6周后的平均血小板聚集抑制(IPA) 由氯吡格雷换成替格瑞洛，会使IPA绝对增加，而由替格瑞洛换成氯吡格雷时，会使IPA绝对下降。患者可从氯吡格雷换成替格瑞洛，抗血小板作用不会中断（见【用法用量】）。毒理研究：遗传毒性：替格瑞洛Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。替格瑞洛活性O-脱甲基代谢产物Ames试验与小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达180与200 mg/kg/天（按AUC计算，相当于60 kg人最大推荐人用剂量90 mg，每日2次（MRHD）时暴露量的]15倍），未见对生育力的明显影响。雌性大鼠在剂量为≥10 mg/kg/天（按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的倍）时可见动情周期异常发生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，经口给予替格瑞洛20～300 mg/kg/天（按mg/m2计算，20 mg/kg/天相当于MRHD）。300 mg/kg/天（按mg/m2计算，相当于MRHD的倍）剂量组可见子代异常，包括肝叶与肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨关节错位以及胸骨畸形。妊娠家兔给予替格瑞洛21～ 63 mg/kg/天，高剂量（按mg/m2计算，相当于MRHD的倍）下可见胆囊发育延迟以及舌骨、耻骨与胸骨骨化不完全。 围产期毒性试验中，妊娠大鼠给予替格瑞洛10 ～ 180 mg/kg/天，高剂量（按mg/m2计算，相当于MRHD的10倍）下可见幼仔死亡和对幼仔生长的影响。10与60 mg/kg/天（按mg/m2计算，相当于MRHD的和倍）可见相对轻微的影响，包括耳廓张开、眼睁开时间延迟。 致癌性：小鼠与雄性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达250 mg/kg/天和120 mg/kg/天（按AUC计算，分别相当于MRHD时暴露量的19倍和15倍），未见给药相关的肿瘤发生率增加。雌性大鼠在剂量为180 mg/kg/天（按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的29倍）时可见子宫癌、子宫腺癌和肝细胞腺瘤发生率增加，剂量为60 mg/kg/天（MRHD时AUC的8倍）时未见肿瘤发生率增加。