摘要NMR技术的迅速发展,使其在药学领域中从新药的化学结构的预测扩展到对体液、组织中药物及其代谢物的分析。本文综述了近年发展的几种NMR模式在体内药物分析中的应用。与其它分析方法相比,NMR技术在体内药物分析中具有简便、无损伤、动态等特点。并且指出了该技术在应用中存在的问题和解决办法,展望了应用前景。关键词NMR技术体内药物分析代谢物体内药物分析是对生物体内药物及其代谢物的分析。由于体内样品有这样一些特点:药物及其代谢物在大量的体液中浓度很低;存在着内源性干扰物质;取样量受限制;样品具有不重复性。因此体内药物分析对分析方法的选择有较高的要求。近20年来,NMR技术的发展使其在药物领域中的应用由鉴定体外药物的化学结构扩展到对体液、组织中药物及其代谢物的分析。与其它分析方法相比,NMR方法具有:(1)简便性无需对样品进行繁杂的提取或衍生化,减少了由此带来的误差;(2)无损伤性对取样量有限的生物样品经NMR分析后还可用于其它处理,甚至可对生物整体进行无损伤分析;(3)连续性NMR可对整体生物系统进行动态监测而不扰乱生物体内的各种平衡,实现药物的在体分析;(4)高分辨性 NMR谱线为Hz量级,能提供分子水平的结构信息;(5)多目标性无需进行分析条件摸索,可在同一物理条件下检测药物及其多种代谢物。由于NMR技术具有以上特点,而使其在体内药物分析中的应用日益增多。把NMR引进体内药物分析时遇到灵敏度低的问题,所以增强NMR的灵敏度一直是NMR发展中被关注的焦点之一。70年代后,多种脉冲技术如:傅立叶变换技术(PTF)、自旋回波脉冲序列、不灵敏核极化转移增益(INEPT)、无畸变极化转移增益(DEPT)、双量子谱等新技术的发展,高磁场、计算机处理系统的应用,使NMR灵敏度提高了若干个数量级。目前体内药物分析中常用的是高磁场强度的脉冲(300～800Hz)傅立叶变换NMR谱仪。在体内药物分析中,NMR技术可用于药物及其代谢物的结构鉴定、代谢途径归属、定量分析以及药物与内源性物质相互作用的研究。研究手段主要是检测药物及其代谢物的核磁矩核素,如1H、13C、19F、31P等。所用生物样品可为传统的血浆、尿液、唾液、胆汁、切除的组织、灌流器官液等,也可为整体生物系统。本文主要介绍几种NMR模式在体内药物分析中的应用。11H-NMR目前各国药典在药物分析方法中均收载了有关1H-NMR法。美国药典中亚硝酸异戊酯及其吸入剂,英国药典中庆大霉素C皆用1H-NMR进行质量控制。但在体内药物分析中使用1H-NMR遇到了难题:体液主要成分是水,由于水的质子浓度远高于待测物浓度,使待测信号难以检出。80年代提出了水峰压制技术、冷冻干燥技术,使上述问题得以克服,1H-NMR已广泛用于体内药物分析。已报道的有:氨苄青霉素、布洛芬、硝苯地平、硫氮卓酮、阿司匹林、美西律等的体内样品分析。H-NMR主要用于含有孤立甲基、乙基、乙酰基的药物及其代谢物的分析。检测限为10μmol/ml,样品处理一般经冷冻干燥后重水溶解即可。Connor等[1]用高分辨1H-NMR(400MHz)研究了大鼠静注羟氨苄青霉素后24h内尿样中药物的代谢情况。实验用自旋回波技术,消除内源性物质的干扰,增强了测定的灵敏度。尿样中共振信号在0.5～1.7ppm范围内的两组峰为青霉素结构噻唑环C2上的一对偕甲基信号,分辨清晰,测得主要代谢物为5R,6R和5S,6R青霉素与二酮哌嗪。该项研究首次发现了羟氨苄青霉素与内源性碳酸氢盐存在着相互作用。Jaroszewski等用水峰压制H-NMR快速测定了人尿样中枸橼酸碳酰胺嗪(DEC)的量。尿样用10%的D2O混合即可。以DEC上弛豫时间为1s的N-三乙基为检测基团,检测限低于10μg/ml,精密度、准确度良好,实验中未检测出DEC的N-氧化物,药物基本以原型消除。Keire等[3]用自旋回波脉冲序列1H-NMR(500MHz)研究了含硫基药物(RSH)青霉胺和卡托普利代谢过程中与血浆白蛋白(ALBBSC)的相互作用。最初青霉胺(PSH)的血浆样品谱显示1.562ppm和1.464ppm尖锐的两组单峰信号为PSH的两个甲基信号,12小时后血浆样品谱两组甲基信号被显著削弱,且1.562ppm处信号被代谢生成的双硫化物(PSSP)和药物-半胱氨酸(PSSC)复合物覆盖。卡托普利和血浆白蛋白的作用与青霉胺相似,只是更为复杂。药物与血浆蛋白的结合直接影响药物在体内的效用。Maschke[4]用1H-NMR快速检测尿样中的三甲胺来诊断fish-odour综合征。Ko-dama[5]用1H-NMR确认了治疗肝豆状核变性的三乙烯羟化四甲胺(TRIEN)的N-乙酰化代谢物,药物TRIEN在体内易与铜、铁、锌离子结合使活性降低。219F-NMRF-NMR在体内药物分析中可检测浓度高于10μmol/ml、化学位移范围在-20ppm～50ppm的含氟药物及其代谢物。对于单氟原子药物谱图中每一组峰即代表一种含氟物质。19F-NMR对传统生物样品中药物的研究已有许多报道,如尿样中氟氯西林代谢研究;尿样、肝脏、肿瘤中5-氟尿嘧啶(5-FU)代谢及5-FU灌流心脏的心脏毒性研究;尿样中氟比洛芬代谢途径归属等。Tan-don等[6]用19F-NMR对小鼠腹腔注射抗病毒药物三氟胸苷(F3TdR)后的尿样、血浆、肝脏进行分析,检测出三种代谢物:5-三氟胸腺嘧啶(F3T)(12.02ppm)、5-三氟甲基-5,6-二氢胸腺嘧啶(DHF3T)(8.19ppm)和5-三氟甲基-5,6-双羟基胸腺嘧啶(DOHF3T)(-0.53ppm)。其中后两种代谢物为首次检测,这就为F3TdR的体内过程提供了进一步的解释。近年来NMR谱技术发展到对整体生物系统进行体内药物分布、代谢监测。由于内源性含氟物质的浓度极低,背景干扰小,使19F-NMR优于其它磁核谱技术而首先应用于整体生物分析。Murphy等[7]用质子去偶及NOE增益 F-NMR监测接受化疗病人的肝脏中5-FU及其代谢物(FBAL)。Campbell等[8]利用NMR无损伤特性及表面线圈技术,测定了不同剂量抗菌素3-氟甲基青霉素V衍生物在活体SD大鼠体内的药物浓度。将静脉注药后的麻醉鼠置于表面线圈中,用19F-NMR测定鼠膀胱内尿样及胸内药物浓度。Jynpe等[9]用19F-NMR分析了给药后24h内抗菌素氟罗沙星在正常人肝脏及肌肉中的分布。上述研究为无损伤测定生物活体内药物提供了例证,且为药代动力学研究提供了一种动态测定研究的方法。313C-NMR和31P-NMRC核天然丰度低,其谱峰强度仅为质子峰的1/63,因而13C-NMR灵敏度远低于氢谱。NMR的迅速发展将信号累加平均(CAT)、质子噪声去偶、偏共振去偶、PFT、NOE、DEPT等新技术与 C-NMR结合,使C-NMR也能用于体内药物分析。C-NMR一大特点为化学位移范围很宽(约300ppm),相当于氢谱化学位移范围的20倍。因此不同化学环境的13C共振峰重叠机会甚少,分辨率优于氢谱,实践中常将二者互补使用。已报道过用13C-NMR研究布洛芬[10]、雷尼替丁枸橼酸铋[11]、脱氧青蒿素[12]的体内过程。Ogiso等[13]用13C-NMR探讨了脂肪酸对普萘洛尔透皮吸收的影响。实验结果表明:与月桂酸酰胺及甲酯化合物相比,月桂酸对普萘洛尔透皮吸收的增强作用显著。普萘洛尔制剂中加入月桂酸后,血浆中普萘洛尔浓度明显提高。Copeland等[14]用13C-NMR和H-NMR共同确认了免疫抑制剂环孢霉素G的两种代谢途径:羟基化和去甲基化。其代谢物药理活性均低于原型药。含31P的药物较少,因此31P-NMR在体内药物分析中应用不多。已有过对环磷酰胺(CP)代谢研究的有关报道。体内的酶活性,药物的水合作用及合用地塞米松皆影响CP的分布[15]。此外Bishop等[16]用31P-NMR研究了醚酯类抗肿瘤药物十六烷基磷酰胆盐(HPC)在小鼠肝脏中的代谢。结果表明:HPC在体内被磷脂酶D分解代谢,酶的作用位点在烷基磷酯和胆盐之间。 N M R技术在体内药物分析中的应用_62医药论文投稿网_药学论文在线投稿_医药论文范文
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在撰写药学 毕业 论文过程中，一个好的论文题目除了给整篇 文章 画龙点睛外，还直接决定着论文的内容、范围、框架结构以及选用的参考资料。下面我将为你推荐药学毕业论文题目，希望能够帮到你! 药学毕业论文题目(一) 1. 抗生素滥用举例 2. 抗菌药合理使用 3. 处方药和非处方药管理现状研究 4. 药品的 广告 管理 5. 药品销售中存在的问题 6. 药物不良反应 7. 药物相互作用 8. 中西药合用的优缺点 9. 给药时间与人体生物节律 10. 药物依赖性 11. 药物代谢酶在药物合用中的作用 12. 给药方式与药物疗效 13. 影响药物作用的因素 14. 谈谈你对中药毒性的认识 15. 药代动力学参数及其意义 16. 解热镇痛抗炎药的不良反应调查 17. 抗高血压药物的合理应用 18. 糖皮质激素类药物的合理应用 19. 细菌对抗菌药物的耐药性 药学毕业论文题目(二) 1. GAP在中药发展中的应用。 2. 中药的质量控制(可以具体到某个药材或者某一种中药制剂) 3. 中药临床不良反应监控及分析(可以具体到某个药材或者某一种中药制剂) 4. 中药新药研究与开发的现状及思考 5. 请结合临床实践谈谈你对中药现代化的理解 6. 中药新制剂研制工艺研究(可以针对某一医院制剂) 7. 我国制药工业的研究现状和发展趋势 8. 制药工艺学教学模式及 学习 方法 的探讨 9. 药物(写一具体名字)的工艺优化方法的探讨 10. 药物(写一具体名字)的合成研究 11. 相转移催化剂的研究进展 12. 酶催化剂的研究进展 13. 新药研发中药品质量控制的探讨 14. 新药研发中对溶剂的选择原则 15. 药厂“三废”处理方法的探讨 16. 药厂污水处理方法的现状和发展趋势。 17. 高效液相色谱应用新进展 18. 固相萃取技术在药物分析中的应用 19. “设计性”实验在药物分析实验教学中的应用探讨 20. 高效液相色谱整体柱在药物分离分析中的应用进展 药学毕业论文题目(三) 1. 常用抗肿瘤药物的不良反应 2. 急性脑卒中患者凝血、抗凝和纤溶指标的测定及临床意义 3. 抗血小板治疗药物的临床应用 4. 溶栓药物的临床应用进展 5. 脑血管病治疗药物进展 6. 血栓形成机制及其治疗进展 7. 缺血性脑卒中单元规范化溶栓绿色通道的应用与管理 8. 支气管哮喘治疗药物研究进展 9. 肺结核的药物治疗进展 10. 糖尿病治疗药物研究进展 11. 降血脂药物研究进展 12. 抗艾滋病药物研究进展 13. 帕金森病的药物治疗进展 14. 恶性肿瘤防治现状 15. 原发性高血压病的药物治疗 16. 慢性阻塞性肺病的药物治疗 17. 国内植物药研究的新进展。 18. 国外植物药研究的新进展。 19. 2010年版药典(一部)在中药质量监控中的变化。 20. 植物资源在中药研究中的应用。 药学毕业论文题目(四) 1. ****药品的 市场营销 策划方案 2. ****药品 市场调查 报告 3. ****医药企业营销实务中的4PS组合运用 4. ****医药企业产品策略分析 5. ****医药企业价格策略分析 6. ****医药企业 渠道 策略分析 7. ****医药企业广告策略分析 8. ****医药企业公共关系营销策略分析 9. ******医药新产品市场定位分析 10. ******公司医药代表的管理 11. ****新医改背景下医药市场的特点及营销策略 12. ****农村医药市场的特点及营销策略 13. ****传统医药保健品企业的直销分析 14. ******医药商品的“绿色营销”。 15. ****医药企业物流运行中存在的问题分析 16. ****药品零售连锁企业探析 17. ****平价药店的价格策略分析 18. ****药品品牌管理 19. ****地区医药企业营销人员现状调查 20. ****医药企业的营销战略选择 猜你喜欢： 1. 药学专业毕业论文 2. 药学论文题目大全 3. 药学类毕业论文题目 4. 药学毕业论文选题 5. 药学系毕业论文题目
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药物动力学研究的意义在于它在药学领域里具有广泛的应用，近年来，药物动力学的研究在理论上，实验方法上和应用上都有了飞速的发展，特别是电子计算机的应用，推动了药物动力学的发展和应用。1．药物动力学在新药研制过程中的指导意义：回顾药物研究的过程，剖析某些类型药物的化学结构与药物体内过程之间的关系，不难看出药物动力学对于指导药物设计的重要意义。在研制一种新药时，常常希望通过结构改造来达到所期待的要求，但是化学结构改变以后，使药物体内过程亦发生变化。因此，即要弄清疗效关系，亦必须掌握药物的理化性质与药物内过程之间的关系，药物动力学的原理与方法方法广泛的用于新药的研制过程。在设计新的化合物时，参考药物动力学参数，分析药物结构对参数的影响，发现什么基因会改变药物的吸收和处置的动力学过程，从中找出规律，再用以指导新化合物设计，就能发挥药物动力学对新药设计的指导作用。药物结构的改变可以大大改变药物的动力学性质，巴比妥类药物就是一个典型的例子，较小结构变化，即可显著地改变药物的处置过程。因此，合成一系列具有不同作用特点和不同动力学参数化合物，就或找到几个临床所需要的药物。对于药物的动力学研究，不仅可求得这些药物的动力学参数，便于进行定量的比较，而且对于由于化学结构的变化所引起体内过程改变的影响可做出分析和讨论。我们知道，药物的化学结构决定着药物的理化性质，不同结构的药物，其脂溶性、水溶性、酸碱性、解离度，受酶催化的生化学反应的难易程度都不同。因此，在新药设计中，不论是制备同型物还是前体药物，通过化学结构的改造，改变了化合物的理化性质，都可以使药物的动力学性质发生改变：如改变药物的脂溶性或水溶性，就可以改变药物的吸收速率和吸收量，肝脏的首过效应，以及药物的生物利用度；改变药物的选择性，就可以改变药物在组织中的分布、结合、活化或失活；改变药物在体内的时间过程，就可以改变药物的消除，及排泄或代泄速率。从药物动力学角度来说，新药设计的目的，就是通过药物化学结构改造，设计出使体内过程符合临床需要的药物，以满足临床治疗的要求。2．药物动力学在中草药有效成份研究中的意义：中草药有效成份的药物动力学研究，是对祖国医药学发掘、整理、提高的一个崭新课题，它面广量大，具有重大的理论和实用意义。近年来中国中草药研究工作取得了很大发展，如水飞蓟种子提取的西利宾的药物动力学研究。西利宾（Silybin）系水蓟素（Silymairin为中草药水飞蓟种子提取的总黄酮）中的主要成份。水飞蓟素已应用于临床，对慢性迁延性或慢性活动性肝炎疗效较好，亦未发现副作用或毒性反应。近年来的研究证明，水飞蓟素还有明显降低血清胆固醇及降低肝脏脂质沉积作用。为使临床用药方案合理化，并进一步探讨其降低脂保肝作用机理，有必要对其药动力学特性进行研究。经雄性大兔静脉注射西利宾100mg/kg动物实验表明，符合开放式双室模型特征。3．药物动力学在药理学研究中的重要地位：我们知道，药理学（Pharmacology）是研究药物和生活机体相互作用的一门科学。它一方面研究药物对机体的作用；另一方面研究机体对药物的影响。因此药理学常被分为药效动力学（Pharmacodynamics）和药物动力学（Pharmacokinetics）两大部分。早在40年代后期，Brid就发现，药物的药理作用可以用血药浓度来说明。药物的药理作用强度多与作用部位的药物浓度有关。药物在血液中的浓度又常反映作用部位的浓度。药物治疗的关键就在于使用部位药物浓度维持在最低有效浓度以上和最低中毒浓度以下。然而，体内药物浓度由各种途径的消除，不会总是保持不变的，而是随时间变化而变化，最终从体内消除。为反映这种变化，把血药浓度变化绘成“血药浓度-时间”曲线。有了这一曲线，通过数学模型的处理，可得到各种动力学参数。从曲线中可以确定药物浓度的最大值，达到最大值所需的时间，出现有效浓度和维持有效浓度的时间，计算药物的生物半衰期，反映药物在体内的吸收、分布、代泄和排泄特点等。根据大量实验研究，得出血药浓度与药物作用关系的下述三个观点：①药物作用与血药浓度的关系比剂量关系更密切；②不同个体要达到相同血药浓度所需剂量有很大差异；③差正常动物对某种药物和受体部位之间的个体差异很小，血药浓度相同，在不同动物出现的作用亦相似。例如，速尿的利尿作用强度与血药浓度之间存在着密切关系。静脉注射速尿以后，不论是尿流量还是Na+排出量的对数值，都与血药浓度的对数值存在着良好的线性关系。因此，研究不同时间血药浓度的变化，在估价药的治疗作用和毒副作用方面具有重要的意义。4．药物动力学对临床用药的指导意义：药物动力学与临床药学相结合，产生了临床药物动力学（clinical pharmacokinctics），主要是研究实现临床给药方案个体化，包括给药剂量、给药间隔时间、给药途径以及剂型的选择等方面的内容。是国外临床药学研究生及临床师的培养计划中必不可少的课程之一。在临床给药方案设计中，药物剂量的确定，若给药剂量太小，则无效；剂量太大，则容易引起中毒。究竟多大剂量适宜，需要药物动力研究，方能作出正确的回答。又如多剂量给药时，给药间隔时间的确定，给药间隔时间长则不能保持体现内有效的血药浓度；若给药时间过短，不仅用药过频很不方便（特别是注射给药），还容易造成体内药物蓄积中毒。如果根据药物动力学研究，知道药物的生物半衰期或平均稳态血药浓度或最低稳态血药浓度等参数，则有助于临床医师，药师用动力学方法设计出给药间隔，负荷剂量，维持剂量等科学的给药方案，特别是器官病变患者给药方案设计，通过血药浓度监测实现给药方案个体化，象“量体裁衣”一样，具有重要意义。药物动力学的理论和参数对临床合理用药的指导作用是多方面的，例如，曾被临床广泛应用的三磺片（ST、SD、SM2各0.167g制成0.5g的片剂，和三磺合剂ST、SD、SM2各取3.3%，制成10%的混悬液）。近年来，经药物动力学研究发现，这三种磺胺联合应用由于三种药物的生物半衰期和血浆蛋白结合率相差悬殊，很难保持体内有效血药浓度。药物的t1/2短，从体内消除的快，t1/2长，很难保持体内有效血药浓度。再则三种磺胺血浆蛋白结合率相差很大，联合应用以后，将发生竞争性结合，结合率大的SM2夺走了血浆蛋白，结合率小的SD，在血液中呈游离状态，达到作用部位后，使其作用强度和副作用大大增强，从以上分析可以看出，三种磺胺联合应用，很难保持有效血药浓度，因此，结合其生产和应用价值进行重新估价，现已停止使用。5．药物动力学在药剂学、生物药剂学等学科领域中的重要地位：药物动力学与药剂学相结合，产生的生物药剂学（Biopharmaceutics）是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素和生物因素与药效关系的一门科学。其研究目的在于通过制剂的生物药学研究所提供的资料，可以正确地评价药物制剂的质量，设计合理的剂型，制剂工艺为临床合理用药提供科学依据，保证临床用药的安全性的有效性。在长期的临床用药工作中，人们常常发现，同一药物制剂的不同药厂出品，或同一药厂同一制剂的不同批号之间，疗效相差很大。国外也有类似的报道，1968年澳大利亚生产的苯妥英钠片剂，病人服用疗效一致很好。后来，有人将处方中的辅料CaSO4改为乳糖，其它未变，结果临床应用时连续发生中毒事件，是什么原因呢？引起人们特别注意。经药物动力学研究发现，将处方中的CaSO4改为乳糖以后，压制的片剂体外释放和体内吸收都大大提高，使血药浓度超过了最低中毒浓度，因此发生中毒事件。1964年有报道，治疗风湿性关节炎的沷尼松片剂，剂量达到原来的4倍亦不显效。经研究发现，无效片剂释放一半所需的时间，即T50为173分钟；有效片剂释放一半，即T50为4.3分钟。但此两种片剂崩解时限为2.5分钟。大量事实证明，片剂崩解了，但药物不一定能够完全释放。片剂释放问题，必然影响药物的吸收和临床疗效。在过去的药典中规定，片剂的崩解时限是只要在规定的时间内，能通过10目筛，即崩解到颗粒小于1.6mm即为合格。但是，大多数药物要以分子状态才能吸收，那么，从1.6mm再继续分散到可以吸收的分子状态，还要经过漫长的过程，药典规定的崩解实验已经无能为力了。因此，近年来，世界各国及中国新药典对片剂和胶囊剂的部分产品都提出了释放度的要求，国外部分片剂还提出了生物利用度的要求。实践证明，“唯有结构决定疗效”的概念，现在看来，已经不完全正确了。因此，如何评价药物的疗效和制剂质量等重要工作，仅仅依靠原有的经验，显然是不够的，必然联系药物动力学的原理与方法，作进一步的研究工作。70年代中期，药物动力学应用于药剂学以来，首先是在生物利用度和长效制剂的设计方面。有关生物利用度的专著和综述已有不少，美国药学会杂志（J Am Pharm Assoc）在1975~1976年间，曾连载10多种药品的生物利用度专论，其中包括地高辛、呋喃坦啶、土霉素、四环素、苯妥英钠、沷尼松、氨苄青霉素、氢氯噻嗪、氢沷尼松、药霉素、华法令、保泰松、磺胺异恶唑等。国内近年来也进行了大量工作，如强的松龙片剂与滴丸剂、扑热息痛片剂及四种型的比较，阿期匹林片剂及栓剂、氨茶碱片剂及栓啶栓剂、苯妥英钠片剂、核黄素片剂、氢氯噻嗪片剂、SMZ片剂等。生物利用度研究中，按给药次数，有单次给药和多次给药多种；按被测体液分，常用血药浓度与尿药浓度法两种。者需要依据药物动力学的原理对实验作合理设计，并对结果进行统计学处理。应用药物动力学原理设计长效制剂的综述亦不少。药剂学中亦有收载。根据释药速度的不同、Weuing等将长效制剂分为四种类型：1型：只有一级速度的缓释部分，而无速释成分的制剂；2型：只有零级速度缓释部分，而无速释成分的制剂；3型：含有零级速度缓释部分，同时含有速释成分的制剂；4：含有一级缓释部分，同时含有速度成分的制剂。以上各类长效制剂者有各自的血药浓度与时间的关系式，均为应用药物动力学的方法设计的典型例子。Chandrasekaran等最近应用药物动力学原理设计控制系统的基本原理及典型例子的综述，详细地叙述了口服控制传递系统、东莨菪碱透皮治疗系统及介绍了微型渗透泵了基本设计参数和工艺。前体药物（Pro-drug）有时可使药物长效化，利用药物动力学原理对此加以探讨的例子亦有报导。综上所述，药物动力学已成为一种新的有用的工具，它在药学领域里具有广泛的应用。医学上一些重大课题，如癌症、冠心病、高血压等迄今尚未找到的疗效卓越的新药。因而，寻找新药的方式，正在逐渐从经验转向更为合理的形式。例如，通过生物化学、生物物理学、酶学、药物动力学、统计学以及各种光谱技术以发展或设计新药、新制剂、新剂型。近年来，很重视化学结构与生物活性间的定量关系的推导，从而设计更为优越的药物。这类方法中，Hansch方程式的应用正日渐增多，但还有许多问题尚未解决，如代谢产物产生的毒性，药物与血浆或组织内蛋白相结合而失去效用，以及药物的立体因素等问题。量子化学的应用尚在初始阶段，尚未能满意地解决结构与活性间的关系。应用数、理化最新技术和药物动力学方法，将为新药研究开辟新的途径。从而创制新药、好药、征服各种顽症、绝症，开创中国医药卫生事业的新局面。
蒋学华教授作为负责人组织开展了国家自然科学基金“p－糖蛋白在口服中药制剂吸收中的作用与调控研究”、“中药口服给药系统设计与评价中的生物药剂学方法研究”和“中药制剂物质基础细胞模型筛选方法研究”。研究中将Caco-2细胞模型首先应用于中药药效物质的筛选，提出了以细胞模型筛选药效物质基础成分为指导，调控药物释放速度和改变药物膜透过性为手段，体外释放与体内吸收动力学相关性研究为中心，设计与优化口服中药速效与缓释制剂处方工艺的中药现代化研究思路，对中药生物药剂学学科的创建与中药制剂现代化具有积极的推动作用。蒋学华教授作为负责人完成了国家自然科学基金“抗癌药物器官靶向毫微粒给药系统质量评价研究”和国家医药技术创新博士项目“肝靶向阿克拉霉素A毫微粒冻干针剂的研究”，制备出具肝靶向特征的阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯纳米粒和阿克拉霉素A聚乳酸纳米粒，进行了器官靶向纳米粒给药系统的质量评价研究工作，提出了系统的器官靶向纳米粒给药系统的质量评价指标与方法，为器官靶向纳米粒给药系统的研究开发作出了积极的贡献。蒋学华教授负责完成了近百项新药临床药动学研究与生物利用度评价研究，为我国新药Ⅰ期临床研究进行了大量探索性工作，并公开发表相关论文数十篇。是四川省知名的药动学与生物利用度研究专家，在国内药物制剂生物利用度评价研究领域有较高声望。在研究开发领域，蒋学华教授负责完成了数十项新药药剂学开发研究。包括萘哌地尔片、格列美脲胶囊、阿莫西林/双氯青霉素胶囊、注射用他唑吧坦钠/哌拉西林钠、复方碳酸钙泡腾颗粒等。蒋学华教授大力倡导临床药学教育和临床药学工作模式。参与了我国首次临床药学本科教学计划的拟定与实施，作为负责人针对临床药师培养与临床药学工作，主持并实施了教育部教学改革的研究项目、四川省教学改革的研究项目和多项国家级继续医学教育项目，在这一领域进行了艰苦探索并开展了卓有成效的工作。通过组织全国临床药学的继续教育工作，培养了大批我国早期的临床药学人才，为我国临床药学学科的发展做出了积极的贡献，发表了与之相关的论文10余篇。是我国知名的临床药学教育家与临床药学学科创建者之一。蒋学华教授为本科学生、硕士研究生和博士研究生开设了“生物药剂学与药物动力学”、“临床药动学”、“药物现代评价方法”、“高等药动学”“临床药学研究方法”和“药事管理学研究方法”等课程，是四川省精品课程“药事管理学”的课程负责人，在教学实践中，不断更新教学内容与教学方式，以其渊博的知识为我国药学人才培养作出了积极的贡献。新药研制：“萘哌地尔片”，2001年获国家一类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x 20010137（发证日期：2001.3.14.）“格列美脲及其胶囊”，2000年获国家二类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x20000529与x20000530（发证日期：2000.12.15.）“注射用奥沙利铂（冻干针剂）”，2001年获国家二类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x20010568（发证日期：2001.9.6.）“阿莫西林/双氯青霉素胶囊”，1999年获国家三类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x19990109（发证日期：1999.7.28.）“注射用他唑巴坦钠/哌拉西林钠”，1999年获国家三类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x19990143（发证日期：1999.7.28.）“复方碳酸钙泡腾颗粒”，2004年获国家三类新药证书（项目负责人）；新药证书编号：国药证字H20040651（发证日期：2004.6.24.）专利申请：2005.10.26.申请的发明专利：“丹参酮固体分散体和包合物及其用途”，由中华人民共和国国家知识产权局公开，公开号：CN1686104A（第一发明人）；2003.3.26. 申请的发明专利：“对产β－内酰胺酶耐药菌株有协同作用的抗菌素组合物”，由中华人民共和国国家知识产权局公开，公开号：CN1404834（第四发明人）；获奖：“尿中异烟肼及其代谢物乙酰异烟肼的比色测定及汉藏135例乙酰化代谢测定”获1988年卫生部科学技术进步三等奖（第二主研）；“药品溶液颜色检查法标准化研究”获1992年四川省科学技术进步三等奖（第二主研）；“以诺氟沙星为模型药物考察毫微粒眼用新剂型的基础研究”，获1999年度四川省卫生厅科技进步三等奖（第三主研）；“诺氟沙星毫微粒眼用新剂型的基础研究”，获2000年度成都市科技进步三等奖（第三主研）；2000年12月被四川省人民政府学位委员会、四川省教育厅评为 “作出突出贡献的四川省博士学位获得者”；“21世纪初药师型人才培养模式研究与实践”，2004年获四川大学教学成果一等奖（项目负责人）；“21世纪初药学人才培养模式研究与实践——药师型人才培养模式研究”，2005年在四川省第十一次社科成果评奖中获社科优秀成果奖并被四川省高等教育学会评定为社会科学研究优秀成果二等奖（项目负责人）；作为负责人承担的纵向课题国家自然科学基金：“抗癌药物器官靶向毫微粒给药系统质量评价研究”。批准号39570842；经费8万；起止年月：1996.1.-1998.12.代表性论著近三年发表的主要论文1. 利福平和异烟肼联用的药物动力学研究，华西药学杂志，2003，18（1）：16；2. HPLC测定人血浆中的酮洛芬，华西药学杂志，2003，18（1）：50；3. 新时期医院药学与药学教育，药学教育，2003，19（1）：1；4. 关于缓、控释制剂体内外相关性试验的讨论，中国医药导刊，2003，5（2）：150；5. 制剂工艺条件下的胸腺五肽稳定性评价，四川大学学报（医学版）2003；34（2）：292；6. RP-HPLC同时测定血浆中对乙酰氨基酚和咖啡因的浓度，华西药学杂志，2003，18（2）：110；7. 灯盏花素在家犬体内的药代动力学，药学学报，2003，38（5）：371；8. 空腹与饱服大剂量烟酸缓释片的药动学，中国医院药学杂志，2003，23（3）：129；9. Pharmacokinetics of scutellarin in dogs，Journal of Chinese Pharmaceutical Science, 2003,12(3):127；10. 阿莫西林对格列美脲在草犬体内药动学的影响，中国药学杂志， 2003，38（3）：207；11. Determination of Sulphonylurea Glimepiride in Dog Serum by RP-HPLC with Pre-column Derivatization；，Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2003，12(2)：101；12. 阿芬咖片中阿司匹林的相对生物利用度研究，生物医学工程学杂志，2003，20（4）：661；13. 灯盏花素在家兔体内的药动学研究，生物医学工程学杂志，2003，20（4）：692；14. 异福片中利福平的生物等效性评价，中国药房，2003，14(7)：416；15. 异福酰胺片药动学与相对生物利用度，中国医院药学杂志，2003，23(8)：475；16. 人参皂甙Re提取方法的研究，西北植物学报， 2003，23（4）：667；17. 献血者服用中药后延期献血期限设定的探讨，中国输血杂志，2003，16（6）：389；18. 食物对药物生物利用度的影响，福建中医学院学报.2003. 13(6)：43；19. 3种放疗、化疗后粒细胞减少症治疗方案的成本效果分析，中国药房，2003，14（10）：601；20. 萘哌地尔生物黏附性缓释胶囊处方及体外黏附力测定，中国医药工业杂志，2003，34(9)：448；21. 阿莫西林对格列美脲血浆蛋白结合率的影响，华西药学杂志，2003，18(4):246；22. 醋柳黄酮缓释胶囊中总黄酮及槲皮素、异鼠李素的含量测定，华西药学杂志，2004，19（1）：41；23. 群体药动学理论及其应用，中国药房，2004，15（1）：50；24. 加替沙星制剂中有关物质检查与含量测定的高效液相色谱法，中国抗生素杂志，2004，29（3）：146；25. RP-HPLC测定血浆中乌拉地尔的浓度，华西药学杂志，2004，19（2）：119；26. RP-HPLC测定犬血浆中3种丹参酮的浓度，华西药学杂志，2004，19（2）：121；27. 萘哌地尔缓释胶囊在家犬体内的药动学，中国药房.2004. 15(5)：269；28. 异福胶囊的人体相对生物利用度研究，中国现代应用药学.2004. 21(2)：132；29. 格列美脲大鼠小肠吸收的研究，第三军医大学学报.2004，26(10)：886；30. 胸腺肽胶囊的研制，中国医院药学杂志，2004，24（8）：483；31. 头孢哌酮及其与他唑巴坦的复方制剂在家犬体内的药动学研究，中国药房，2004，15（8）：469；32. 阿克拉霉素A固体脂质纳米粒冻干针剂体外释药规律研究，中国药房，2004，15（9）：533；33. 乌拉地尔缓释胶囊相对生物利用度和体内外相关性研究，中国药学杂志，2005，40（2）：123；34. 国产塞克硝唑片剂与胶囊剂的生物利用度研究，中国抗生素杂志，2005，30（20）：114；35. 黄藤素缓释片释放度的测定及其释药特性，华西药学杂志，2005，20（2）：113；36. 醋柳黄酮缓释片的体外释放规律，华西药学杂志，2005，20（2）：133；37. Labrasol对肠P-糖蛋白功能的影响，华西药学杂志，2005，20（2）：139；38. 临床药师任职技术（准入）条件的探讨，中国药房，2005，16（7）484；39. 药动学模型的辨识问题研究，中国药房，2005，16（7）525；40. 谷胱甘肽制剂人体药物动力学研究，中华实用中西医杂志，2005，18（13）：297；41. P-糖蛋白及其抑制剂研究进展，中国药房，2005，16（10）：787；42. HPLC测定人血浆中茴三硫浓度，药物分析杂志，2005，25（8）：970；43. 大鼠在体吸收连翘苷的机理研究，华西药学杂志，2005，20（5）：387；44. 注射用奥曲肽在人体内的相对生物利用度，华西药学杂志，2005，20（5）：414；45. 关于医疗机构药师优良工作规范(GPP)的探讨，华西药学杂志，2005，20（5）：466；46. 丹参醇提物在大鼠体内动力学研究，中草药，2005，36（10）：1480 ；47. 细胞间渗透促进剂作用机制研究进展，中南药学，2005，3（6）：36348. Absorption profiles of sanchinoside R1 and ginsenoside Rg1 in the rat intestine. European Journal of Metabolism and Pharmacokinetics, 2005,30(4):261；49. 阿糖胞苷纳米粒冻干针剂家兔体内药物动力学研究，四川大学学报（医学版）2006，37（1）：145；50. Synthesis and Characterization of PEG-scutellarin Conjugates. A Potential PEG Ester Prodrug for the Oral Delivery of Scutellarin，Chinese Chemical letters,2006,17(1):85代表性论著1. 主编：《药物评价方法概论》，四川大学出版社，成都， 2005年；2. 参加编写：《药物新剂型与新技术》第二版，北京，人民卫生出版社，2005年；3. 参加编写：《生物药剂学与药物动力学》，北京，人民卫生出版社，2003年；4. 参加编写：《靶向给药制剂》，四川科技出版社，成都，1997年；5. 参加编写：《实用临床药物动力学》，四川大学出版社，成都，1997年；6. 副主编：《国家基本医疗保险药品使用手册》，劳动社会保障出版社，北京，2001年；
【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0.1~3.0 μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而85.9%以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在5.1~25.0 μm范围的占总数87.36%，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的1.58倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为4.66，比未修饰纳米粒的靶向效率高3.7倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 67.6与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）：72-78.Zhang ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）：650-655.Zhang L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004；39（8）：650-655.〔4〕 韩勇，易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师，2002；5（12）：751-752.Han Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002；5（12）：751-752.〔5〕 王剑红，陆彬，胥佩菱，等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报，1995；30（7）：549-555.Wang JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995；30（7）：549-555.〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999；16（10）：1564-1569.〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate（PBCA）nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000；12（6）：1931-1940.
HeLa细胞是一种常用于构建小鼠宫颈癌模型的细胞，被广泛用于细胞培养、生物实验以及肿瘤研究中。HeLa细胞的出现为宫颈癌的治疗指明了道路，在探讨宫颈癌治疗药物和方法时，常会研究化合物对宫颈癌HeLa细胞侵袭和迁移能力以及对宫颈癌肿瘤抑制模型小鼠的存活的影响。 在人类生物学中广泛应用的细胞系——HeLa细胞，来自于1951年，源自一名美国妇女的子宫颈癌细胞，现在已经成为医学研究中非常重要的工具。人类细胞由于分裂次数有限，难以实现长期留存，而肿瘤HeLa细胞具有顽强的生命力和繁殖力，因而成为科学家获得的第一个人类细胞系。HeLa细胞株是由正常子宫颈细胞被一种人类乳突状瘤病毒转型成癌细胞的，而且和正常子宫颈癌细胞有许多不同，此细胞显角蛋白免疫沉淀染色阳性，包含HPV-18序列，有正常水平的pRB表达和p53的低水平表达。人乳头瘤病毒（HPV）在宫颈癌发病过程中起着重要的作用，HPV16和HPV18是HPV的两个重要亚型。 从1952年至今，HeLa细胞促成了超过6万篇论文，其中涉及脊髓灰质炎疫苗的研发，和导致两项诺贝尔奖的研究。，利用HeLa细胞构建小鼠宫颈癌模型的研究也是数不胜数。如有研究者发现，用绿色荧光蛋自标记的人宫颈癌细胞Hela建立的小鼠宫颈癌模型可以为人宫颈癌研究提供理想的实验材料，应用小动物活体成像系统能够客观定量评价活的肿瘤细胞在动物体内的生长情况，而不是肿瘤体积的变化。在抗肿瘤药物药效学初步筛选或初步有效性的评价中常采用小鼠肿瘤移植模型来进行体内试验。美迪西可以根据客户的需求提供各种有效的同种肿瘤移植模型，用来检测药物的有效性。常规的肿瘤疾病有：乳腺癌、肺癌、结肠癌、肾癌、DLBCL淋巴瘤等，通过大小鼠、仓鼠等进行动物实验。 利用Hela细胞构建的小鼠宫颈癌模型还可以探讨化合物对结肠癌的作用机制。如有研究者探讨了黑蒜提取液对宫颈癌HeLa细胞移植瘤辐射增敏及保护机制，通过构建宫颈癌HeLa细胞小鼠皮下移植瘤模型,并将其随机分成4组,空白对照组、γ照射组、黑蒜组、黑蒜+γ照射组。将其分别用生理盐水、γ射线照射、黑蒜提取液、黑蒜提取液联合γ射线照射来进行处理,然后对各组移植瘤生长的速度进行观察[1]。通过实验发现黑蒜提取液对HeLa细胞移植瘤具有辐射增敏作用,通过增强免疫功能,提高外周血白细胞计数和机体抗氧化能力,以提高对机体的辐射保护作用。 也有研究者探讨了莪术对人宫颈癌细胞的增殖及免疫功能的影响[2]。研究者将50只裸鼠移植瘤模型简单随机分成5组，分别给予不同的处理，观察小鼠的免疫功能及癌组织的病理结果变化；用 M TT 方法检测莪术水煎液对宫颈癌 Hela 细胞的抑制作用。研究结果发现莪术具有抑制宫颈癌细胞的生长，促进癌细胞凋亡等作用。 子宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，利用Hela细胞通过裸鼠成瘤实验建立小鼠宫颈癌模型，通过观察化合物对裸鼠移植瘤的影响，可以为抗肿瘤药物的研发奠定基础。总之Hela细胞系无论是在过去还是未来，都是医学研究的一项重要工具。 [1]黑蒜提取液对宫颈癌HeLa细胞移植瘤辐射增敏及保护机制研究[J]. [2]莪术对人宫颈癌Hela细胞增殖及免疫功能的影响[J].