药品生物测定的发展趋势 〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 1.1 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 1.2 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 2.1 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 2.2 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 2.3 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 3.1 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 3.2 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 3.3 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。
现代生物技术制药研究及展望生物技术药物(biotech drugs)或称生物药物(biopharmaceutics)是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因（功能抗原学、生物信息学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。现在，世界生物制药技术的产业化已进入投资收获期，生物技术药品已应用和渗透到医药、保健食品和日化产品等各个领域，尤其在新药研究、开发、生产和改造传统制药工业中得到日益广泛的应用，生物制药产业已成为最活跃、进展最快的产业之一。有些学者认为，20世纪的科学技术是以物理学和化学的成就占主导地位，而21世纪的科学技术是以生物学的成就占主导地位。无论这种说法是否得到普遍的认同，生物技术是当今高技术中发展最快的领域似乎是不争的事实。 科学家预测，生命科学到2015年会取得革命性进展。这些进展可以帮助人类解决很多目前无法医治的疾病的治疗问题，彻底消除营养不良，改善食品的生产方式，消除各种污染，延长人类寿命，提高生命质量，为社会安全和刑侦提供新的手段。有些成果还可以帮助人类加速植物和动物的人工进化以及改善生态环境对人类的影响等。产生新的有机生命的研究也会取得进展。1.生物制药现状目前生物制药主要集中在以下几个方向：1 肿瘤 在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达54.7万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。2 神经退化性疾病 老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重组tPA)用于中风患者治疗，可以消除症状30%。3 自身免疫性疾病 许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如 Genentech公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E用于治疗哮喘，已进入Ⅱ期临床;Cetor′s公司研制一种TNF-α抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。Chiron公司的β-干扰素用于治疗多发性硬化病。还有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。4 冠心病 美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1 170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor′s Reopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。2.生物制药展望今后10年生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。目前热门的药物生物技术如下：表1 热门药物生物技术疫苗 62 组织纤溶酶原激活剂 4基因治疗 28 凝血因子 3白介素 11 集落细胞刺激因子 3干扰素 10 促红细胞生成素 2生长因子 10 SOD 1重组可溶性受体 6 其他 56反义药物 6 总数 284生物学的革命不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖于很多相关领域的技术走向，例如微机电系统、材料科学、图像处理、传感器和信息技术等。尽管生物技术的高速发展使人们难以作出准确的预测，但是基因组图谱、克隆技术、遗传修改技术、生物医学工程、疾病疗法和药物开发方面的进展正在加快。除了遗传学之外，生物技术还可以继续改进预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法可以封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得更加脆弱并且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些方法可以克服病原体对抗生素的耐受性越来越强的不良趋势，对感染形成新的攻势。除了解决传统的细菌和病毒问题之外，人们正在开发解决化学不平衡和化学成分积累的新疗法。例如，正在开发之中的抗体可以攻击体内的可卡因，将来可以用于治疗成瘾问题。这种方法不仅有助于改善瘾君子的状况，而且对于解决全球性非法毒品贸易问题具有重大影响。各种新技术的出现有助于新药物的开发。计算机模拟和分子图像处理技术(例如原子力显微镜、质量分光仪和扫描探测显微镜)相结合可以继续提高设计具有特定功能特性的分子的能力，成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。例如，美国食品药物管理局(FDA)在药物审批的过程中利用Dennis Noble的虚拟心脏模拟系统了解心脏药物的机理和临床试验观测结果的意义。这种方法到2015年可能会成为心脏等系统临床药物试验的主流方法，而复杂系统(例如大脑)的药物临床试验需要对这些系统的功能和生物学进行更为深入的研究。到下世纪初生物技术药物的种类数目尚不会超过一般药物的总数，但生物技术制药公司总数将超过前10年的6倍。目前主要生物技术公司多分布在美国，如Amgen,Genetics institute,Genzyme,Genentech和Chiron，还有Biogen也发展较快。1987年尚没有一种重组DNA药物进入世界药品销售额排名前列表，但到1996年已有多种生物工程药物榜上有名。经上市的生物技术药物主要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。药物的研究开发成本目前已经高到难以为继的程度，每种药物投放市场前的平均成本大约为6亿美元。这样高的成本会迫使医药工业对技术的进步进行巨大的投资，以增强医药工业的长期生存能力。综合利用遗传图谱、基于表现型的定制药物开发、化学模拟程序和工程程序以及药物试验模拟等技术已经使药物开发从尝试型方法转变为定制型开发，即根据服药群体对药物反应的深入了解会设计、试验和使用新的药物。这种方法还可以挽救过去在临床试验中被少数患者排斥但有可能被多数患者接受的药物。这种方法可以改善成功率、降低试验成本、为适用范围较窄的药物开辟新的市场、使药物更加适合适用对症群体的需要。如果这种技术趋于成熟，可以对制药工业和健康保险业产生重大影响。值得注意的是，制药工业的知识产权保护在世界各地是不平衡的。某些地区(例如亚洲)会继续以生产专利过期药物为主，有些地区(如美国和欧洲)除了继续生产低利润的药物外会不断开发新的药物。总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。仅供参考，请自借鉴希望对您有帮助
药品生物测定的发展趋势〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品 药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效。药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 1.1 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。 生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 1.2 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类。 其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状 由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 2.1 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少。 药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 2.2 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 2.3 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势 生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。3.1 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 3.2 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 3.3 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。 〔参考文献〕 1 倪坤义，田颂九，丁丽霞.21世纪药物分析学的发展趋势.中国药学杂志，2000，35（12）：798. 2 张治锬.抗生素药品检验.北京：人民卫生出版社，1991，12-20. 3 田颂九，丁丽霞，田洁.国内外药典中质量标准的发展趋势简述.中国药学杂志，1999，34（11）：781. 4 吴伟洪.鲎与鲎试验法论文汇编（三）.厦门鲎试剂厂，1996，18. 5 施新猷.医学实验动物学.西安：陕西科学技术出版社，1989，32. 6 马绪荣，苏德模.药品微生物学检验手册.北京：科学出版社，2000，59. 7 李真，龚培力，曾繁典.药物杂质及其对安全性的影响.中国临床药学杂志，2001，17（6）：452. 8 刘昌孝.美国新药研究开展与药物安全性评价研究概况.中国药学杂志，1999，34（11）：785. 9 Chen AQ,Lunte CE.Microdialysis sampling coupled on-line to fast microbore liquid chromatography.J Chromatogr,1995,691（1-2）:29. 10 Qanson LA.Capillary electrophoresis and microdialysis:current technology and applications.J Chromatogr B,1997,697：89. 11 Yang H,Wang Q,Elmquist WF,et al.The desin and validation of a novel intravenous microdialysis probe:application to fluconazole pharmacokinetics in the freelymoving rat model.Pharm Res,1997,14
氮气加氢气高温高压催化剂
生产能力和产量：合成氨是化学工业中产量很大的化工产品。消费和用途：合成氨主要消费部门为化肥工业，用于其他领域的（主要是高分子化工、火炸药工业等）非化肥用氨，统称为工业用氨。原料：合成氨主要原料有天然气、石脑油、重质油和煤等。生产方法：生产合成氨的方法主要区别在原料气的制造，其中最广泛采用的为蒸汽转化法和部分氧化法（见合成氨原料气）。
①原料路线的变化方向。从世界燃料储量来看，煤的储量约为石油、天然气总和的10倍，自从70年代中东石油涨价后,从煤制氨路线重新受到重视,但因以天然气为原料的合成氨装置投资低、能耗低、成本低的缘故,预计到20世纪末,世界大多数合成氨厂仍将以气体燃料为主要原料。②节能和降耗。合成氨成本中能源费用占较大比重，合成氨生产的技术改进重点放在采用低能耗工艺、充分回收及合理利用能量上，主要方向是研制性能更好的催化剂、降低氨合成压力、开发新的原料气净化方法、降低燃料消耗、回收和合理利用低位热能等。如今已提出以天然气为原料的节能型合成氨新流程多种，每吨液氨的设计能耗可降低到约29.3GJ。③与其他产品联合生产。合成氨生产中副产大量的二氧化碳，不仅可用于冷冻、饮料、灭火，也是生产尿素、纯碱、碳酸氢铵的原料。如果在合成氨原料气脱除二氧化碳过程中能联合生产这些产品，则可以简化流程、减少能耗、降低成本。中国开发的用氨水脱除二氧化碳直接制碳酸氢铵新工艺，以及中国、意大利等国开发的变换气气提法联合生产尿素工艺，都有明显的优点。
文化旅游市场主要上市公司：目前国内文化旅游市场的上市公司主要有西安旅游(000610),众信旅游(002707), 丽江股份(002033), 黄山旅游(600054), 九华旅游(603199)等。
本文核心数据：文化旅游元素分类,故宫文创的革新之路,景区沉浸式体验项目,西安短视频与文旅的融合案例, VR线下娱乐规模预测
1、文化元素是文旅结合的关键
文化元素可以是一个器物，可以是一个故事，也可以是一个符号，并没有特定的限制，只要具有标志性，能够使人印象深刻，具有独特的不可以取代的特点都可以作为文化元素的一种。这种元素和旅游的相结合，就赋予了旅游项目生命力。在强化旅游文化输出的同时，大大增加了旅游的可持续发展能力。
文化元素大致可以分为三个方面，物质类，精神类和象征符号类。
2、文创产品出圈彰显文化特色
以文化创意与景区特色结合的产品为突破口，展现文化特色。结合当地的文化特色与风土人情，打造自主文化品牌与更具有本土化的产品。同时可以融入现代科技，将文化产品应用性提高，能够融入消费者的日常生活，更具有延伸性和实用性。
故宫从传统文化景点变声“超级网红”离不开文创产品的革新。2013年之前，故宫还是中规中矩的传统旅游景区，旅游拍照看建筑，博物馆的旅游纪念品样式也秉承着遵循馆藏文物原貌，虽然做工精美还原度较高，但是千篇一律没有什么新意。
在2013年，故宫尝试推出了首个APP《胤祺美人图》，上线两周下载量就超过了20万。用户可以通过APP从十二幅画像中了解清朝的宫廷生活。随后故宫推出了朝珠耳机等周边热卖产品，故宫文创产品开始以新颖的姿态出现在大众面前。
到了2015年，故宫的文创产品将传统人物形象赋予了表情包化的表现形式，更贴合现在的生活环境，产品一经推出，在网络上引发了网友疯抢。。例如奏折样式的笔记本，云鹤文和纸胶带套装，故宫建筑3D便签条等使得文创商品同时兼具创意性和实用性。
至今，故宫文创在天猫，京东等平台都开设了自己的店铺，而且在官网上也专门设立了文创的板块，手机游戏，动画，笔记本，雨伞等各式周边都一一推出。
3、创新体验业态多种方式深度演绎文化
沉浸式体验的方式已经开始在许多经典被广泛的采用和推广。通过重新构建消费场景，实现多种方式的旅游体验，并且利用科技技术，提升游客的沉浸式感观。园区围绕主题来对元素主题故事进行情感设计，氛围设计，活动设计等，融合多元化的消费盈利业态，最终形成个性化的消费常在空间。
利用技术的提升来增加体验感是许多景点增加沉浸式体验首选的方式之一。通过利用VR，AR等新兴技术让游客沉浸式体验。感观营造，角色塑造，实景演绎，虚景再现等体验形式，增加消费者粘性。目前富士山，迪士尼，故宫，华清宫等景点已设有沉浸式体验项目。
另一种沉浸式体验为通过建筑、布景等形成庞大的主题式园区，通过大环境设身处地的让游览者融入体验沉浸享受。例如江西爆红的葛仙村度假区。
江西爆红的葛仙村度假区2019年建成开始运营，在不到一年的时间里就已经位列江西旅游前三，主要原因是度假区着力打造沉浸式夜游新体验。景区根据文化历史背景，以葛仙山修行的故事为文化元素，加上融合道家的文化内核和要素，结合古典山水画意境打造远离尘世喧嚣的世外桃源。通过运用声光电，水雾火，全息投影，激光等技术，推出逛仙街，汉服提灯游园，沉浸式体验古代节日游园盛会生活景象等。
4、创新传播形式提升文化知名度
利用短视频，直播平台，微博，微信公众号等方式拓展传播边界，扩大受众传播范围。2020年疫情的影响，短视频平台流量增加快速，通过文化元素的传递带动地区旅游行业。同时也让大众都参与到文旅内容的二次创作中。西安的大唐不夜城在抖音上的点击频率，讨论热度等都曾居高不下，许多网友为了体验前去打卡摔碗酒″、“毛笔酥”、“不倒翁小姐姐”等网红景点。
数据显示，“不倒翁小姐姐”走红之后，西安大唐不夜城旅游热度同比上420.77%。同样以抖音网红而出圈的还有西安的“摔碗酒”。
5、未来数字科技时代将强化文旅体验
在数字科技时代加速发展的背景下，全国旅客对个性化体验的需求都在显著提升。据《全球数字旅客调研》显示，44%的各年龄段受访者表示增强虚拟现实技术对旅游业来说具备价值。市场分析机构Greenlight Insights发布了VR线下市场调查报告《Location-Based Virtual Reality Industry Report》显示，全球范围内，VR线下娱乐的场馆数量在2019年增加到超过13000个，到2023年增长到超24500个。
未来数字科技发展将重构多样化的旅游场景体验，从食、住、行、游、购、娱多方面丰富全场景的旅游智慧空间。以数字创意引领文化旅游产业发展，利用前沿数字化技术推动业态创新，增强消费者的旅游体验，才能更好地推动数字科技时代的旅游+文化的发展。
文旅融合发展思路是：
1、推动理念融合。要把理念观念融合放在首要位置，从思想深处、从根子上打牢文化和旅游融合发展的基础，推动文化和旅游深融合、真融合。
2、文旅融合促进产业融合。要积极寻找文化和旅游产业链条各环节的对接点，发挥各自优势、形成新增长点。实施“文化＋”“旅游＋”战略，推动文化、旅游及相关产业融合发展，不断培育新业态。深入实施“互联网＋”战略，推动文化、旅游与科技融合发展。
3、文旅融合加快市场融合。统一有序、供给有效、富有活力的市场是文化和旅游融合发展的重要基础。要以文化市场综合执法改革为契机，推动文化和旅游市场培育监管工作一体部署、一体推进。推动形成一批以文化和旅游为主业、以融合发展为特色、具有较强竞争力的领军企业、骨干企业。
把握文旅融合基本原则：
1、坚持宜融则融，能融尽融原则。尊重文化和旅游的发展规律及客观差异，找准文化和旅游融合发展的切入点，因地制宜地推进文旅融合，注重文旅融合的效果。
2、坚持以文促旅，以旅彰文原则。以文化为灵魂丰富旅游内涵促进旅游发展，以旅游为载体彰显文化魅力促进文化繁荣。
3、坚持统筹协调、互补共赢原则，统筹推进文化事业、文化产业和旅游业融合发展，处理好文化资源和旅游发展的关系，坚持合作共赢，推动文化和旅游产业的相互促进、互补协调、共同提升和可持续发展。
4、坚持市场导向、项目带动原则。
5、坚持特色创新、质量发展原则。挖掘文化内涵，突出文旅特色，引导文旅融合特色化发展，打造特色鲜明的文旅新产品和新业态。
文与旅相伴，旅因文而兴。文化是旅游产品的核心灵魂，旅游是文化实现资本化、产品化、走向大众化的重要载体。文旅融合从交互到共生，从简单融合到深度融合经历了数次发展、演变与迭代。如今，时代赋予了文旅融合高质量发展的新任务。图片随着文旅消费需求迭代升级，融合、跨界、创新，引领消费大规模回流，带来了文旅产业结构性调整、重塑和升级的新机遇。一是“轻旅游”、“微度假”、“宅酒店”、文化研学、夜间休闲等正成为引领文旅消费增长的重要领域；二是散客自由行、近郊亲子游、研学旅游、康养旅游等成为备受欢迎的旅游方式；三是年轻的、活跃的和更拥抱互联网、数字化的人群将成为引领文旅产业新消费的重要群体；四是疫情促使消费者对文旅服务和网络结合的要求进一步提高；五是文旅产品的互动性和体验感更受注重，求新、求变、求趣味等新特点正在引爆产业倍增。图片在新的消费趋势之下，我们的文旅融合如何创新驱动，适应新发展格局与态势呢？PART1构建文旅融合新模式推动网红经济、夜间经济、创意经济、体验经济等新模式，通过与市场融合、与文化融合、与数字融合，全景、全业、全时聚合各类文旅要素，实现供应链重塑、产业链整合、价值链融合，融合新媒介、新技术手段拉动文旅“破圈效应”。图片PART2丰富文旅产品新形态结合旅游市场消费新变化、新特征，着眼满足游客品质化、个性化的新需求，坚持聚焦主业、内容为王，开发高质量的文化旅游产品，促进文化与旅游深度融合，通过对全域旅游资源的有效整合、创意策划和数字化转型，打造覆盖全域、全时、全龄的“目的地”旅游产品体系，创新推出文化主题型、休闲度假型、沉浸体验型高品质产品。图片PART3拓展文旅融合新业态发展康养旅游、体育旅游、智慧旅游、文旅金融、非遗文创、民宿产业新融合、房车自驾旅行等文旅融合的新业态。图片PART4做好文化旅游融合新文章文旅融合创新在“旅”，当旅游方式变得生动，对文化的感知也更为深刻。要推进文化旅游多元融合发展，坚持“宜融则融、能融尽融”原则，统筹做好文化旅游在理念、职能、产业、市场、服务、资源、平台、项目、产品、活动等各领域、多方位、全链条深度融合。加大文化资源和旅游资源普查、梳理、挖掘力度，以文化创意为依托，推动更多文旅资源转化为文旅产品，推出一批具有地方特色文化内涵的旅游商品。加大实施“文化+”“旅游+”战略，全力推进文化和旅游业态融合，推动文化旅游与农业、工业、林业、体育、健康、互联网、科技、金融等相关产业融合发展，培育新业态，以文促旅、以旅彰文、资源共享、优势互补、协同共进，加快构建文化旅游融合发展新格局，努力打造经济发展新动能、新优势。图片PART5打造文旅融合新引擎受疫情影响，线下传统旅游受限制，在互联网、移动通信、大数据、人工智能、虚拟现实等技术的赋能下，数字文旅逐步落地，迅速成长。推进物联网技术在旅游场景的应用，尤其是要加快智慧景区建设，借助全息投影、夜间灯光秀、5G、AR、VR等现代技术，推动VR、AR、机器人在导游导览、景点解说、信息咨询等方面的应用，不断升级文化和旅游产业智能化运营能力。受疫情影响，线下传统旅游受限制，在互联网、移动通信、大数据、人工智能、虚拟现实等技术的赋能下，数字文旅逐步落地，迅速成长。推进物联网技术在旅游场景的应用，尤其是要加快智慧景区建设，借助全息投影、夜间灯光秀、5G、AR、VR等现代技术，推动VR、AR、机器人在导游导览、景点解说、信息咨询等方面的应用，不断升级文化和旅游产业智能化运营能力。
是自驾游，体育旅游、低空旅游、康养旅游等旅游新业态不断涌现，成为假日旅游消费的新热点。
旅游论文参考文献大全
参考文献是在学术研究过程中，对某一著作或论文的整体的参考或借鉴。征引过的文献在注释中已注明，不再出现于文后参考文献中。下面我们来看一下旅游论文的参考文献有哪些吧。
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嗯 这个我前面写论文时候有看到过呢就是产业融合的 我是写网络游戏产业和旅游业的融合你可以搜一下产业融合的概念展开另外在学校图书馆（海南大学）数据库中有这类的论文我过了哈
铸造是金属成形的一种最主要方法，它是热加工的基础。铸造的历史与华夏文明的历史一样悠久，我们的祖先在4000多年前就铸造出了“三星堆”那样精美的青铜器，其技术水平令人叹为观止，然而到了现代，作为全球铸件产量第一大国，中国的铸造水平却落后于发达国家。
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一 我国铸造业的概况
我国铸件产量从2000年起超越美国已连续6年位居世界第一，其中2004年为2242万吨，2005年估计为2600万吨，铸件年产值超过2500亿元，铸件产量占世界总产量的1/4之多，已成为世界铸造生产基地。根据全球主要铸件生产国2004年的产量统计可以看出，十大铸件生产国可分为两类。一类是发展中国家，虽然产量大，但铸件附加值低，小企业多，从业人员队伍庞大，黑色金属比重大。另一类是发达国家，如日本、美国及欧洲等，他们采用高新技术主要生产高附加值铸件。
发达国家总体上铸造技术先进、产品质量好、生产效率高、环境污染小、原辅材料已形成系列化。欧洲已建立跨国服务系统，生产实现机械化、自动化、智能化。生产过程从严执行技术标准，铸件废品率约为2%—5%。重视用信息化提升铸造工艺设计水平，普遍应用软件进行充型凝固过程模拟和工艺优化设计。
从批量和劳动生产率看，欧、美、日的优势很大，日本的劳动生产率是人均年产铸件140吨，我国估计约为20吨，相差7倍。我国人工成本低于1美元/小时，与发达国家相差几十倍，因而出口铸件具有优势。但近年来材料价格猛涨，使我国出口铸件在材料成本方面的优势消失殆尽。在产品质量和档次方面，我们远落后于发达国家。近年我国铸件出口虽有所增长，但出口只占我国总产量的97%，占世界铸件市场流通量不到8%，总体增速缓慢，表现为质量较差、价格低。长期以来，出口的铸件以中低档产品为主，各类管件、散热器、厨具及浴具占到36%。一些出口铸件虽可达到国际标准，但要达到欧美客户标准还有距离。
在国内，铸造业是关系国计民生的重要行业，是汽车、石化、钢铁、电力、造船、纺织、装备制造等支柱产业的基础，是制造业的重要组成部份。在机械装备中，铸件占整机重量的比例很高，内燃机占80%、拖拉机占50%—80%、液压件、泵类机械占50%—60%。汽车中的关键部件几乎全部铸造而成；冶金、矿山、电站等重大设备都依赖于大型铸锻件，铸件的质量直接影响着整机的质量和性能。
我国铸造生产企业主要分布在东部，西部产量较少。目前全国铸造企业约有24000家、从业人员约120多万。从产业结构看，既有从属于主机生产厂的铸造分厂或车间，也有专业铸造厂，还有大量的乡镇铸造厂。就规模和水平而言，既有工艺先进、机械化程度高、年产数万吨铸件的大型铸造厂，如重型行业、汽车行业、航空工业的一些先进的铸造厂；也有工艺落后、设备简陋、手工操作，年产铸件百余吨的小型铸造厂。
二 我国铸造业存在的问题
我国铸造行业的技术水平比发达国家落后约20年，无法满足国民经济快速发展的需要。技术落后、设备陈旧、能耗和原材料消耗高、环境污染严重以及工人作业环境恶劣等问题，已经成为行业的共识。
具体表现在：
(1)工艺水平低，铸件质量差
①铸件加工余量大。由于缺乏科学的设计指导，工艺设计人员凭经验难以控制变形问题，铸造的加工余量一般比国外大1—3倍。加工余量大，铸件的能耗和原材料消耗严重，加工周期长，生产效率低，已成为制约行业发展的瓶颈。
②大型铸件偏析和夹杂物缺陷严重。大型铸钢件和大型钢锭在凝固结束后，在冒口根部、铸件的厚大断面存在宏观偏析、晶粒粗大问题。
③铸件裂纹问题严重。
④浇注系统设计不合理。由于设计不当，存在卷气、夹杂等缺陷，导致铸件出品率和合格率低。
⑤模拟软件应用不普及。铸造过程模拟是铸件生产的一个必要环节，在国外，如果没有计算机模拟技术，就拿不到订单。我国的铸造业计算机模拟起步较早，虽然核心计算部分开发能力较强，但整体软件包装能力较差，导致成熟的商业化软件开发远落后于发达国家，相当一部分铸造企业对计算机模拟技术望而却步，缺乏信任。目前这种局面虽有所好转，但在购买了铸造模拟软件的企业中，能够发挥其作用的还不多见，急需对企业员工进行软件应用培训。
⑥普通铸件的生产能力过剩，高精密铸件的制造依然困难，核心技术和关键产品仍依赖进口。
(2)能耗和原材料消耗高
我国铸造行业的能耗占机械工业总耗能的25%—30%，能源平均利用率为17%，能耗约为铸造发达国家的2倍。我国每生产1吨合格铸铁件的能耗为550—700公斤标准煤，国外为300—400公斤标准煤，我国每生产1吨合格铸钢件的能耗为800—1000公斤标准煤，国外为500—800公斤标准煤。据统计，铸件生产过程中材料和能源的投入约占产值的55%—70%。中国铸件毛重比国外平均高出10%—20%，铸钢件工艺出品率平均为55%，国外可达70%。
(3)环境污染严重、作业环境恶劣
我国除少数大型企业如一汽、二汽、大起大重、沈阳黎明公司等 生产设备精良、铸造技术先进、环保措施基本到位以外，多数铸造厂点生产设备陈旧、技术落后、一般很少顾及环保问题。上世纪80年代，政府对规模小、技术水平低、污染严重的企业进行了专业化调整，提高了企业的集约化程度，但铸造生产的粗放型特征没有得到根本改变。生产现场环境恶劣、作业条件差、技术落后、粗放式生产的铸造企业占90%以上；1998年在匈牙利举办的第63届世界铸造会议上颁发了环境保护奖，获奖铸造厂中没有一个在中国，这与中国的铸造大国地位极不相称。我国铸造业的环境问题还表现在对自然资源的超量消耗上。
铸造生产中炉料主要是生铁、废钢、焦炭、石灰石等 、型砂、芯砂主要是原砂、粘土、煤粉、树脂等粘结剂、固化剂、旧砂等 的运输、混砂、造型、制芯、烘烤、熔化、浇注、冷却、落砂、清理和后处理等工序，就其作业内容来讲是在机械振动和噪声中进行，有的还在高温如熔化、浇注 中作业，有的产生刺激性气味，粉尘作业环境更是恶劣。在我国铸造车间每生产1吨铸件，约散发50公斤粉尘，熔炼和浇注工序排放废渣200公斤、废气20立方米，造型和清理排废砂约13—15吨。以年产2200万吨铸件计，每年排污物总量为：废渣440万吨、废砂近1650万吨、废气4亿立方米。这些数据足以说明我国铸造行业环境问题的严峻程度，采用高技术实现绿色铸造是当前需要重点解决的关键问题。
随意推荐两篇，谨供参考1、国内外铸造生产线设计生产中的问题及解决办法 一．概述 随着国民经济的不断发展，近年来对铸件的要求越来越高，特别是汽车发动机缸体、缸盖类铸件，不仅要求材质好，而且还要求尺寸精度高、表面光法、重量轻。为此，作为影响铸件质量的关键工部件造型工部，纷纷采用新的工艺和设备，以满足铸件质量和产量的要求。据不完全统计，我国引进的高压造型线、气冲造型线、静压造型线已有60条左右；国内自己设计制造的高压造型线、气冲造型线已有70余条。 从使用情况来看，这些造型线确实为我国的铸件产量和质量的提高起了很重要的作用，但与我们的希望来比，还很不够。进口线的实际生产率一般在设计能力的5080%，国产线现在使用的估计只占50%，而在这50%中，开动率也较低，出现以上现象的原因是多方面的，归纳起来大概有以下几方面。 二．存在问题 1．设计存在的问题 由于造型线设备复杂，动作多，逻辑性强，因此，设计中就难免有考虑不周的地方，特别是造型线设计的初期，问题更多，比如：材质选用不合理，元件选用不当，逻辑关系不强等。这就决定了我国早期的高压线多数运行状况不太理想。比如：某大厂在70年代初期设计了一条高压造型线，制造安装后一直没有使用，其主要原因是：设计时许多辅机上的垂直液压缸原始位置设在中间位置，由于国产液压阀的泄漏，致使许多辅机不能处在原始位置；运行部件没有考虑制造的误差及液压泄漏，经常相碰，该联锁的电器上也没有联锁，放了这么多年，给工厂带来了很大的经济损失，听说最近要拆掉。国内如此，国外的造型线也同样存在设计上的不足，比如某厂引进一条高压造型线，由于设计时没有考虑砂箱走边的检测及清扫，以至砂箱的进翻箱机时经常卡死，甚至把翻箱机顶坏。还有一家厂引进的静压造型线在设计时工艺性考虑的不周，使上箱在下箱上边翻箱，从而导致造好的下箱内腔掉进砂子，造成铸件缺陷。 2．设备可靠性差 影响设计可靠性的因素主要有设计、制造、安装、生产管理、维修等。 设计中零件选用不当，材质选用不合理，是影响可靠性的重要原因之一，过去着重强调了国产化和降低成本，因此，元器件全为国产件。但由于国产无器件质量不过关，严重影响了造型线的开动率。比如：由于机械传动的误差，会导致转运车上的轨道与冷却道轨道对不准，致使输送器小车和砂箱脱轨，造成较长时间的停车；同样规格的密封件，国产的只能用3～6个月，而进口的能用12年；同样的管接头，国产的就漏油，进口的就不漏油，仅此一项，某一条造型线严惩时每年将漏油200多吨，价值100多万元；由于接近开关发讯不准，也常导致误动作造成停车；液压阀及气动阀的泄漏和精度不高，也是影响造型线开动率的主要因素。比如某厂造型机的控制不仅有电器联锁，而且有气动联锁，气动控制管路的管子是Φ8×1的，连接的管接头较多，由于管接头及气阀的漏气，常使控制气路压力降低，不能使气阀动作，为此，不得不冒险将部分联锁取消。 制造质量的好坏，也将影响造型线的开动率，包括内在质量和尺寸精度。比如：由于加工精度达不到要求，造成设备移动部分和固定部分相碰，定位不准等故障；由于元件的材质或热处理达不到要求，将影响设备的使用寿命和可靠性；由于液压系统的清理不干净，导致油液污染，使阀卡死的现象也经常出现。我到过一个现场，两台主机的工作台同样是球铁的，一台球化好了，用了几年就没问题，而另一台，没有多久就坏了，断面象马蜂窝似的。再如，某厂引进的气冲线96年投产以来，主机工作台油缸已更换了三次，第一次没过保质期就坏了，结果索赔了一台，此后，每两三年更换一次。另外，电线接头长时间使用后引起松动，也导致坏电路二三次。安装不按规范，偷工减料，也是造成可靠性差的重要原因之一。比如：安装时对管子不按规范进行清洗，该氩弧焊的用普通焊代替，造成管子里边有焊渣；该装管夹的地方不装或少装，造成管子震动，管接头松动，时间一长开始漏油；该用RVV软线的地方，用KVV代替，宜造成断路；该用螺栓固定的地方一焊了之，等等。 3．维修困难 由于设计人员现场经验不足，设计出来的设备往往只注意功能性，而没有注意维修容易，比如有些易损件或耐磨件，在制造厂装配时依次可以装上，但如果使用过程中磨损了，需要更换，则必须大卸八块，才能换上。这样，既费时，又影响了整个设备的精度。再如，过去将滤网放在泵的吸油口，并埋在油箱内，由于油的污染，经常要对滤网进行清理，但清理一次滤网必须先把油抽干净，而不是将滤网放在回油管上，清洗更换都方便。在阀箱里或多管平行的地方，安装管夹时，没有留出足够的维修空间，一旦一根管子漏油，必须选把别的管子拆掉，才能拧紧，形象地说，就跟栽葱的一样。制造过程中不注意质量，零件严重超差，也是造成维修困难的一个重要原因。比如一个零件与另一个零件为过度配合，由于加工超差，装配时变成了过盈配合，一旦零件出了问题需更换时，就很难取出。还有，经常拆装的缸端管接头，不用球铰接头，而用端直角接头，从而给维修带来困难。安装时只顾管子、电线走向，而忽略维修的可能性的情况也是常有的，比如，有些设备距地沟壁有一定的距离，本来是作为维修空间用的，但安装时不注意，觉得走管子或电缆桥架挺方便的，就装上了，但使用维修时就叫苦了。 4．生产任务不足，成本较高 在市场经济的今天，铸件成本的高低显得越来越重要了。近几年来，由于乡镇和民营铸造企业的蓬勃发展以及城市的环境保护要求，再加上乡镇和民营铸造企业的成本较低，企业经营灵活，这些企业的铸件在市场上的份额越来越大，从而导致一些具有造型线的大中型企业生产能力不足。例如：现在许多厂爱“开三停四”，一个月上半个月的班，由原来的两班或三班改为单班，经常放长假等。造型线的运行成本较高，也是影响使用的一个因素。如果开动造型线，必须所有设备开动，包括相关工部的设备，这样，用电量较大，同时，所有人员都得到岗，再加上漏油损失，在产量少的情况下，开机将很不划算。比如：有一个厂原来产量很大，上了一条气冲造型线，后来，产量锐减，开动造型线明显不划算，再加上实行成本核算，只好将造型线封存，改为地面造型。 5．管理不善 没有通盘计划，各自为政的现象严重，致使一些企业不考虑自己的实际情况，盲目上马，但后来由于资金不足，产品不对路等原因，造成虽已有较大投入，但尚未形成生产能力而闲置着的设备数量也不少。 企业内部管理不善，主要表现为：维修人员责任不明确，没有明确的设备维修制度，备件采购和维修脱节，维修人员素质较低，工资待遇差等。经常看到这样的现象：操作工上班时维修工在休息，操作工下班了维修工也下班了，至少设备是否需要备件，是否带病工作，是束需要维修，没有人去管，只有设备实在开不动了，才去修理，而这时换上的备件往往又不合适。比如某厂造型线上的备件是由设备科来组织，线上该备什么，备多少，基本不与维修人员通气，买来的备件也不与造型线上实际使用的实物对照，因此，常常出现原来是24伏的阀，更换时变成了220伏；应该是内控内泄阀，更换时变成了内控外泄阀；加工的备件更换时才发现超差等现象，从而影响生产。 6．各工部不匹配 由于国内外铸造设备的标定生产率与实际相差很大，所以，经常导致铸造车间各工部不匹配，从而影响造型线的开动率，据不完全统计，一般造型线由于各工部不匹配而占停机时间约为30-50%左右。例如有一个厂，在车间设计时引进了一条造型线，但其它工部选用国产设备，投入使用后出现两个问题：一是其它工部设备故障率高，严重影响了造型线的开动率，使造型线处于半停产状态；二是混砂能力不够，国产混砂机的混砂能力在实际实用中只能达到名义能力的一半左右，而设计时按名义能力考虑，因此，造成这样的后果。该车间这样生产了大概三、四年，厂里下决心又对砂处理工部进行了改造，目前，使用情况良好。 三．解决问题的办法 要想将一条造型线用好，无非要作好“防”和“备”两方面的工作，“防”是防止问题的出现，“备”是防不胜防时，出现问题了要有所准备，将问题尽快解决。但要做到这两点，必须在以下方面下功夫。 1．加强学习，吸引国内外先进技术和经验，以防为主 设计人员的素质直接影响到造型线的水平，只有设计水平提高了，才有可能制造出好的造型线。为此，设计人员必须掌握国内外的先进技术和设备，并不断总结经验，逐步提高，使设计水平从“小学”提高到“大学”。近年来，我国铸造设备设计人员已充分意识到这一点，通过他们的努力，再加上生产实践、消化吸引国外先进的工艺和技术，我国铸造设备设计水平大大提高，他们不仅具有了设计出高水平造型线的能力，而且具有现场动手的能力，通过不断改进，已设计出多条布置合理，性能可靠的造型自动线。这些改进有：工艺方面：由气动微震改为高压造型，再发展为气冲造型、静压造型、触头式动力撞击造型等。使设备越来越简单，工艺性越来越好。可靠性方面：过去造型线控制用顺控器控制，设备又庞大，故障又多，维修也困难，但有了PC以后，我们马上用在造型线控制上，目前，基本上没有人说电器有问题了；过去辅机及转运车为了实现慢--快--慢的动作，用子母电机或行程阀控制，现在有了调频电机和比例阀，很容易就解决了，可靠性也得到了提高；过去动作检测发讯用行程开关，现在用接近开关或编码器；过去由于油温过高，常使密封件容易老化，产生漏油等现象，严重影响造型线的开动，针对这一原因，现在增加了液压油冷却面积，改变溢流阀型号，使无负荷时泄荷，而不是溢流，减少产生热量的原因，降低落同温；活塞式蓄能器改为囊式蓄能器，性能可靠，动作灵敏；将不可靠的国产元件改为进口元件等。维修方面：一条造型线再好也不可能一点问题没有，但出了问题很难解决，设计水平就不能说很高，为此，设计人员也下了很大功夫。便好：过去液压系统出了故障，必须先把系统卸荷，回油完了再维修，现在将阀箱带在设备上，并在进出油口各加一个截止阀，维修时阀一关就行了，十分方便；还有，经常拆装的较大零件，设计时直接设计上两个吊装孔，使维修变的十分方便。专业设计方面：过去许多大厂车间设计由自己的技术人员来完成，但由于受专业和实际经验的限制，设计完成后问题较多，特别是各工部不匹配的现象普遍存在。因此，铸造项目最好不要请非专业的技术人员来设计，要请专业的设计院所来设计，这样，就会少出错或不出错，不走弯路。 2．强化质量意识，提高产品质量 “质量就是生命”这句话我们大家都很熟悉，但在实际中对质量的认识还很不够，还应该加强，使每一个员工意识到没有质量，就没有生存。一切操作按规范进行，绝对禁止为了一点小利进行偷工减料的行为。过去经常有这样的事，图纸归图纸，加工归加工，加工的人不看图纸要求，设备做成什么就是什么，比如端直通管接头的螺纹孔，由于要靠组合垫密封，图纸上螺纹孔和端面的锪平面有垂直度要求，但机加工工人是不管的，甚至不锪平，所以，容易造成漏油。还有多个螺钉固定的设备，往往有几个螺钉孔对不上，因此，把螺钉磨成丝锥一样拧进去或不拧。当然，经过这么多年的生产实践，许多厂已意识到质量的重要性，加工手段也提高了许多，比如现在许多厂用专机或加工中心加工砂箱，过去自己制造的油缸现在也外协到专业油缸厂制造。另外，必须提高基础件的质量，过去同样12.9级的螺钉固定液压阀，进口的就不漏油，国产的就漏油。减速机内的齿轮，要求是硬齿面，耐实际是软齿面，用不了多外就坏，等等。 3.加强管理，健全维修制度，有备无患 首先上级主管部门要根据企业的具体情况，决定是否要上造型线，把好第一关，避免上了一半而中途下马，经国家和企业造成经济损失。如果上了造型线，企业内部必须加强管理，与造型线有关人员必须责、权、利分明，谁出了问题，谁负责任，谁来解决。要有严格的管理制度，注意各工部之间的匹配，注意人材的培养和合理利用。再好的一条线，如果管理维修跟不上，也不可能用好。因此，必须重视维修人员的素质。维修人员必须对造型线非常了解，明白每一个零件的用途，平时要进行预检预修及巡检，出了故障能很快正确地判断并及时排除。我到过一个现场，维修人员没见过造型线的液压原理图，对全线的动作原理不清楚，因此，出了故障手忙脚乱，最后捣鼓一通能用为止，究竟出了什么问题，怎样解决却不清楚。因此，大大影响了开动率。象这种状况，以后必须改进。备品备件的管理对自动化流水生产线来说，显得特别重要，建议此项工作由专人管理。备件清单的提供要与造型线上的需要一致，进货后要与造型线核对，并分类保管，保管条件要符合材质的要求，定期对备件进行检查，对过期的零件清理出去，及时补充新的零件。要做到造型线使用的备品备件随时能准确无误地提供，从而，确保造型线正常运转。总之，要用好一条造型，不是一件简单的事，几十台设备、一、二百个点，每天都毫无差错地运行，不仅要从设计、制造、安装、调试、维修、备品备件等造型线本身方面来下工夫，而且要从生产管理、各工部协调匹配、正确确定工艺参数等方面下功夫。随着技术水平、制造水平，加上设计人员的设计水平和使用者管理水平的不断提高，国产造型线一定能制造好，使用好。 刘小龙 2、浅谈如何提高压铸模寿命 材料自身存在的缺陷、维修和保养的方法都是会影响压铸模的寿命的。本文从后者来介绍如果提高压铸模的寿命，并列举了压铸模常见的故障原因及排除方法。 压铸模由于生产周期长、投资大、制造精度高，故造价较高，因此希望模具有较高的使用寿命。但由于材料、机械加工等一系列内外因素的影响，导致模具过早失效而报废，造成极大的浪费。 压铸模失效形式主要有：尖角、拐角处开裂、劈裂、热裂纹(龟裂)、磨损、冲蚀等。造成压铸模失效的主要原因有：材料自身存在的缺陷、加工、使用、维修以及热处理的问题。 1、材料自身存在的缺陷 众所周知，压铸模的使用条件极为恶劣。以铝压铸模为例，铝的熔点为580-740℃，使用时，铝液温度控制在650-720℃。在不对模具预热的情况下压铸，型腔表面温度由室温直升至液温，型腔表面承受极大的拉力。开模顶件时，型腔表面承受极大的压应力。数千次的压铸后，模具表面便产生龟裂等缺陷。 由此可知，压铸使用条件属急热急冷。模具材料应选用冷热疲劳抗力、断裂韧性、热稳定性高的热作模具钢。H13(4Cr5MoV1Si)是目前应用较广泛的材料，据介绍，国外80％的型腔均采用H13，现在国内仍大量使用3Cr2W8V，但3Cr2W8VT_艺性能不好，导热性很差，线膨胀系数高，工作中产生很大热应力，导致模具产生龟裂甚至破裂，并且加热时易脱碳，降低模具抗磨损性能，因此属于淘汰钢种。马氏体时效钢适用于耐热裂而对耐磨性和耐蚀性要求不高的模具。钨钼等耐热合金仅限于热裂和腐蚀较严重的小型镶块，虽然这些合金即脆又有缺口敏感性，但其优点是有良好的导热性，对需要冷却而又不能设置水道的厚压铸件压铸模有良好的适应性。因此，在合理的热处理与生产管理下，H13仍具有满意的使用性能。 制造压铸模的材料，无论从哪一方面都应符合设计要求，保证压铸模在其正常的使用条件下达到设计使用寿命。因此，在投入生产之前，应对材料进行一系列检查，以防带缺陷材料造成模具早期报废和加工费用的浪费。常用检查手段有宏观腐蚀检查、金相检查、超声波检查。 (1) 宏观腐蚀检查。主要检查材料的多孔性、偏柝、龟裂、裂纹、非金属夹杂以及表面的锤裂、接缝。 (2) 金相检查。主要检查材料晶界上碳化物的偏析、分布状态、晶料度以及晶粒间夹杂等。 (3) 超声波检查。主要检查材料内部的缺陷和大小。 2、压铸模的加工、使用、维修和保养 模具设计手册中已详细介绍了压铸模设计中应注意的问题，但在确定压射速度时，最大速度应不超过100m/S。速度太高，促使模具腐蚀及型腔和型芯上沉积物增多；但过低易使铸件产生缺陷。因此对于镁、铝、锌相应的最低压射速度为27、18、12m/s，铸铝的最大压射速度不应超过53m/s，平均压射速度为43m/s。 在加工过程中，较厚的模板不能用叠加的方法保证其厚度。因为钢板厚1倍，弯曲变形量减少85％，叠层只能起叠加作用。厚度与单板相同的2块板弯曲变形量是单板的4倍。另外在加工冷却水道时，两面加工中应特别注意保证同心度。如果头部拐角，又不相互同心，那么在使用过程中，连接的拐角处就会开裂。冷却系统的表面应当光滑，最好不留机加工痕迹。 电火花加工在模具型腔加工中应用越来越广泛，但加工后的型腔表面留有淬硬层。这是由于加工中，模具表面自行渗碳淬火造成的。淬硬层厚度由加工时电流强度和频率决定，粗加工时较深，精加工时较浅。无论深浅，模具表面均有极大应力。若不清除淬硬层或消除应力，在使用过程中，模具表面就会产生龟裂、点蚀和开裂。消除淬硬层或去应力可用：①用油石或研磨去除淬硬层；②在不降低硬度的情况下，低于回火温度下去应力，这样可大幅度降低模腔表面应力。 模具在使用过程中应严格控制铸造工艺流程。在工艺许可范围内，尽量降低铝液的浇铸温度，压射速度，提高模具预热温度。铝压铸模的预热温度由100～130℃提高至180～200℃，模具寿命可大幅度提高。 焊接修复是模具修复中一种常用手段。在焊接前，应先掌握所焊模具钢型号，用机械加工或磨削消除表面缺陷，焊接表面必须是干净和经烘干的。所用焊条应同模具钢成分一致，也必须是干净和经烘干的。模具与焊条一起预热(H13为450℃)，待表面与心部温度一致后，在保护气下焊接修复。在焊接过程中，当温度低于260℃时，要重新加热。焊接后，当模具冷却至手可触摸，再加热至475℃，按25mm/h保温。最后于静止的空气中完全冷却，再进行型腔的修整和精加工。模具焊后进行加热回火，是焊接修复中重要的一环，即消除焊接应力以及对焊接时被加热淬火的焊层下面的薄层进行回火。 模具使用一段时间后，由于压射速度过高和长时间使用，型腔和型芯上会有沉积物。这些沉积物是由脱模剂、冷却液的杂质和少量压铸金属在高温高压下结合而成。这些沉积物相当硬，并与型芯和型腔表面粘附牢固，很难清除。在清除沉积物时，不能用喷灯加热清除，这可能导致模具表面局部热点或脱碳点的产生，从而成为热裂的发源地。应采用研磨或机械去除，但不得伤及其它型面，造成尺寸变化。 经常保养可以使模具保持良好的使用状态。新模具在试模后，无论试模合格与否，均应在模具未冷却至室温的情况下，进行去应力回火。当新模具使用到设计寿命的1/6～1/8时，即铝压铸模10000模次，镁、锌压铸模5000模次，铜压铸模800模次，应对模具型腔及模架进行450—480℃回火，并对型腔抛光和氮化，以消除内应力和型腔表面的轻微裂纹。以后每12000～15000模次进行同样保养。当模具使用50000模次后，可每25000～30000模次进行一次保养。采用上述方法，可明显减缓由于热应力导致龟裂的产生速度和时间。 在冲蚀和龟裂较严重的情况下，可对模具表面进行渗氮处理，以提高模具表面的硬度和耐磨性。但渗氮基体的硬度应在35-43HRC，低于35HRC时氮化层不能牢固与基体结合，使用一段时间后会大片脱落：高于43HRC，则易引起型腔表面凸起部位的断裂。渗氮时，渗氮层厚度不应超过0.15mm，过厚会于分型面和尖锐边角处发生脱落。 3、热处理 热处理的正确与否直接关系到模具使用寿命。由于热处理过程及工艺规程不正确，引起模具变形、开裂而报废以及热处理的残余应力导致模具在使用中失效的约占模具失效比重的一半左右。 压铸模型腔均由优质合金钢制成，这些材料价格较高，再加上加工费用，成本是较高的。如果由于热处理不当或热处理质量不高，导致报废或寿命达不到设计要求，经济损失世大。因此，在热处理时应注意以下几点： (1) 锻件在未冷至室温时，进行球化退火。 (2) 粗加工后、精加工前，增设调质处理。为防止硬度过高，造成加工困难，硬度限制在25-32HRC，并于精加工前，安排去应力回火。 (3) 淬火时注意钢的临界点Ac1和AC3及保温时间，防止奥氏体粗化。回火时按20mm/h保温，回火次数一般为3次，在有渗氮时，可省略第3次回火。 (4) 热处理时应注意型腔表面的脱碳与增碳。脱碳会记过迅速引起损伤、高密度裂纹；增碳会降低冷热疲劳抗力。 (5) 氮化时，应注意氮化表面不应有油污。经清洗的表面，不允许用手直接触摸，应戴手套，以防止氮化表面沾有油污导致氮化层不匀。 (6) 两道热处理工序之间，当上一道温度降至手可触摸，即进行下道，不可冷至室温。