液体旋光度检测论文参考文献

左旋氧氟沙星（levofloxacin，1）化学名为（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪）-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸，是氧氟沙星的(S)-（-）异构体，它的抗菌活性为氧氟沙星的2倍，毒副作用小，成为第三代氟喹诺酮抗菌药中最优秀的品种之一，最早由日本第一制药株式会社开发上市〔1，2〕.1合成路线设计化合物（1）的合成文献〔3〕报道按起始原料可分为两大类：方法一，由2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、(S)-（+）-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与4-甲基哌嗪缩合精制而得〔4，5〕；方法二，以2，3，4-三氟硝基苯为起始原料，先合成关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈?嗪，再与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯缩合、环合、水解、上甲基哌嗪精制而得〔6～8〕.方法二尽管与目前国内氧氟沙星的合成工艺近似，但关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈?嗪的合成存在步骤长、收率低、光学纯化难度大等缺点，难以适合大量制备.方法一因国内已有2，3，4，5-四氟苯甲酸及(S)-（+）-2-氨基丙醇工业品供应，成为不对称合成左旋氧氟沙星较为理想的选择，故采用方法一作为试制路线，并对合成工艺进行优化和改进，以2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经8步反应制得左旋氧氟沙星，总收率为39.2%，最终产物结构经元素分析，IR，1H-NMR，13C-NMR，DEPT，MS鉴定.合成路线见图1.Fig.1The synthesis route of levofloxacin2实验部分熔点采用北京泰科仪器有限公司的XT-4双目显微熔点仪测定，温度未经校正.元素分析用美国PE-240C型元素分析仪.红外光谱仪为Nicolet 170SX型.热重分析用美国PE-7系列热重分析仪.核磁共振谱用Bruker AM 500 MHz核磁共振仪测定，d6-DMSO为溶剂，TMS为内标.质谱用VG-ZAB-HS GC-MSZ质谱仪测定.旋光度用WZZ-1自动指示旋光仪测定.2.12，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯（5）的合成化合物（2）38.8 g（0.200 mol）、SOCl2 150 mL（2.05 mol）、DMF 0.4 mL依次加入到反应瓶中，搅拌加热回流5 h，常压蒸出过量的SOCl2，加甲苯40 mL再减压蒸干得化合物（3）.于另一个反应瓶中依次加入镁粉5.0 g（0.206 mol）、无水乙醇50 mL、四氯化碳0.5 mL，加热引发反应后，搅拌下滴加丙二酸二乙酯32.8 g（0.206 mol）和无水甲苯60 mL的混合液，30 min加完后于60℃继续反应2 h，冷至-5℃后滴加化合物（3）的甲苯80 mL溶液，1 h加完后继续在0℃搅拌反应2 h，倾入浓盐酸90 mL和冰水90 mL的混合液中，分出有机相，水相用甲苯（50 mL×3）萃取，合并有机相，减压蒸出甲苯得橙黄色油状液体（4），在化合物（4）的反应瓶中加入水100 mL和对甲苯磺酸0.1 g（0.500 mmol），加热回流6 h，TLC检测原料点基本消失〔乙酸乙酯-甲醇（V∶V=4∶0.5）为展开剂〕，冷至室温，以二氯甲烷（50 mL×3）萃取，有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得橙色液体（5）44.4 g，收率：84.0%（文献〔4〕收率：93%），化合物（5）不经纯化，直接用于下一步反应.2.2（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸乙酯（8）的合成在含有化合物（5）44.4 g（0.168 mol）的反应瓶中，加入醋酐82 mL（0.876 mol），原甲酸三乙酯66.6 mL（0.400 mol），搅拌加热回流4 h，并在反应中蒸出生成的乙酸乙酯，使反应完全，减压蒸干后加二氯甲烷450 mL溶解，于室温搅拌滴加（S）-（+）-2-氨基丙醇13.5 g（0.180 mol）和二氯甲烷50 mL的混合液，1 h滴完后继续搅拌反应2 h，回收二氯甲烷并减压蒸干得橙红色粘稠性油状物（7），在含化合物（7）的反应瓶中加入DMF 400 mL及无水K2CO3 46.4 g（0.336 mol），在120℃搅拌反应8 h，减压回收DMF后向反应瓶中加入冰水250 mL，搅拌析出固体，放置过夜，过滤，固体用水洗涤，以氯仿-乙醇（V∶V=3∶2）进行重结晶，烘干得化合物（8）34.0 g，收率：65.4%，mp 254～256℃（文献〔6〕mp 254～255℃）.2.3（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸（9）的合成按文献〔8〕操作，收率为：87%，mp＞300℃（文献〔8〕收率：88%，mp＞300℃）.2.4（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸（1）的合成化合物（9）28.1 g（0.100 mol）、N-甲基哌嗪26 mL（0.230 mol）、DMSO 75 mL依次加入反应瓶中，130℃加热搅拌反应6 h，减压回收DMSO及过量的N-甲基哌嗪，残留物用95%乙醇重结晶，得淡黄色晶体（1）的半水合物30.3 g，收率：82%，（文献〔8〕收率：75.06%），mp 224～226℃，〔α〕24D=-76.7°（c=0.39，0.05 mol/L NaOH）〔文献〔7〕mp 225～227℃，〔α〕24D=-76.9°（c=0.385，0.05 mol/L NaOH）〕.TG分析：化合物（1）在35.466～82.453℃失重2.632%，相当于含0.5个结晶水（理论含0.5个结晶水值为2.430%）.元素分析，实测值（%）：C 58.29，H 5.72，N 11.16，F 5.07；理论值（%）：C 58.32，H 5.72，N 11.34，F 5.13.IR（KBr）cm-1：3267（—COOH），3081（ArH），2974～2802（RH），1724.3（—COOH，CO），1621（7—CO），1542～1453（Ar—CC—），1395.6～1315.4（C—H，C—N），1291.8～1241.0（C—O，C—F），1089.9（C—N），927.5（—OH），802（C—H）.1H-NMR（DMSO-d6）δ：15.22（1H，br s，—COOH），8.96（1H，s，5-H），7.56（1H，d，8-H），4.92（1H，d，3-H），4.58（1H，d，2βH），4.36（1H，d，2αH），3.26～3.36（4H，m，1，1′哌嗪环质子），2.44（4H，br s，2，2′哌嗪环质子），2.23（3H，s，N—CH3），1.45（3H，d，3-CH3）.13C-NMR（DMSO-d6）δ：176.27（7-C），165.95（-COOH），155.38（9-C），146.06（5-C），140.03（11-C），132.01（10-C），124.72（12-C），119.55（13-C)，106.55（6-C），103.21（8-C），68.01（2-C），55.25（哌嗪环2，2′-C），54.78（3-C），50.05（哌嗪环1，1′-C），46.01（N-CH3），17.88（3-CH3）.13C-NMR（DEPT）δ：146.06（5-C），103.21（8-C），54.78（3-C）为CH碳原子；δ：68.01（2-C），55.25（哌嗪环2，2′-C），50.05（哌嗪环1，1′-C）为CH2碳原子；δ：46.01（N—CH3），17.88（3-CH3）为CH3碳原子.EI MS m/z：361（M+）.3讨论文献〔4〕报道化合物（5）的合成以化合物（2）为原料经酰氯化后与丙二酸单一酯在丁基锂作用下，于-55℃低温下缩合，水解精制而得，收率为93%，但该合成方法成本高，反应条件苛刻，本文在参考文献〔9，10〕类似物合成方法基础上，由（2）经酰氯化后与乙氧基镁丙二酸二乙酯缩合，用0.1%对甲苯磺酸部分水解脱羧制得，收率为84%.由（5）制备（9）时，本实验在（5）与原甲酸三乙酯和醋酐反应时，将生成的乙酸乙酯蒸出使反应完全，并以无水K2CO3和DMF替代文献〔5〕中的50%NaH和DMSO，以冰醋酸和盐酸替代KOH进行水解，四步反应收率为56.9%（文献〔5〕收率：23.5%），以DMSO替代吡啶为溶剂进行缩N-甲基哌嗪反应，收率为82%（文献〔8〕收率为75.06%），以2，3，4，5-四氟苯甲酸计，总收率为39.2%，本研究对左旋氟沙星的工业化生产有一定的参考价值.