水月琉璃007
浅析在胃结肠肿瘤中肿瘤标志物的诊断价值论文
【摘要】 目的: 探讨肿瘤标志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA724（CA724）、糖类抗原CA199（CA199）在胃结肠肿瘤诊断中的应用价值. 方法: 应用电化学发光免疫法测定106例胃结肠肿瘤、111例胃结肠良性病、92例正常对照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通过ROC曲线分析和逐步logistic回归结果的ROC曲线下面积（AUC），对TM单独及不同组合方式的敏感性、特异性、Youden指数和阳性似然比/阴性似然比进行比较分析. 结果: 各TM在胃结肠肿瘤组的浓度显著高于胃结肠病良性病组和正常对照组. 胃结肠良性病胃结肠恶性肿瘤中，逐步 Logistic回归法模拟变量的AUC高于单一TM的AUC. CA724,CEA,CA199联合应用的敏感性、Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高. 结论: 基于logistic 回归的ROC分析可以改善诊断的准确性. 在胃结肠肿瘤的鉴别诊断中，CA724,CEA及CA199联合分析是较好组合.
【关键词】 胃肿瘤 结肠肿瘤 癌胚抗原 甲胎蛋白类 糖类抗原CA724 糖类抗原CA199 诊断
0引言
近年来，越来越多的肿瘤标志物(tumor marker，TM)已在胃肠道肿瘤的筛查和辅助诊断方面显示了其应用价值，但如何能使多种TM合理使用以达到最佳的效果仍是目前临床诊断急需解决的问题. 我们分析了胃结肠肿瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原CA724(CA724)和糖类抗原CA199(CA199)的分布，同时应用ROC曲线［1-4］和 Logistic回归［3-4］评价上述单个指标和不同组合对胃结肠肿瘤的诊断能力.
1对象和方法
1.1对象
收集住院胃结肠恶性肿瘤106（男61，女45）例，平均年龄47.3（31～88）岁. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年龄48.1（38～82）岁；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；结肠癌59(男32，女27)例，平均年龄45.6（31～88）岁；Dukes A，B，C，D期 分别为9，16，23，11例. 所有病例均经内窥镜检查、手术及病理检查确诊. 另选临床明确诊断的胃结肠良性病变组111（男82，女29）例，平均年龄44.2（21～72）岁. 其中消化性溃疡58例，溃疡性结肠炎53例. 正常对照组92（男55，女37）岁，平均45.7（16～83）岁，各项体检指标均正常，肝肾功能正常，无心、肺疾病，无胃肠道病变. 全自动电化学发光免疫分析仪Elecsys 2010及配套试剂（德国罗氏公司）.
1.2方法
术前或放化疗前抽取患者空腹静脉血4 mL. 凝固后以3000 r/min离心5 min，分离上清液，电化学发光免疫分析检测血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常参考值分别为<13.6 mg/L，<3.40 mg/L，<6.9×103 U/L，<35×103 U/L.
统计学处理：对各组患者TM的浓度分布进行 KS正态性检验. 计算 TM中位浓度及百分位数(P25 和 P75)并进行 KruskalWallis和MannWhitney U检验；用SPSS13.0绘制ROC曲线并进行逐步Logistic回归，分析TM单一和联合检测对胃结肠肿瘤的鉴别诊断价值.
2结果
2.1TM正态性检验对4个TM在各组患者中的统计学分布进行正态性检验(KolmogorovSminov test)，Z=1.39～4.58,P<0.05，属非正态分布，以下统计学处理均使用非参数检验(nonparametic tests).
2.2各组TM浓度除AFP(χ2=1.759,P=0.184)在3组之间无统计学差别之外， 其余3个TM在3组之间差异有统计学意义(χ2=39.363～80.564，P=0.000～0.001). CEA，AFP，CA724和 CA199在各组中依次升高（表1）. 表1各组血清肿瘤标志物浓度［略］
2.3TM在各组阳性率按参考值，胃结肠肿瘤患者的4种TM的测定结果与正常对照组相比有统计差异（P<0.01，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各组中的阳性数及阳性率［n（略）］
2.4胃结肠肿瘤组、胃结肠良性病组Logistic回归和 ROC曲线
2.4.1胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清CEA,AFP,CA724和 CA199单一变量的 ROC曲线TM的ROC曲线下面积分别为CEA：0.760(95％可信区间：0.695～0.826, P<0.001)；CA724:0.755(0.688～0.822，P<0.001)；CA199:0.670(0.597～0.743，P<0.001)；afp:0.575，p>0.058，图1)，统计显示无差异.
2.4.2逐步Logistic回归法和模拟变量的ROC曲线运用软件逐步回归计算出胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回归方程，AFP被剔除（P>0.1，P 表示根据CEA，CA724和 CA199联合推测胃结肠恶性肿瘤发生的概率）. P= ex / ex＋1；x=-4.593 +0.393 ×ln CEA +0.171 ×ln CA724＋0.054 ×ln CA199. 用逐步Logistic回归建立模型，通过模型中的概率值(PRE)来拟合ROC曲线（图1）. 单一TM和逐步Logistic回归曲线联合三种TM预测概率的AUC如表3所示，当4种TM单独检测时，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回归模型中（剔出AFP）联合3种TM的AUC要大于各项TM单项检测的AUC. 表3单一肿瘤标志物和逐步Logistic回归曲线联合三种肿瘤标志物预测概率的AUC（略）
2.5TM评价参数根据 ROC曲线和逐步 Logistic回归，计算出各指标的敏感性、特异性、Youden指数(敏感性+特异性-1)和阳性似然比/阴性似然比（表4）. 联合分析：以CA724为基本指标，在此基础上与AFP，CEA，CA199指标联合分析，按任一指标超过“界值”即定为胃结肠肿瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高，并兼顾了较高的敏感性和特异性. 其余指标的联合方式虽然特异性有所上升，但敏感性等其余参数明显下降. 表4肿瘤标志物的联合分析对胃结肠肿瘤的诊断效率（略）
3讨论
CEA，AFP，CA724和 CA199对胃结肠恶性肿瘤的诊断均有一定的临床价值［5］. CEA是传统的肿瘤相关抗原，在消化道各种肿瘤中均可升高，且结果可靠稳定，缺点是特异性不高；在非肝脏来源的胃结肠肿瘤中，AFP浓度升高不到21%；CA724属糖蛋白类癌胚胎抗原，其浓度上升与肿瘤分期(如Dukes分级)有关；CA199在多种消化道腺癌中升高［5－8］.
ROC曲线以良、恶性胃结肠病为研究对象，以敏感性对假阳性率(1-特异性)作曲线，是敏感性和特异性的综合反映. 本文通过绘制ROC曲线，并比较不同TM的.AUC，同时按照AUC原则提供“界值”，以保证最大限度地区别胃结肠良性病与胃结肠恶性肿瘤［4］. 用逐步Logistic回归拟合最佳曲线时，AFP（P>0.1）预测价值相对较小而被剔除. 这样得到的ROC曲线可以从几何意义上直观地反映模型拟合情况，通过曲线下面积定量反映Logistic模型的拟合效果，以此更好地对模型优度与实际资料的符合情况进行评价［1-3］. 本文方程拟合的优度和预测效果比较理想，其预测概率ROC曲线的AUC为0.934.
目前TM应用尚有不足之处，如用单项指标判别，漏诊率较大，在肿瘤筛查和早期诊断中有一定的局限性，但联合检测可以在一定程度上弥补［4-9］. 本文中TM组合，与单一项目比较，灵敏度呈上升趋势，特异性呈下降趋势，而Youden指数增加，以A724+CEA+CA199组合最佳. 因此对肿瘤患者进行适当的TM联合检测是十分必要的［9］. 联合分析的价值大小可用逐步Logistic回归分析来衡量［8］. 因AFP对诊断胃结肠肿瘤价值较小，未进入回归模型，其余三个指标则进入Logistic回归模型，此结果与两组间TM浓度分析结果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指数能综合反映TM的诊断能力，因此我们通过ROC曲线，以Youden指数最大为原则，首先重新设定界值，在此基础上进行单一指标和多指标的联合分析，得出CA724是胃结肠肿瘤研究中的最佳单一指标，多项联合分析以CA724+CEA+CA199为最好，与逐步Logistic回归建立模型结果一致. 然而，本文logistic回归拟合模型的效果有待在有病理学组织检查为标准的更大患者人群中验证. 至于它评价胃结肠肿瘤外科治疗、化疗、放疗的效果、判断预后［6］、肿瘤转移情况以及能否单独用作疗效评估［1,9-10］，还需作进一步研究.
【参考文献】
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假如天天做梦
人物简介任胜利，理学博士,《中国科学》杂志社总编辑1966年生于安徽; 1987年毕业于长春地质学院(现吉林大学地球科学学院), 获工学学士学位; 1995年毕业于中国科学院地质研究所, 获理学博士学位. 1997年6月于中国地质大学(北京)博士后出站后从事科技编辑工作, 先后担任《科学通报》、《中国科学基金》、《自然科学进展》的责任编辑.自参加科技编辑工作以来, 先后在Science（英国科学杂志）, Nature（自然）, Scientometrics（科学计量学）, Learned Publishing（学术出版）, 《科学通报》、《编辑学报》、《中国科技期刊研究》等期刊上发表文献计量学和科技编辑与写作方面的论文或杂文60余篇. 有丰富的科技编辑与写作方面的培训经验, 2007年和2009年先后主持翻译了《科技英文写作与演讲》和《科技英语写作进阶》. 曾获中国科学院期刊出版领域引进优秀人才择优支持、第二届中国出版政府奖优秀出版人物奖等资助和奖项.社会兼职: 中国科技期刊编辑学会理事,《编辑学报》编委、《中国科技术语》编委、《中国科技期刊研究》副主编.个人博客: 任胜利的编辑之家(科学网) 主要论文[1]任胜利.我国科技期刊的现状及其在学术交流中的作用[J].中国科技期刊研究，2007，18(3)：357～[2]任胜利.2005年度ISI收录中国科技期刊的引证指标[J].高等学校化学学报，2006，27(8)：F0002～[3]程维红 任胜利 刘旭.五种中、外农学期刊对比分析[J].农业图书情报学刊，2006，18(5)：134～[4]任胜利 林佳莉.国际性出版机构创办新期刊的原则及案例介绍[J].编辑学报，2006，18(5)：398～[5]任胜利 王久丽.同行评议中审稿人遴选方式对审稿结果的影响——以《自然科学进展》为例[J].中国科技期刊研究，2006，17(5)：722～[6]程维红 任胜利 刘旭.我国农学期刊网上学术影响力分析[J].中国科技期刊研究，2006，17(4)：555～[7]贺德方 乔晓东 曾建勋 屈海燕 任胜利 方梅.精品科技期刊发展战略的支持方式研究[J].中国科技期刊研究，2006，17(2)：179～[8]任胜利.有关精品科技期刊发展战略的思考[J].编辑学报，2005，17(6)：393～[9]莫京 任胜利.国内外科技期刊的期刊自引对比分析[J].中国科技期刊研究，2005，16(5)：655～[10]任胜利.开放存取（Open Access）：现状与展望[J].中国科技期刊研究，2005，16(2)：151～[11]任胜利.科技英语的文体与表达[J].中国有色金属学报，2005，15(4)：F002～[12]任胜利.正文的架构与撰写[J].中国有色金属学报，2005，15(3)：F002～[13]任胜利.科技论文中表格和插图的制作[J].中国有色金属学报，2005，15(2)：F002～[14]任胜利.科技论文题名的拟定[J].中国有色金属学报，2005，15(1)：F002～[15]任胜利.科技论文摘要的撰写[J].中国有色金属学报，2005，15(1)：F003～[16]张建中 任胜利.病理学论文英文摘要写作的几个问题[J].中华病理学杂志，2004，33(4)：396～[17]任胜利 祖广安.我国英文版科技期刊的现状分析[J].编辑学报，2004，16(4)：303～[18]任胜利.科技论文英文摘要的撰写[J].中国科技期刊研究，2004，15(1)：112～[19]任胜利.参考文献的选择与标引[J].中国有色金属学报，2004，14(12)：F002～[20]任胜利.科技论文的同行评议[J].中国有色金属学报，2004，14(11)：F002～主要著作《英语科技论文撰写与投稿》，科学出版社，2004年 《科技英语写作进阶》，[法]J. L. Lebrun，著；任胜利、莫京、安瑞，译；科学出版社，2009年 《英语科技论文撰写与投稿（第二版）》，科学出版社，任胜利著，北京：科学出版社，2011年 《科技写作与交流》，科学出版社，任胜利，等著，北京：科学出版社，2012年
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