占小安中国医师进修杂志

自身免疫性脑炎(AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。临床主要表现为精神行为异常、认知功能障碍和急性或亚急性发作的癫痫等。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE；而副肿瘤性AE中符合边缘性脑炎者，又称为副肿瘤性边缘性脑炎。 自身免疫性脑炎近十几年来才被发现，成为研究的热点，是因为之前就没有这个病嘛？ 不是的，其实早在1986年，Corsellis就提出 边缘性脑炎 这个概念，边缘性脑炎主要累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等内侧颞叶的边缘系统，临床特征为急性或亚急性近记忆缺失，精神行为异常和癫痫发作（三主征）。当时他认为其为肿瘤相关性疾病，故又称其为“ 副肿瘤性边缘性脑炎”(PLE) 。 20世纪90年代，随着抗神经元抗体，包括抗Hu抗体和抗Ta/Ma2抗体的发现，开始认为 副肿瘤性边缘性脑炎是一种自身免疫性疾病 ，且此类患者多预后不良。 2001年发现边缘性脑炎患者存在抗电压门控性钾离子通道 (vGKc) 抗体，该例患者并无癌症，且病程可逆， 传统副肿瘤性边缘性脑炎的概念被打破。 从20世纪90年代起，日本学者就陆续报告了非疱疹性急性边缘性脑炎，其中有些病例可以在属于边缘系统的前脑部分检测到抗GluReDsilon2／NR2B自身抗体，为NMDA谷氨酸盐的一个亚单位。根据这一发现推测，该抗体可能在疾病过程中发挥病理生理作用，因此提出了 “ 自身抗体介导性急性可逆性边缘性脑炎” 的概念。 2005年，vitaliani等通过对4例合并卵巢畸胎瘤的边缘性脑炎病例进行分析，提出 可能存在另一种新型的副肿瘤性边缘性脑炎(又称“畸胎瘤相关性边缘性脑炎”) ，患者为年轻女性，伴有良性卵巢畸胎瘤， 主要表现为精神症状、癫痫、记忆缺失、意识障碍、 中枢性通气不足等，脑脊液可有炎性表现，有潜在致死性，患者常需要长期重症监护支持，肿瘤切除和免疫治疗后可康复。该疾病为免疫介导性，靶抗原密集于海马区的神经纤维网，主要在神经元胞膜表达，其成分不明，常规的抗体检测方法不能检出致病抗体。 直到2007年，Dalmau等明确了此类患者的共有抗体为抗海马和前额神经元胞膜表达的N一甲基一D天冬氨酸受体(NMDAR)抗体，靶抗原为NRl／NR2功能二聚体，并 提出了抗NMDAR脑炎的概念，明确了边缘性脑炎的性质为自身免疫性脑炎。 抗NMDAR脑炎多发生于女性和儿童，也可见于男性，可伴或不伴卵巢畸胎瘤。 随着神经元表面抗原抗体检测的开展，2011年，Xu等报道了国内首例抗NMDAR脑炎。随后其他细胞膜抗原抗体也相继被发现，例如：AMPAR、GABA(B)R、GAD65、LGl1及Caspr2 抗体等，遂逐渐成为一组相对独立的神级系统免疫性疾病。这些抗神经元表面抗原抗体相关性边缘性脑炎被称作“ 新型边缘性脑炎” ，由于其靶抗原在神经细胞膜表面，故主要引起体液免疫，产生相对可逆的神经元功能障碍，对免疫治疗效果良好。少数与畸胎瘤和霍奇金淋巴瘤相关。 边缘性脑炎共分为三类，除了新型边缘性脑炎外，还被分为经典的副肿瘤性边缘性脑炎和其他抗体相关性边缘性脑炎。经典的副肿瘤性边缘性脑炎 为传统的细胞内抗原(如Hu、Yo、Ta/Ma2、Ri等）抗体相关性边缘性脑炎，通常与肺癌，卵巢癌或其他系统肿瘤相关，由于靶细胞原在细胞内，故主要引起细胞免疫反应，其脑组织T细胞浸润明显，免疫治疗效果较差。 其他抗体相关性边缘性脑炎 不能归类与上述两组中，因为该类抗体属于非副肿瘤性，但目标抗原在细胞内，如抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体相关性脑炎。 2016年， 国际自身免疫性脑炎诊断路径和标准 在柳叶刀神经病学《The Lancet neurology》杂志在线发表。其中抗NMDAR脑炎被单独列为独立的诊断而未纳入自身免疫性边缘系统脑炎。可能原因是：①抗 NMDAR脑炎有着除边缘系统脑炎典型临床表现以外的其他较为特征性的表现，如口面部的不自主运动、 言语障碍、自主神经功能障碍和中枢性通气不足; ②尽管无法确切统计各种类型自身免疫性脑炎的发病率，但从目前资料看抗NMDAR脑炎病例数远高于其他类型自身免疫性脑炎；③抗NMDAR脑炎与畸胎瘤存在明确的关联性；④抗NMDAR脑炎的MIu表现往往为皮质或皮质下非特异性信号异常，且阳性率低，而双侧边缘系统受累的影像学证据则是临床确诊自身免疫性边缘系统脑炎的必要条件。 2017年， 中国自身免疫性脑炎诊治专家共识 在中华神经科杂志发表。该共识主要对 抗神经元细胞表面或者突触蛋白抗体相关的AE 予以讨论，未涉及经典的副肿瘤性边缘性脑炎以及广义上自身免疫性脑炎所包括的急性播散性闹脊髓炎和脑干脑炎。 并根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征将其分为3种主要类型：①抗NMDAR脑炎：抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与经典的边缘性脑炎有所不同。②边缘性脑炎：以精神行为异常、癫痫发作（起源于颞叶）和近记忆力障碍为主要症状，脑电图与神经影像学符合边缘系统受累，脑脊液检查提示炎性改变。抗LGI1抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎符合边缘性脑炎。③其他AE综合征：包括莫旺综合征（Morvan′s syndrome）、抗GABAAR抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎（PERM）、抗二肽基肽酶样蛋白（DPPX）抗体相关脑炎、抗多巴胺2型受体（D2R）抗体相关基底节脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病等，这些AE综合征或者同时累及CNS与周围神经系统，或者表现为特征性的临床综合征。参考文献： [1]中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J].中华神经科杂志,2017,50(2):91-98. DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2017.02.0447876.2017.02.004. [2]关鸿志,崔丽英.自身免疫性脑炎诊疗的规范化势在必行[J].中华神经科杂志,2017,50(2):81-82. DOI :10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2017.02.001. [3]陈向军,邓波.自身免疫性脑炎的诊断标准及其临床指导意义[J].中国临床神经科学,2 016,24(3):336-340. [4]王得新.关于边缘性脑炎[J].中国现代神经疾病杂志,2011,11(5):489-490. DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2011.05.003. [5]张慧芳,武远鹏,徐宗荣, 等.新型边缘性脑炎的研究现状和进展[J].中国医师进修杂志,2016,(1):90-92. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4904.2016.01.032. [6]宋兆慧,刘磊,王佳伟.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的研究进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2014,21(1):58-62. DOI:10.3969/j.issn.1006-2963.2014.01.016. [7]Graus F, Titular MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J]. Lancet Neurol, 2016, 15(4): 91-404. DOI: 10.1016/S1474-4422(15)00401-9.