既然你的属于设想，目前现阶段的科技用幻想还比较确切一点。我提出一些问题以供参考：供电： 可以采用动脉血管搏动动能转化为电能（这个已经实现了，不过不能达到细胞级）、脉压差产能（也不能达到细胞级）、神经电（还没实现）、生物中的ATP能（还没实现直接利用）关于细胞级大小：体内能自由游出血管的细胞最大的就是巨噬细胞了，所以你的制作机器人不能超过这个大小，而且还不能自身带有免疫原。关于识别癌细胞：目前还没有完整的理论能做到100%识别或正确识别。关于机械杀灭：杀灭的速度必须要高于癌细胞自身分裂速度。综合上述，我认为在未来的多年以上难以实现，你搞定其中一个，估计都能促进医学的飞跃，至少一个诺贝尔医学奖是少不了的。
来自美国麻省理工学院（MIT）的团队，开发出了一种新方法，可以很直观的观察到癌症治疗手段有没有奏效。这种方法有点像红绿灯，当癌细胞发出红光时，就表明治疗起作用了；相反，如果癌细胞发出绿光，就说明治疗可能还没有效果。
治疗癌症的方法不断出新，从目前三大传统治疗方式：手术、化疗以及放疗，到近年精准医疗兴起后的标靶、免疫治疗，但其实，无论是什么治疗方式，医患最关心的问题还是，到底治疗有没有效果？毕竟，癌友的时间宝贵，如果发现治疗的方式没有效果，就要尽快换一种尝试。
8月7日，一项麻省理工学院团队的研究，发表在《Nature Communications》上，并得到了MIT官网的特别报导，团队研究的，正是如何观察癌症治疗效果。
过氧化氢
要了解这项技术，首先要先认识过氧化氢。癌症的肿瘤细胞是由一般细胞突变而来，当太多癌细胞突变，会导致体内的过氧化氢代谢旺盛，而过氧化氢本身对于细胞是由毒性的，因此不断突变的癌细胞，会演化出抗氧化的系统，移除体内的过氧化氢。
题外话是，之前也有团队看中了癌细胞的这项特性，设计了一类药物，让癌细胞的抗氧化系统被破坏，透过过氧化氢来消灭癌细胞，目前已经有这类的药物进入到临床实验了。
观察过氧化氢来判断疗效
过氧化氢能够消灭癌症，那能不能拿来检测癌症治疗成效呢？大家都知道，癌症的治疗手段，常常是对甲有效、对乙却没有效果，有时候连治疗团队都说不上为什么。「所以，我们需要一款有效的检测工具，可以迅速的告诉医生，这种疗法有没有效果，」论文作者Sikes说。
于是，团队跳脱了拿过氧化氢当治疗癌症手段的思维，想利用过氧化氢的含量，来检测癌症的治疗状态。Sikes团队设计了一种能够检测人类细胞内过氧化氢多寡的传感器，观察被治疗的癌细胞对于药物的反应。
红绿传感器：红的有效，绿的没效
具体来说，这个传感器是使用了人类的一种蛋白质，团队在蛋白质的一端加入了绿色萤光蛋白，另一端则是红色萤光蛋白。在周遭环境没有过氧化氢的情况下，传感器只会发出绿光。
刚刚已经提过，癌细胞会移除体内的过氧化氢，因此如果药物没有作用，癌细胞仍在持续运作的话，周围环境就不会有过氧化氢。研究人员只要看到传感器仍然维持着绿色，就知道治疗没有效果。
相反的，如果治疗发挥了效果，癌细胞被消灭打压，就没有机制能够去处周围环境的过氧化氢，抗癌疗法生效，癌细胞里出现大量过氧化氢的情况下，传感器的结构会发生改变，使细胞发出红光。
未来临床应用
Sikes表示，这个发明至少有两个应用前景。首先，它可以被用来筛选现有的新药库，观察它们对哪些类型的癌细胞有效，从而开发新的疗法；其次，它也可以在患者接受治疗前，就筛选不同药物的治疗效果，提高治疗的成功率。
在美国矽谷和台湾皆设有研发中心的全球癌症检测龙头CellMax Life合度精密生物科技公司，以致力透过非侵入性血液检测，提供一般大众都负担得起的早期癌症侦测及管理的方案闻名，今天于2018美国临床肿瘤医学会年会消化道癌症研讨会临床研究发表研究成果 。 论文摘要显示运用 CellMax Life专利CMxTM平台进行血液中的循环肿瘤细胞血液检测(CellMax CTC blood test)，不仅能早期侦测出大肠直肠癌，并在许多临床案例中，也能侦测出早期癌化病变，检测的准确率达到84-88%！
大肠直肠癌是可以预防的! 如果在早期发现，其治愈率是非常高的，然而在台湾，大肠直肠癌却已连续九年稳居十大癌症的第一名！传统的大肠直肠癌筛检方法，如大肠镜或及粪便检测，是侵入式或不便利的，以致于民众接受大肠镜的意愿偏低，导致大多数的大肠直肠癌被发现时为时已晚，无法达到提升存活率的目标。
林口长庚纪念医院暨本研究计画领导人蔡文司医师表示：「本项研究的重大意义在于早期大肠癌或前癌病变中血液循环肿瘤细胞CTC就可能产生，我们的研究结果显示利用CMxTM平台能非常灵敏的检测出CTC，精准评估癌症风险，为那些想要定期接受检测，但却抗拒大肠镜检测，或不愿意接受粪便检测的民众，提供一项全新又便利的癌症筛检选项，并且此项晶片平台检测技术未来也能应用在乳癌、摄护腺癌、肺癌等等癌症检测」。
循环肿瘤细胞(CTC) 循环肿瘤细胞(CTC)来自于癌症肿瘤转移的过程，癌细胞由原位肿瘤剥离并进入血液循环中。循环肿瘤细胞在很早以前就已经知道可以被用来检测癌症，但目前大部分循环肿瘤细胞的技术都只能侦测晚期的癌症。CellMax合度生技的循环肿瘤细胞血液检测(CellMax CTC blood test)，也称为”液态切片(liquid biopsy)”，可以早期在血液中侦测出这些循环肿瘤细胞。这是最早的临床研究之一，显示循环肿瘤细胞血液检测(CellMax CTC blood test)可以有效地在早期、更易于治疗的时期侦测出癌症。
在这次发表的论文中，研究人员共招募了620位超过20岁自愿接受此研究的受检者，这些包含了到医院接受常规大肠镜检查或是已经证实罹患大肠直肠癌的患者。在接受大肠直肠镜检查以及病理组织切片后，438位受检者被发现罹患有癌前的腺瘤性瘜肉(adenomatous polyps, pre-cancerous growths)或是早期到晚期的大肠直肠癌。剩余的其他参与检测者则没有罹患瘜肉或是大肠直肠癌的迹象，因此做为此临床研究的对照组。
受检者只需要透过常规抽血取得2ml的周边循环全血，即可进行循环肿瘤细胞的检测。血液检体接下来经由CMx检测平台处理，血液检测结果与大肠直肠镜结果再进行盲性分析取得最终的比较数据。
本临床研究的结果显示，此检测的敏感度(sensitivity)，在有检测到CTC的癌前病变群体中有77%，在有检测到CTC的第一到第四期癌症群体中有87%。在同时计算敏感度(sensitivity)和专一性(specificity)后，检测的准确度(accuracy)在癌前病变和癌症检体中高达84%~88%。此外，此项检测的准确度也优于现行大肠直肠癌筛检指引的粪便潜血检测(FOBT)。
该研究的共同作者，美国约翰霍普金斯大学肠胃科医师暨生物工程创新与设计中心的医学主任Ashish Nimgaonkar医师表示：「CellMax的循环肿瘤细胞血液检测(CellMax CTC blood test)可以填补大众对于同时兼具便利且可以正确侦测早期大肠直肠癌的检测需求。由于这项检测的血液检体只需要一般常规的抽血，因此可以很容易地整合进入一般大众的检查项目，提高检测率。」
本次临床研究的研究者计画在台湾展开更多的临床研究并在将来延伸展开美国的临床研究。由于循环肿瘤细胞剥离的机转，以及CMx TM 平台侦测的原理适用于所有的实体肿瘤，因此，预计此平台将可为其他实体瘤如乳癌，肺癌和摄护腺癌提供良好的结果。
CellMax Life合度生技共同创办人暨执行长Atul Sharan表示：「早期侦测或许才是癌症的唯一解方。为了能够更有效果，早期癌症的筛检检测必须是非侵入式、简单、可负担得起且准确的，而CellMax Life的循环肿瘤细胞血液检测(CellMax CTC blood test)符合所有这些要求」，他进一步指出：「近来的调查显示，在未选择侵入式大肠直肠镜检查的患者中，有超过80%的患者倾向选择血液检测而不是粪便筛检。本检测可以提供患者另一个选项并且也可提高筛检率」。
本临床研究是由台湾卫生福利部第二期癌症研究计画资助林口长庚纪念医院执行的提升癌症存活率转译研究中之一项子计画，研究成果将由此研究第一作者蔡文司医师在2018年1月20日星期六举行的美国临床肿瘤医学会消化道癌症研讨会发表(2018 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium)。届时参与大会者也可以到CellMax Life合度生技公司的摊位(编号#27)参观并了解更多关于CellMax CTC blood test 在大肠直肠癌的研究结果与应用。
血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的问题综论文
【 摘要 】 目的 探讨血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）联合检测在肺癌诊断中的临床应用价值。方法 68例肺癌患者为肺癌组， 65例健康体检者为对照组， 采用微粒子化学发光法检测血清中CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量， 并比较肿瘤标志物单独或联合检测肺癌的灵敏度、特异度和准确度。结果 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组（P<）， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度为81%， 准确度为86%， 明显高于单独检测， 差异具有统计学意义（P<）。结论 血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA检测在肺癌诊断中具有临床应用价值， 联合检测可提高诊断的灵敏度和准确度， 且具有较好的特异度， 有助于提高肺癌的检出率。
【关键词】 肺癌；肿瘤标志物；联合检测
目前， 肺癌的发病率和死亡率均位于我国恶性肿瘤之首[1]。肺癌早期发现和治疗具有重要的临床意义。血清肿瘤标志物不仅可用于肿瘤诊断， 并且对肿瘤分期、疗效及预后判断有重要的临床价值[2]， 但单项检测肿瘤标志物具有局限性， 本文通过检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA这4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的表达， 探讨肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用价值及联合检测的意义。现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选择2011年7月～2013年12月在本院住院治疗的肺癌患者68例为肺癌组， 男39例， 女29例， 平均年龄（±）岁， 经病理组织学检查确诊为鳞癌的27例， 腺癌24例， 小细胞肺癌17例， 同期健康体检者65例为对照组， 男37例， 女28例， 平均年龄（±）岁。两组一般资料比较， 差异无统计学意义（P>）， 具有可比性。
1. 2 检测方法 采集受检者清晨空腹静脉血4 ml， 及时分离血清， 采用微粒子化学发光法， 用深圳新产业PLUS200仪器及配套试剂检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA水平， 严格按仪器标准操作规程及试剂说明书操作， 检测当日室内质控均再控。正常参考区间分别为CEA 0～5 ng/ml， CYFRA21-1 0～7 ng/ml， NSE 0～10 ng/ml， SCCA 0～ ng/L。
1. 3 阳性判定标准 单项检测时以结果大于正常参考区间上限为阳性， 联合检测时4种肿瘤标志物中有一项为阳性即判定为阳性。
1. 4 统计学方法 采用统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 组间比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示， 组间比较采用χ2检验。以P<为差异有统计学意义。按照标准公式计算肿瘤标志物对肺癌诊断的灵敏度、特异度和准确度。灵敏度=真阳性/（真阳性+假阴性）×100% ；特异度=真阴性/（真阴性+假阳性）×100%；准确度=（真阳性+真阴性）/（真阳性+假阳性+真阴性+假阴性）×100%。
2 结果
2. 1 4种血清肿瘤标志物含量比较 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组， 差异均有统计学意义（P<）。见表1。
2. 2 不同病理组织类型肺癌患者4种血清肿瘤标志物阳性率比较 CEA在肺腺癌中的阳性率高于鳞癌和小细胞肺癌（P<）；cyfra21-1在3种肺癌中的阳性率均较高， p="">）；NSE在小细胞肺癌中的阳性率高于鳞癌和腺癌（P<）；SCCA在鳞癌中的阳性率高于腺癌和小细胞肺癌（P<）。4项联合检测的阳性率均高于单项检测。见表2。
2. 3 4种肿瘤标志物单项和联合检测用于诊断肺癌的灵敏度、特异度和准确度 4种肿瘤标志物单独用于诊断肺癌时， 灵敏度最高的是CYFRA21-1（56%）， 最低的.是CEA （29%）， 4种指标联合检测后灵敏度可达81%， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度、准确度均明显高于各项单独检测， 差异有统计学意义（P<）。联合检测后特异度略有下降， p="">）。见表3。
3 讨论
肺癌是一种恶性肿瘤。近年来， 虽然临床肿瘤诊断和治疗学有着很大的进展， 但肺癌的死亡率仍然居高不下[3]， 肺癌的诊断除影像学、细胞学和组织病理学以外， 肿瘤标志物的检测也是一种主要方法。肿瘤标志物主要是指在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质， 这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在， 肿瘤标志物在肿瘤发生明显影像学改变之前就可以通过血清学方法检测出来， 为肿瘤的早期诊断、早期治疗提供了一个新的途径。由于肺癌组织病理的多样性， 同种病理组织细胞的异质性和肿瘤生物学行为的复杂性， 多种肿瘤标志物联合检测不失为一种能有效提高肺癌检出率的手段[4]。
CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原， 也是最早被发现的肿瘤标志物之一， 在肿瘤的发生和转移过程中有十分重要的作用[5]。肿瘤状态时， 癌细胞分泌CEA进入血液和淋巴循环， 因此肿瘤患者血清中CEA含量可见不同程度的升高。本研究表明， 肺癌患者血清CEA水平明显高于健康对照组， 并且在肺腺癌中的阳性率达到75%， 在鳞癌和小细胞肺癌中的阳性率较低， 分别为26%和24%， 因此CEA可作为肺腺癌的辅助性诊断指标之一。
NSE是一种糖酵解酶， 为烯醇化酶的同工酶， 存在于中枢、周围神经组织和神经外胚层起源的恶性肿瘤中， 小细胞肺癌是一种神经内分泌起源的肿瘤， NSE作为小细胞肺癌的血清肿瘤标志物具有较高的敏感度和特异度[6]。本研究结果显示NSE在小细胞肺癌中的阳性率为71%， 在鳞癌和腺癌中的阳性率较低， 分别为22%和25%， 也证明了NSE在鳞癌和腺癌的诊断中意义较低， 可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一。
CYFRA21-1是细胞角蛋白19的片段， 为正常及恶性的上皮细胞支架蛋白， 主要分布在单层上皮细胞， 在上皮组织来源的肿瘤组织中的含量明显增高， 是非小细胞肺癌较敏感的肿瘤标志物[7]。本研究观察到CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率为78%， 其次是肺腺癌， 阳性率为54%， 在小细胞肺癌中的阳性率很低， 与文献报道一致。
SCCA为鳞状细胞癌相关抗原， 是用单克隆技术从肿瘤相关抗原TA4提纯出的一个糖蛋白片段， 本研究观察到SCCA在肺鳞癌中的阳性率为67%， 在腺癌和小细胞癌中的阳性率均较低。
本研究结果显示4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的含量均明显高于健康对照组， 差异具有统计学意义（P<）， 表明这4种肿瘤标志物的检测在肺癌的临床诊断中均有一定的应用价值。但单项检测的阳性率均不高， CEA仅在肺腺癌中阳性率较高， NSE可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一， CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率较高， SCCA是具有较好特异度的鳞癌标志物。而这4种肿瘤标志物联合检测后在各组织类型的肺癌中均具有较高阳性率。研究也表明， 它们作为单一诊断指标应用于临床具有一定的特异性， 但灵敏度和准确度均不理想， 联合检测后提高了灵敏度和准确度， 有利于肺癌的早期诊断和治疗。
参考文献
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几率还是比较大的，这是因为这种手术只是一种微创手术，而且后期恢复的过程也比较快。
“小柯”是一个科学新闻写作机器人，由中国科学报社联合北京大学高水平科研团队研发而成，旨在帮助科学家以中文方式快速获取全球高水平英文论文发布的最新科研进展。《英国医学杂志》● 成年期体重变化与全因和特定因素死亡率的关系华中科技大学潘安教授课题组分析了成年期体重变化与全因和特定因素死亡率的关系。2019年10月16日，《英国医学杂志》在线发表了这一成果。这项前瞻性队列研究分析了美国国家健康与营养调查1988-1994和1999-2014年间的数据，共有36051名参与者，他们的年龄均超过40岁，测量基线体重与身高，并回忆25岁和10年前的体重。平均随访年后，共有10500人死亡。与保持正常体重的参与者比，从青年至中年开始变胖的参与者的全因死亡率和心脏病死亡率分别高出22%和49%，风险比为和，而从青年至中年由胖变不胖的参与者与死亡风险不相关。从中年至老年时期由胖变不胖的参与者的全因死亡和心脏病因素死亡的风险增加，风险比分别为和，而从中年至老年变胖的参与者与死亡风险不相关。在整个成年期均肥胖的参与者始终与全因死亡率的增加有关：从青年至中年的风险比为，从青年至老年的风险比为，从中年至老年的风险比为。最大超重与成年期死亡率之间弱相关或零相关。不同体重变化的模式与癌症死亡率之间并没有显著的相关性。总之，成年期一直肥胖、青年至中年体重增加、中年至晚年体重减轻均与死亡率增加有关。若整个成年期保持正常体重，特别是青年期就防止体重增加，对于预防老年早死很重要。相关论文信息：● 研究发现极早产婴儿产后再转院预后较差近日，英国伦敦帝国理工学院Chris Gale及其课题组研究了极早产儿在非三级医院分娩和出生后，早期转院与死亡率和严重脑损伤的关系。这一研究成果2019年10月16日在线发表在《英国医学期刊》上。研究组分析了英国国家新生儿研究数据库中2008年至2015年间的人口数据，共有17577名小于28周的极早产婴儿出生，按出生医院和出生后48小时内转院分组：向上转院组2158例，由非三级转至三级医院；非三级护理组2668例，在非三级医院出生且未转院；对照组10866例，在三级医院出生且未转院；水平转院组305例，在三级医院之间互转。对这些婴儿进行倾向性评分匹配，以消除一般资料的差异影响。与对照组相比，向上转院组婴儿出院前的死亡率相差不大，但严重脑损伤的几率显著增加，无严重脑损伤的存活率显著降低。非三级护理组婴儿死亡率显著高于对照组，但严重脑损伤或无严重脑损伤的存活率相差不大。与向上转院组相比，非三级护理组的婴儿出院前的死亡率相差不大，但严重脑损伤的发生率显著降低，无严重脑损伤的存活率显著增加。水平转院组和对照组的预后无显著差异。总之，极早产婴儿在非三级医院分娩和48小时内转院与在三级医院分娩相比预后较差。研究组建议提供围产期服务，尽量使极早产婴儿在三级医院分娩，而不是产后再转院。相关论文信息：《新英格兰医学杂志》● 家族性高胆固醇血症儿童他汀类药物治疗的20年随访荷兰阿姆斯特丹大学医学中心John . Kastelein课题组，近日公布了他们对家族性高胆固醇血症儿童服用他汀类药物20年随访的结果。该项研究成果发表在2019年10月17日出版的《新英格兰医学杂志》上。家族性高胆固醇血症的特点是低密度脂蛋白胆固醇水平严重升高和过早发生心血管疾病。儿童服用他汀类药物的短期疗效良好，但关于其心血管疾病风险变化的长期随访却很少。研究组对他汀类药物治疗的儿童进行了长达20年的随访研究。共有214名家族性高胆固醇血症患者和他们的95名健康兄弟姐妹接受了随访。这些患者均参加过之前关于普伐他汀治疗2年的效果和安全性的安慰剂对照试验。所有参与者均填写调查问卷，提供血样，并测量颈动脉内膜中层厚度。随访结果表明，患者的平均LDL水平从 mg/dL降至 mg/dL，下降了32%；37名患者达到了治疗目标，即LDL水平低于100 mg/dL。在整个随访期间，家族性高胆固醇血症患者的颈动脉内膜中层厚度的平均进展为 mm，而健康兄弟姐妹为 mm。家族性高胆固醇血症患者39岁时心血管事件和心血管原因所致死亡的累积发生率分别为1%和0%，均显著低于其同样患病的父母。总之，家族性高胆固醇血症患者从儿童期开始进行他汀类药物治疗可减缓颈动脉内膜中层厚度的进展，降低成年期心血管疾病的风险。相关论文信息：《细胞—代谢》● 酮症可改善多囊肾病美国加州大学圣芭芭拉分校的Thomas Weimbs课题组取得一项新进展，他们发现了酮症能够改善多囊肾病中肾囊肿的生长。2019年10月17日，国际知名学术期刊《细胞—代谢》在线发表了这一成果。最近的研究显示，食物摄入量的轻微减少会减慢小鼠模型中PKD的进展，但尚不清楚其影响是仅由于卡路里减少还是饮食的其他方面所致。研究人员发现该益处是由于酮症的诱导。在PKD大鼠模型中，限时进食且无热量减少，可强烈抑制受影响肾脏中的mTOR信号传导、增殖和纤维化。生酮饮食具有相似的作用，并导致肾囊性负担的消退。大鼠、小鼠和猫的PKD模型的急性禁食可导致囊肿体积迅速减少，而大鼠口服β-羟基丁酸酮则可强烈抑制PKD进程。这些结果表明，PKD中的囊细胞在代谢上缺乏弹性，可以通过饮食干预或补充BHB加以利用，这提示了治疗PKD的新途径。相关论文信息：《癌细胞》● ATRX基因突变神经母细胞瘤亚型对EZH2抑制剂敏感美国西奈山伊坎医学院Emily Bernstein研究团队发现，ATRX基因框内融合突变的神经母细胞瘤对EZH2的抑制敏感，这是通过调节神经元特征基因来实现的。相关论文于2019年10月17日在线发表在《癌细胞》杂志上。研究人员发现ATRX阅读框内融合蛋白从富含H3K9me3的染色质重新分布到活跃基因的启动子，并将REST基因鉴定为ATRX IFF目标，其激活促进了神经元分化基因的沉默。 研究人员进一步表明，由于神经生成基因的抑制，ATRX IFF细胞显示出对EZH2抑制剂的敏感性。因此，研究人员证明了ATRX结构的改变不是功能丧失，并提出了EZH2抑制剂作为ATRX IFF神经母细胞瘤的潜在疗法。据介绍，ATRX基因改变在青少年和年轻人的神经母细胞瘤中频繁发生。特别令人感兴趣的是ATRX的N末端大片段缺失，可产生无关键染色质相互作用域的IFF蛋白，同时保留SWI/SNF样解旋酶区域。相关论文信息：《细胞—干细胞》● 研究揭示驱动神经诱导的调控元件美国加州大学伯克利分校的Nir Yosef和旧金山分校的Nadav Ahituv等研究人员合作鉴定并表征了驱动神经诱导的调控元件。这一研究成果在线发表于2019年10月17日的《细胞—干细胞》。利用人类多能干细胞的神经诱导作为范例，研究人员通过使用RNA测序、染色质免疫沉淀测序以及转座酶可及性染色质测序测试了在早期神经分化过程中的七个时间点。研究人员发现，DNA可及性的变化先于H3K27ac，随后是基因表达的变化。通过使用大规模平行报道基因分析在所有七个时间点测试2464个候选调控序列的活性，研究人员显示这些序列中的许多序列具有与各自细胞内源基因表达和染色质变化相关的时间活跃模式。研究人员结合所有基因组和MPRA数据的优先排序方法进一步确定了驱动神经命运的关键转录因子。这些结果提供了基因和调控元件的综合资源，即这些基因和调控元件可以在分化过程中协调神经诱导并阐明时序框架。据了解，表观基因调控和谱系特异性基因表达共同作用以驱动细胞分化，但这些过程之间的时序相互作用在很大程度上尚不清楚。相关论文信息：《细胞》：Volume 179 Issue 3● 体细胞重编程研究取得新进展美国德克萨斯大学西南医学中心吴军和索尔克生物研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte研究团队合作，从小鼠胚胎或成年细胞诱导产生了囊胚样结构。 该项研究成果发表在2019年10月17日出版的《细胞》杂志上。从单一的干细胞类型出发，到潜能扩展多能干细胞，研究人员建立了3D分化系统，该系统能够通过谱系分离和自组织的方式生成囊胚样结构。EPS- blastoids在形态和细胞类型划分方面都类似于囊胚，并且在体外模拟了胚胎着床前和着床后早期发育过程中关键的形态发生事件。转移后，一些EPS囊胚进行了着床，引起子宫内膜蜕膜化，并在子宫内产生了尽管杂乱但有生命的组织。单细胞RNA测序分析显示EPS囊胚包含所有三个囊胚细胞类型，且它们的转录水平与正常的囊胚很类似。研究提供的证据表明可以通过细胞重编程从成年细胞中产生EPS囊胚。 EPS囊胚为研究早期胚胎发生提供了独特的平台，并为通过使用培养的细胞创造可行的合成胚胎铺平了道路。据了解，从胚胎到8细胞阶段的单个小鼠卵裂球可以产生整个囊胚。实验室培养的细胞是否保留相似的细胞全能性仍然未知。相关论文信息：《科学》● 研究发现发育中小脑初级祖区的时空扩展美国西雅图儿童研究所Kathleen J. Millen团队研究发现发育中的人类小脑初级祖区的时空扩展。这一研究成果2019年10月17日在线发表于《科学》杂志。他们提出了从受孕后30天到出生后9个月的人类小脑的组织学和分子分析。人与小鼠之间的发育方式差异包括脑室和菱形唇初级祖细胞区域的时空扩展，以包括含有基底祖细胞的脑室下区域。通过小脑发育，人的菱形唇比在小鼠中持续存在更长的时间，并经历形态变化以在后小叶中形成祖细胞集合，这在其他生物体中甚至在非人类灵长类猕猴中都没有看到。人菱形唇的发育受阻与小脑后小脑蚓体发育不全和丹迪-沃克畸形有关。 这些特定物种的神经祖细胞的存在完善了我们对人类小脑发育障碍的认识。相关论文信息：● 研究发现适应性古人类基因美国华盛顿大学Evan E. Eichler课题组在研究中取得进展。他们发现拷贝数变异的适应性古老基因渗入和先前未知的人类基因。该研究于2019年10月18日发表于《科学》。研究人员发现分层的CNV与美拉尼西亚人的正选择特征显著相关，并为分别来自丹尼索瓦人和尼安德特人的和染色体上的大量CNV的适应性渗入提供了证据。使用长读序列数据，研究人员重建了这些多态性的结构和复杂的进化历史，并表明这两种基因均编码大多数人群中不存在的正选择基因。这项研究结果表明，起源于古人类并渗入现代人类的大量CNV在当地人口适应中发挥了重要作用，并且代表了尚未充分研究的大规模遗传变异的来源。据介绍，CNV比单核苷酸变异承受更大的选择压力，但尚未系统研究其在古老基因渗入和适应中的作用。相关论文信息：《科学》：Volume 366 Issue 6463● 科学家揭示海洋和陆生群体的生物多样性变化德国生物多样性综合研究中心Shane A. Blowes、美国丹尼森大学Sarah R. Supp和英国圣安德鲁斯大学Maria Dornelas等研究人员合作取得一项新成果。他们的研究揭示了海洋和陆生群体中生物多样性的变化。2019年10月18日出版的《科学》发表了这项成果。研究人员使用239个研究中的50000多个生物多样性时间序列，研究了物种丰富度和组成变化的空间变化，并发现了生物多样性变化的明显地理变化。快速的成分变化是普遍的，并且海洋生物群落超过总体趋势，而陆地生物群落落后于总体趋势。尽管在一些海洋研究中发现群体的丰富度每年平均增加和减少的趋势高达20％，但其平均富集度并没有改变。在局部范围上，广泛的成分重组通常与丰富度变化脱钩，而海洋中的生物多样性变化最强烈且变化最大。研究人员表示，人类活动从根本上改变了生物多样性。全球范围内下降的预测与地方范围内高度变化的趋势形成对比，表明生物多样性变化可能是具有空间结构的。相关论文信息：合作事宜：.cn投稿事宜：.cn王者之心2点击试玩
本病为侵袭性溃疡，有卷曲状珍珠色边缘，基底部呈黑色，慢性病程，确诊要依靠病理检查。组织病理学见表皮内基底细胞呈融浆状团块，边缘呈栅栏状排列，可有角质囊肿，诊断不难。
会复发。如果是早期扩大切除术后一般是会临床治愈的，但也有复发的，最好是术后给予免疫生物制剂，通过建立自身的免疫监视系统，真是肿瘤细胞的再生来防止复发，发现病情及时去医院对症治疗 。
胆管癌包括肝内胆管癌和肝外胆管癌，肝内胆管癌和肝细胞癌表现类似。手术是胆管癌治疗的首选办法，可以根据患者具体情况进行选择，中医中药等方法也对缓解患者症状，改善生活质量有益处。
吴氏医宗：具体还要看临床分期，肝内胆管瘤一般一发现都是晚期的多，早期肿瘤较小没有扩散的情况下身体情况许可才可以手术治疗，但是也不瞒你肝内胆管癌即使手术成功其复发转移机率仍然极高所以所以术后应积极的使用请位中医指导使用中药结合天然抗癌中药治疗调理。如果是中晚期已治疗肝癌近数万人、已治好肝癌380多人享受国务院特殊津贴的吴氏医宗名老中医吴庸告诫您只宜采取以中药为主的综合个体化治疗方案治疗调理才能更好的延长患者生存期限。千万不可过多的使用放化疗。
一般来说肝内胆管癌是可以治愈的，但是前提是坚持早发现、早检查和早治疗的原则。治疗肝内胆管癌最常见的方法是外科手术治疗，这类方法治疗效果较好能够明显的延长患者的生存期，而且复发率不高，甚至可以治愈。如果肝内胆管癌患者病情已经发展到了晚期则不适合手术治疗，可以进行化学药物治疗，该治疗方法是延长患者生存期的可能途径。
肝内胆管瘤指的是发生于肝内二级胆管以上的肿瘤性病变，可以是良性肿瘤，也可以是一些恶性肿瘤。良性肿瘤通常比较少见，包括肝内胆管乳头状瘤，血管平滑肌脂肪瘤，或者是来自于一些间叶组织的错构瘤等，疾病同样具有一定的危害性，可以导致肝组织的破坏，甚至有一定的压迫症状，出现黄疸等症状。
发表相关论文 36篇重要的第一作者论文有： ERCP中采用气囊导管造影确诊肝内胆管结石的实用价值(1)：中华消化内镜杂志1999；15（6）：327胆管癌栓的非手术治疗(1)：中华消化内镜杂志2000；17（5）：301-302ERCP联合胰管内超声小探头胰管镜诊断胰腺疾病3例报告 (1)：2000上海市消化病学会胰腺疾病新进展专题学术研讨会论文汇编；66-68164例肝细胞癌合并阻塞性黄疸的ERCP表现（1）：中华消化杂志，2002；22（1）：60-61胆道恶性梗阻的内镜介入治疗(1)：肝胆外科杂志，2002；10（4）244-246、胆胰管多点位引流的临床体会(1)：外科理论与实践，2002；7（5）：362-365原发性肝癌切除术后肝内胆漏的内镜治疗(1)：外科理论与实践，2003；8（3）：255-257HCC合并阻塞性黄疸ERCP164例(1)：世界华人消化杂志2003;11(11):1686-1689晚期肝外胆管癌的化疗(2)：中华中西医杂志2004;4(14)、吉西他滨联合氟脲嘧啶治疗进展期肝外胆管癌(2)：中国癌症杂志 2004;14(3):282-283G蛋白基因在胆管癌中的表达(2)：中华肿瘤杂志2006;28(10):771-772EST术后止血夹子预防性止血的回顾性研究(1)：中华消化内镜杂志2006;23(3):183-185改良内镜下乳头气囊扩张术应用的可行性研究(1)：中华消化内镜杂志2006;23(6):401-403经内镜胆道金属支架引流术治疗恶性胆道梗阻的价值—附786例报告(1)：中国消化内镜杂志 2007;1(1):20-22胆道恶性梗阻的内镜介入治疗技巧(1)：中国消化内镜杂志2007;1(1):50-53经内镜胆道金属支架引流术治疗恶性胆道梗阻的价值(1)：实用肿瘤杂志 2007,22(2):119-121经内镜胆道金属支架引流术治疗恶性胆道梗阻的价值(1)：实用肿瘤杂志 2007;22(2):119-121肝移植术后胆道并发症内镜分型及治疗预后评估(1)：中华消化内镜杂志2007；24（5）：321-325肝移植术后胆道吻合口狭窄内镜处理策略(1)：中华消化内镜杂志
看了看上面都是用工具翻译的，明显不合格，给你手动翻译一下吧，希望有用Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumor all over the world. It is a serious hazard to human health. A large number of studies have indicated that HBV infection contributes 75-80% of hepatocellular carcinoma in the world. the specific HBV infection has not been well elucidated yet.[1] Recent study hot points focused on hepatitis B virus genotypes and various genotypes of the mechanism of HBV induced liver cancer. The international research shows that HBV genotype may be associated with disease progression after infection clinical presentation, prognosis and treatment response and other anti-virus. It is widely agreed that inflammatory necrosis and fibrosis caused by genotype C is more severe than that caused by genotype B. Genotype C is related to liver cirrhosis and cancer. The cumulative survival rate of genotype B is significantly higher than genotype C. Recent studies showed that, the mutation rate of HBV is about 10 times higher than other DNA. HBV variation is related to clinical mutated HBV can lead to increased pathogenicity and replicationan ability, important token of the host immune response against the epitopes and the generation HIV drug resistance. Because the different gene encodings of HBV are overlapped and the promoter and enhancer regulatory sequences are located within the gene encoding, one part of the gene mutation will affect the expression of multiple genes. Thus the HBV gene mutation is formed [2,3]. Then it is very important to carry on systemic study of hepatitis B virus genome variability and its biological significance. A lot of work has been done on HBV genotype and relationship between mutation position and HCC in recent years. The research on distribution of HBV genotypes has been reported in Yunnan. Nervertheless, the HBV genotype and relationship between mutation position and HCC have not been reported yet. This study aimed on chronic HBV infection in Yunnan genotype infection to understand the detection of variable sites, explore the genotype of chronic HBV infection and the relationship between common variable sites and hepatocellular carcinoma.
Hepatocellular carcinoma (HCC) is a serious hazard to human health, but also worldwide, one of the most common malignant tumor. HBV infection caused by a large number of studies have shown that the proportion of hepatocellular carcinoma hepatocellular carcinoma is the world number about 75 to 85%, but the specific HBV causes liver cancer has not been fully elucidated the mechanism [1]. Recent studies of hepatitis B virus genotypes, and various genotypes of the mechanism of HBV induced liver cancer has become a hot research. Domestic and international research shows that, HBV genotype may be associated with disease progression after infection clinical presentation, prognosis and treatment response and other anti-virus are closely related. Now widely recognized that genotype C caused by inflammatory necrosis and fibrosis is more severe than type B, and C-related liver cirrhosis and liver cancer; genotype B, the cumulative survival rate was significantly higher than C-. Recent studies show that, HBV DNA mutation rate than other about 10 times, HBV gene variation and clinical outcome of disease associated variant can lead to increased pathogenicity and replication, an important change in the host immune response against the epitopes and the generation HIV drug resistance. HBV gene encoding the overlapping of different, such as promoter and enhancer regulatory sequences and is located within the gene encoding, a part of the gene mutation will affect the expression of multiple genes to form HBV gene mutation [2,3], so more complete study of hepatitis B virus genome variability and its biological significance is particularly important. HBV genotype on the domestic and foreign scholars in recent years, the variation between sites and the HCC study done a lot in recent years, Yunnan has on the distribution of HBV genotypes reported, but on the HBV genotype and HCC variation between sites not been reported yet. This study aimed to chronic HBV infection in Yunnan genotype infection to understand the detection of variable sites, to explore the genotype of chronic HBV infection, common variable sites and the relationship between hepatocellular carcinoma. 希望是你需要的译文！谢谢！
肝胆外科主要研究肝细胞癌、肝胆管结石、肝炎后肝硬化和重型肝炎所致的急性肝功能衰竭是严重威胁国人健康的重大疾病。下面我为大家搜索整理了肝胆外科护理论文，希望对大家有所帮助。
探求肝胆外科的护理办法
【摘要】 肝胆外科患者的临床护理工作请求比拟多，留意事项比拟多，因而难度比拟大，护理工作比拟繁重，并且在护理过程中有一定的风险性。假如医院护理人员的素质不高的话，就愈加的加重了护理过程的风险性问题。肝胆外科医疗事故和护理纠葛常常都是由于护理人员素质问题、医疗器械问题和环境问题所惹起的，所以肝胆外科应该要注重对风险的管理和处置，让医院的医疗纠葛尽量的防止，提升护理质量。
社会的开展给人们的生活带来了很大的改动，人们生活请求越来越高对生活质量越来越注重，他们生病来到医院进行治疗，关于护理效劳的请求也是比拟严厉的，因而护理效劳工作的压力也是越来越大。目前医院护理人员的素质并不统一，局部护理人员缺乏护理平安认识，因而招致了护理质量得不到患者的称心，加上设备和环境等要素的影响，肝胆外科护理质量总是得不到提升，护理人员的工作也遭到了影响。本文就肝胆外科患者的护理办法进行了简单的剖析，为临床护理效劳提供了一些协助，让护理工作可以愈加完善。
1 肝胆科护理存在的问题
护理人员存在的问题 肝胆外科护理工作比拟繁重，护理人员压力比拟大，护理人员面对的都是一些危重患者，同时会有并发症存在，因而护理起来并不轻松。局部护理人员的思想认识不到位，没有护理平安认识，工作也是比拟粗枝大叶，因而容易出错，招致了患者的不满，而护理人员由于工作压力和环境等等要素的影响，在面对患者的不满的时分，很容易产生心情，将心情向患者发泄，招致了患者的投诉，惹起了护患纠葛。还有就是护理人员本身程度有限操作陌生，因而对患者的抢救产生了影响，或者是进行药物的运用不够灵敏，招致了护理质量为患者所诟病。
患者方面存在的问题 肝胆外科患者病情比拟重因而需求承受长时间的住院治疗，其心理睬有焦躁焦虑的心情，加上目前社会大众普遍的具有比拟高的法律认识，也招致了护理投诉量直接增长，护理工作呈现问题，患者及其家眷就会不依不挠的，因而纠葛常常很难防止。
医疗器械和护理管理方面的问题 医疗器械与管理呈现问题，招致了护理效劳的质量问题。医院医疗器械没有及时的进行维护和维修，招致了运用呈现问题，影响了医疗效劳工作，这是医院管理不善和体制不健全的表现，关于护理人员面对突提问题的处理才能没有进行锻炼，使其无法胜任护理工作。
社会方面的问题 新的.医疗体系关于医护人员来说具有一定的影响，加上目前的医疗技术先进度比拟高，而且医疗风险不断都存在，因而，也是比拟难以取得患者及其家眷的完整称心，护理人员和患者之间的问题和抵触也是或多或少的存在。
2 护理对策
护理人员要增强义务感，提高专业技术程度 护理人员假如短少义务感就无法做好护理工作。对护理人员要增强职业道德教育，提高她们的义务认识，一切为病人思索，不但要做好他们身体方面的护理工作，在心理上也要多给予抚慰和关怀，消弭他们的不良心情。
要做好引流管的护理工作 在肝胆手术中，引流管护理是个很关键的问题。选择适宜的引流管还能够提高疗效，能够有效地减少患者并发症的发作，肝胆外科手术治疗患者的康复和引流管的护理有着直接的关系。在对引流管护理时要留意以下一些问题：
护理人员要严厉依照无菌技术进行操作，引流管的高度要比出口平面低，这样才干防止逆行回流招致患者发作感染。
引流管的位置要固定好，防止遭到扭曲、受压和折叠。
要认真察看引流液的色、量、味和质，在手术前期普通颜色为淡红色，后期转化成黄色。假如颜色不清、清亮液不正常就阐明患者身体状况发作异常，要马上告知医生。假如引流量每小时在五十毫升以上，而且连续三个小时都呈现红色就是发作了异常。但是，假如引流量忽然减少，而且患者发热并伴有腹胀感，就应该马上检查引流管能否发作梗塞或者零落的问题。
看待患者要有足够的耐烦，要认真倾听患者的主诉，对惹起患者疼痛的缘由和性质要认真作出评价。
3 完毕语
护理工作具有比拟高的风险，由于其和患者的病情和恢复有关，以至是关系生命平安，假如没有足够激烈的防备认识，那么护理人员容易产生倦怠感，看待工作呈现的问题不可以及时的处理，不可以应用闲暇时间来丰厚本身的专业学问和提升技艺程度，招致了护理质量跟不上医疗的开展和社会的开展。护理人员需求学会自我总结和反省，经过总结和反省来寻觅问题，处理问题，让护理质量得到提升。
三级淋巴结构（TLS，也称为异位淋巴组织/器官）是在非淋巴组织中发现的淋巴组织结构。TLS可在炎症组织中发生，并与慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症有关。因此，TLS作为肿瘤免疫调节和肿瘤治疗的有利手段，受到了肿瘤患者的关注。 三级淋巴结构可以看成是一个在架构在成纤维细胞网络上的淋巴细胞聚集体，包含两个重要的结构区域—T细胞区和（滤泡）B细胞区。成熟的三级淋巴结构被定义为存在有生发中心（Germinal centre，GC），GC内含有T滤泡辅助细胞和滤泡状树突细胞，并且与B细胞紧密联系。
异位淋巴组织生成的起始阶段是由一种局部炎症微环境驱动的，主要参与的免疫细胞包括：分泌IL-17的CD4+细胞，、NK细胞、中性粒细胞、γδT细胞和ILC3等。 这些免疫细胞与成纤维细胞、血管周围成纤维细胞、间充质细胞和间质细胞形成紧密连接，释放细胞因子如IFN-γ、IL-1β、TNF等。这些细胞因子促进粘附分子表达以及趋化因子（即CXCL12、CXCL13、CCL19和CCL21）释放，创建淋巴结构形成的基础空间环境。
释放的趋化因子，招募趋化T细胞，B细胞等更多的免疫细胞至炎症局部三级淋巴器官形成空间，基质细胞等持续释放淋巴细胞存活细胞因子等（BAFF，IL-7，CXCL12），支持迁移过来的淋巴细胞持续存活，活化，增殖形成异位淋巴器官。
激活的B细胞和T细胞释放LTα1β2，驻留的间质细胞、浸润巨噬细胞、树突状细胞和其他实质细胞产生的趋化因子（CCL19/21，CXCL12/13），FDCs促进生发中心形成，高亲和力抗体产生。B细胞也产生FDCs分化需要的 LTα1β2。
B细胞、T细胞和树突状细胞向三级巴组织的募集，激活内皮细胞的高内皮微静脉样表型。 在胚胎和新生儿时期，高内皮微静脉在所有次级淋巴器官中发育，对启动和维持免疫反应至关重要，因为它们从血液中提取幼稚和记忆淋巴细胞，并将它们输送到淋巴结内的抗原呈递细胞。
这些有助于淋巴细胞存活和/或增殖的细胞因子，自身抗体（Auto-Abs）等，为异位第三淋巴器官的维持创造一个生态位。
肿瘤内三级淋巴结构 (TLS) 的存在与积极的临床结果和对癌症免疫治疗的反应有关 。在这里，使用 空间转录组学来检查肾细胞癌 (RCC) 中 TLS 内 B 细胞反应的性质 。 B 细胞在 TLS区域中富集，在研究中可以识别所有 B 细胞成熟阶段朝向浆细胞 (PC) 的形成 。 B 细胞 repertoire 分析揭示了 在TLS 中的B细胞的克隆多样化、选择、扩增以及远处完全成熟的克隆型的存在。在 TLS+ 肿瘤中， 产生 IgG 和 IgA 的 PC 沿着成纤维细胞空间分布迁移到肿瘤bed中 。 TLS+ 肿瘤表现出高频率的产生 IgG 的 PC 和 IgG 染色和凋亡的恶性细胞，这表明具有抗肿瘤效应活性。Therapeutic responses and progression-free survival correlated with IgG-stained tumor cells in RCC patients treated with immune checkpoint inhibitors。因此， 肿瘤内 TLS 维持与免疫治疗反应相关的 B 细胞成熟和抗体产生，可能通过直接的抗肿瘤作用 。
在自身免疫性疾病、慢性感染、移植排斥和癌症中遭受慢性炎症和抗原持久性的组织中发现了三级淋巴结构 (TLS)。 肿瘤内 TLS 的存在和密度与许多癌症类型的良好预后相关 .
TLS 是在成纤维细胞网络上形成的有组织的淋巴样聚集体，包括一个 T 细胞区，其中成熟的树突细胞与 T 细胞接触，以及一个滤泡性 B 细胞区 。 成熟 TLS 的定义是存在包含 T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞和与 B 细胞紧密接触的滤泡树突状细胞的生发中心 (GC) 。最近的证据支持这样的结论，即含有 GC 的成熟 TLS，而不是没有 GC 的早期 TLS，与肝细胞癌、肺鳞状细胞癌、结直肠癌和胰腺癌的临床益处相关。 GC的主要功能是产生记忆B细胞和分泌高亲和力抗体的 long-lived 浆细胞(PC) 。 B 细胞和 PC 转录组特征的高表达水平和高 PC 密度与几种癌症类型的较长存活率相关。在软组织肉瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和其他肿瘤中， B 细胞和成熟 TLS 的存在比 T 细胞更准确地预测了对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的治疗反应和存活率癌症类型 。 B 细胞和 PC 影响临床结果和对 ICI 反应的机制尚不清楚。尽管一些研究显示肿瘤内 B 细胞可以在某些癌症中产生针对肿瘤相关抗原的 IgG 和 IgA 抗体，但没有证据表明它们起源于肿瘤内发生的 B 细胞分化，特别是在 TLS 部位。
在目前的工作中， 解决了 TLS 作为 B 细胞原位成熟驱动因素、产生抗体的 PC 的作用以及它们对 ICI 反应的影响的问题 。 研究了肿瘤的空间分辨转录组结构透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 原发性肿瘤的微环境 (TME) 。通过关注 TLS 及其附近，展示了 B 细胞在不同成熟阶段的存在，支持 B 细胞反应的产生。分析证明了 B 细胞的体细胞超突变、克隆选择和扩增，以及 PC 产生的免疫球蛋白，表明肿瘤内部产生了完整的 B 细胞反应。此外， 发现 IgG 和 IgA 阳性 PC 沿着 CXCL12 阳性成纤维细胞轨道在肿瘤内迁移 。显示抗体（主要是 IgG）与肿瘤细胞结合，并且它们的存在与半胱天冬酶依赖性肿瘤细胞凋亡有关。在 IgG 染色的肿瘤细胞附近检测到呈现 caspase 3 活化的巨噬细胞表明它们可能是通过诱导 IgG 介导的肿瘤细胞死亡的效应物。最后，具有大量 IgG 阳性肿瘤细胞的患者对 ICI 反应表现出高反应率和更长的 PFS。
为了分析 TLS 对 TME 结构的影响，使用了 10X Genomics 的 Visium 空间转录组学技术。 它使用位于直径为 55 um 的点中的空间条形码寡核苷酸以空间分辨率测量完整的转录组。 这允许在多达 5,000 个spot中量化空间基因表达。
使用冷冻（n = 12）和 FFPE 切片（n = 12）对 24 个 ccRCC 原发性肿瘤进行空间转录组学 。在对切片进行 H&E 染色后，经验丰富的病理学家 (VV) 对每个肿瘤的整体组织以及 TLS 的存在和定位进行了注释 。下图显示了一个 TLS+ 冷冻切片肿瘤、一个 TLS+ FFPE 肿瘤和一个 TLS- 冷冻切片肿瘤。 碳酸酐酶9（蛋白质名称：CAIX，基因名称：Ca9）是ccRCC肿瘤细胞的标志物，在大多数ccRCC肿瘤中的表达与23/24肿瘤中的表达一致，并且在肿瘤切片中分布均匀 。使用微环境populations (MCP)-counter评估 TME 的免疫和基质细胞群的分布， 该counter从转录组谱估计细胞类型丰度 。在下图所示的 TLS+ 肿瘤中，B 细胞谱系（包含识别从幼稚细胞到 PC 的所有成熟步骤的基因）和 T 细胞（识别不同的 T 细胞群）基因特征优先在位于TLS 区域中表达 。这些肿瘤表现出 CD8 T 细胞特征的低表达，在 TLS 区域略有富集（p = ）。 TLS 中的单核细胞谱系特征略高（分别为 p = 和 p = ），而 NK 细胞更广泛地分布在整个肿瘤切片中。内皮细胞和中性粒细胞均匀分布，在 TLS 内得分较低）， 而在 TLS 区域发现成纤维细胞特征的高表达 。 TLS 肿瘤没有显示出这种有组织的模式，MCP counter 分析显示 B 谱系评分非常低且分散分布，以及其他免疫和基质特征的分散定位。这些不同的 TME 空间组织模式在 8 个 TLS+ 和 4 个 TLS- 冷冻切片肿瘤以及 10 个 TLS+ 和 2 个 TLS- FFPE 肿瘤中始终可以识别，这表明 TLS 与 B 谱系、T 细胞和成纤维细胞特征的表达有关.
为了确定 TLS 在肿瘤中的转录组学印记， 在冷冻切片的连续载玻片上通过三重 IF 标记 (CD20/CD3/PD-1) 确认了 H&E 定义的 TLS 位置，表达分析IHC 对 FFPE 样品进行切片和 CD3/CD20 标记后，在 TLS 和肿瘤区域之间进行了差异基因 。通过留一法交叉验证对 4 个冷冻的 TLS+ 肿瘤进行了 TLS 印记markers的研究， 这是一种通过识别来自 3 个肿瘤的基因并在第四个肿瘤上验证它们来执行顺序排列的方法 。平均倍数变化超过 2 且调整后的 p 值低于 （Bonferroni 校正）的基因被考虑用于分析。在signature中选择了在至少 3 个 TLS+ 肿瘤中分别达到 曲线下面积 (AUC) 的基因，这导致了 29 个基因的 TLS imprint signature。该特征包括 12 个免疫球蛋白基因（IGHA1、IGHG1、IGHG2、IGHG3、IGHG4、IGHGP、IGHM、IGKC、IGLC1、IGLC2、IGLC3 和 JCHAIN）、5 个 B 细胞标志物（CD79A、FCRL5、MZB1、SSR4 和 XBP1）， 2 个 T 细胞标志物（TRBC2 和 IL7R）、2 个成纤维细胞标志物（CXCL12、LUM）、2 个补体蛋白编码基因（C1QA 和 C7），以及 CD52、APOE、PTLP、PTGDS、PIM2 和 DERL3 基因。这 29 个基因特征是 TLS imprint的标志物，在发现冷冻 TLS+ 肿瘤时的 AUC 范围为 至 ，而在其余冷冻 TLS+ 肿瘤的验证中，其 AUC 范围为 至 。该特征在 9/10 TLS+ 肿瘤中 AUC 范围为 至 的 12 个 FFPE 肿瘤上得到进一步验证，但一个样本的 AUC 为 且 TLS 印记特征表达较弱。发现该肿瘤缺乏 TLS 成熟度标志物，例如 CD23 和 BCL6，以及外周淋巴结寻址素阳性 (PNAd+) 高内皮小静脉 (HEV)。在 4 个冷冻和 2 个 FFPE TLS 肿瘤中仅观察到印迹特征的稀疏表达，除了一个肿瘤，其中基因特征识别出表达 MZB1 PC 相关基因和 IGHG1 的小区域，尽管没有 TLS通过 H&E 染色和 CD3-CD20 IF 标记观察。
Ig 和 B 细胞相关基因在 TLS 印记特征中的显著富集促使研究关注 B 细胞 。首先旨在精确定位与 TLS 相关的转录不同的 B 细胞亚型。使用稳健的细胞类型分解 ( RCTD，大家可以参考文章 10X单细胞空间联合分析之十（RCTD） ) 对扁桃体 B 细胞单细胞分析中定义的 B 细胞亚群进行空间映射，发现幼稚 B 细胞相关基因的表达稀少，尽管与 TLS 显著相关，并且与 FCRL4+ 记忆 B 细胞密切相关、GC B 细胞 (p = ) 和具有 TLS 的浆细胞特征。 PC 相关基因 MZB1 的表达在 TLS 中高，而在冷冻切片肿瘤的肿瘤区域中总体低 。在 FFPE 肿瘤中发现了类似的结果。然而，在肿瘤内的不同位置检测到许多分散的、远离 TLS 的 MZB1 表达点。 MZB1 是浆母细胞特征的一部分，在 PC 中高度表达。由于浆母细胞仅限于 TLS 区域，并且在 TLS 外发现 MZB1 的高表达，因此表达 MZB1 的 PC 可能不仅存在于 TLS 中，而且存在于肿瘤bed中。 由于 PC 的主要功能是产生抗体，于是分析了免疫球蛋白基因的空间表达 。 IGHM 几乎只在 TLS 区域表达，增强了 TLS 内非转换 B 细胞的存在，而 IGHG1、IGHA1 和 pan Ig（IGKC 和 JCHAIN 的几何平均值）基因在 TLS 区域高度表达，but also at distance in the tumors。 IGHG1 和 IGHA1 的分散表达表明同种型转换的 PC 已在 TLS 中形成并在远处迁移 。
值得注意的是，在与泛 Ig 基因（IGKC、JCHAIN）、IGHG1 和 IGHA1 基因相同的位置发现了泛成纤维细胞标记 COL1A1 的高表达以及 MCP-counter 成纤维细胞特征。 由于据报道 CXCL12 与位于骨髓、淋巴结髓索和慢性炎症组织中的 PC 生态位中的 PC 迁移和滞留有关，我们分析了 CXCL12 的表达，发现它与 MZB1 的表达共定位 。
为了进一步评估这些不同特征之间的空间协同定位，每个特征的表达被二分法，使用中值作为截止点，为每个spot定义“高”或“低”表达类别 。 当一个基因被两个特征共享时，它会从其中一个特征中删除，以避免其对统计分析的影响 。因此，当分析 TLS 和 CXCL12 基因表达之间的重叠时，从 TLS imprint signature 中删除了 MZB1 以分析 TLS/MZB1 重叠和 CXCL12。然后通过计算两个特征之间的卡方检验来评估有意义的重叠，并用黄色突出显示分类为“高/高”的点。 该分析不仅证实了 TLS 特征与 MZB1、成纤维细胞和 CXCL12 的共定位，而且还证实了成纤维细胞与 CXCL12、MZB1 与成纤维细胞以及 MZB1 与 CXCL12 在距 TLS 一定距离处的共定位 。 这些共定位在其他 TLS+ 肿瘤中得到证实，而在 TLS-肿瘤中观察到轻微或无关联 。总体而言，得出结论， 在 TLS+ 肿瘤中，表达 IGHG1 和 IGHA1 的 PC 存在于 TLS 附近，并且可能与成纤维细胞相关地在肿瘤内迁移 。
TLS 中 B 细胞成熟亚型和 PC 的共定位暗示了原位 B 细胞适应性免疫的产生。在此过程中，B 细胞会突变其 B 细胞受体 (BCR) 序列，并选择和扩增最亲和的克隆 。为了证明这些事件，有必要研究 BCR 的核苷酸序列。 Visium 空间技术基于条形码转录本的 RNA 测序，这能够访问原始转录本并执行空间 BCR repertoire 分析。 使用了公开可用的实施 MiXCR，这是一种旨在从 50 个 RNA 测序数据中识别 BCR IgL 和 IgH 克隆型及其种系体细胞超突变的工具，以及 30 Frozen Visium 试剂盒，它使我们能够获得足够长度的 mRNA 转录物捕获大多数 IGL 和一些 IGH 序列的完整互补决定区 (CDR)3 区域 。通过 3 倍推荐深度（每个点 150,000 个读数，相当于每个样本 亿个读数）的测序促进了这种捕获。MiXCR 鉴定了许多独特的克隆型：总共 3,015 个 λ 轻链、3,084 个 kappa 轻链和325 重链。 在 TLS+ 肿瘤中发现了最多的独特克隆型和总 Ig 计数。在 TLS 区域也发现了数量最多的独特轻链克隆型 。 通过测量 Ig 轻链序列的 V 区的突变计数与映射的 V 种系基因进行比较来评估 B 细胞成熟 。中位 V 基因突变计数在 TLS 区域中显示低至中位水平，并且引人注目的是， 在肿瘤区域中远离 TLS 的大部分是高度突变的序列 。尽管如此， 在 TLS 区域测量了全范围的突变，包括高度突变的序列，而距 TLS 一定距离的大多数 Ig 转录物富含高度突变的序列，表明体细胞超突变发生在 TLS 中，并表明突变的 PC 在整个肿瘤中迁移 . 研究了来自 47 个 ccRCC 肿瘤（包括 Visium 分析的 12 个冷冻肿瘤）的bulk 50 个 RNA-seq 中的轻链和重链突变计数，这些肿瘤使用 TLS 印记特征的中值表达被分类为 TLS 高或低。对于 VL（中位 TLS 高 = 12 个突变，中位 TLS 低 = 8 个突变，p = ）和 VH 基因（中位 TLS 高 = 19）， TLS 高与 TLS 低肿瘤的总体体细胞超突变水平显着更高突变，中位 TLS 低 = 个突变，p = ） 。为了确定体细胞超突变是否伴随着克隆型选择，研究了bulk 50 RNA-seq 数据的 IgH 库。 高 TLS 样本的所有样本都表现出大量的总克隆型计数以及计数超过 100 次的更高比例的克隆型 。事实上，30% 的 TLS 高肿瘤库被识别超过 100 次的克隆型占据，而 TLS 低肿瘤中这一比例为 1% (p = 10e-7)，揭示了 TLS 高样本中持续的免疫反应。相反，TLS-low 样本显示出较少的多样性，计数较低，大多数被测量不到 10 次，除了一个肿瘤有 123 个 IgH 克隆型，只有 2 个被计数超过 100 次。
最后，为了确定扩增的 IgH 克隆型的克隆关系和位置，对 30 个 RNA-seq 空间数据进行了克隆性评估。 克隆性由相同的 VH 基因家族、相同的 JH 基因和相同的 CDR3 长度以及 VH 序列之间的 CDR3 核苷酸序列的最大差异为 15% 来定义 。为了可视化这些关系， 计算了每个 VH CDR3 序列之间的 Levenshtein 距离，并用 TLS+ 肿瘤的圆形树表示它 。总共确定了 31 个具有 2 至 16 个独特成员的克隆家族。在一个家族中，一些克隆可以在多达 20 个不同的空间位置被检测到多达 80 次。 IgH 克隆型在 Visiumslide 上的定位证明了同一家族的克隆型聚集在 TLS 附近并在远处稀疏迁移。一些克隆型甚至可以在距它们所在的 TLS 区域高达 3 mm 处检测到可能已经生成。为了证实这些结果，在从配对的bulk 50 RNA-seq 推断的克隆型中寻找从空间 30 RNA 转录组学鉴定的克隆型的 CDR3 核苷酸序列。克隆家族 1 的 CDR3 序列 CATYNAGEGGRGYW 的克隆型也在bulk 50 个 RNA-seq 数据中发现，从而证实了分析的结果。 此外，这些克隆型位于 TLS 内部和远离 TLS 的位置，表明相应 B 细胞克隆的迁移 。
为了分析肿瘤内 PCs 和成纤维细胞的位置以及原位 CXCL12 的表达，使用多发性骨髓瘤癌基因 1 (MUM1) (IRF4) 作为 PCs 和 COL1 (Col1a) 的特异性标志物对 FFPE 肿瘤切片进行多重 IF 标记) 用于成纤维细胞 。在 TLS 区域内检测到双阳性 MUM1+ IgG+ PC 和一些 MUM1+ IgA+ PC，由连续载玻片上的显色 CD3/CD20 标记定义。在这些区域观察到 COL1+/CXCL12+ 成纤维细胞与 MUM1+ PC 并列。此外， 在远离 TLS 的地方证明了 PC 沿着成纤维细胞轨道排列，嵌入在密集的 COL1+ CXCL12+ 成纤维细胞网络中，从而证明它们在肿瘤床中的迁移 。为了定量评估 PC 和成纤维细胞之间的空间关系，对 DAPI/MUM1/IgG/IgA IF 染色样品上的成纤维细胞核进行了 AI 检测。如下图所示， 成纤维细胞核的检测映射了 COL1+ 成纤维细胞轨迹 。绝大多数 PC 与成纤维细胞核非常接近，两个肿瘤的平均距离分别为 和 19 mm，其距离分布下图所示。在 44 个肿瘤样本上测得的平均距离为 mm。总而言之， 这些数据概括了 Ig 和成纤维细胞转录物的共表达，以及成纤维细胞转录物和 CXCL12 的共表达，并验证了 PC 在 TLS 内的位置以及空间转录组学确定的成纤维细胞网状细胞 (FRC) 空间上的位置 。值得注意的是， 在被 MUM1+ IgG+ 成纤维细胞轨道包围的肿瘤巢中检测到与肿瘤细胞结合的 IgG 。
为了进一步研究 TLS、肿瘤内 PC 和 Ig 染色之间的联系，首先分析了 TLS 成熟度。 成熟 TLS 的特点是 GC 包含一个被 T 细胞区包围的 B 细胞区，其中存在 CD4+PD1+ T 细胞、CD4+ PD1+CXCR5+ Tfh 细胞和产生 CXCL13 的细胞 。 GC 区的特点是在外围检测到 CD23+ 滤泡树突细胞 (FDC)、BCL6+ CD20+ B 细胞和 PNAd+ HEV 网络。 研究了 103 个肿瘤中 TLS 的存在与 PC 密度之间的相关性。 观察到 TLS 的存在与 MUM1+ IgG+ 细胞和 MUM1+ IgA 细胞的密度之间存在显著关联。 进一步研究了 57 个 TLS+ 样本上 TLS 成熟度标记与 MUM1+IgG+ 和 MUM1+IgA+ PCs 密度的相关性。 发现含有 CD23+ FDC 网络、BCL6+ 细胞和 PNAd+ HEV 的 TLS 与 MUM1+IgG+ PC 和 MUM1+IgA+ PC 密度之间存在很强的相关性。
在肿瘤巢周围检测到高密度的产生 Ig 的 PC 和在肿瘤巢中观察到 IgG 促使研究抗肿瘤抗体的存在 。 值得注意的是，如在 TLS+ 肿瘤中所示， a bright labeling of CAIX+ tumor cell membrane，by conjugated anti-human IgG was observed as illustrated in a TLS+ tumor, whereas no labeling was observed in a TLS- tumor 。 随后对 103 个肿瘤的量化显示 IgG 阳性率很高，与 TLS- 肿瘤相比，TLS+ 中的肿瘤细胞高达 100%（中位数分别为 70% 和 30%，p = ）。 在 TLS+ 和 TLS- 肿瘤中均观察到弱 IgA 标记。 此外，发现肿瘤细胞上的 IgG 标记与 MUM1+ IgG+ PC 的肿瘤浸润之间存在显著关联（MUM1+IgG+ 高肿瘤的中位 IgG 标记 = 80%，MUM1+IgG+ 低肿瘤的中位 IgG 标记 = 40%，p = ） , IgA 标记非常低。
为了揭示肿瘤结合 IgG 抗体的潜在功能，使用检测切割的半胱天冬酶 3 的抗体搜索肿瘤细胞中发生的细胞凋亡迹象，通过其典型的大细胞核和透明细胞表型鉴定 。下图说明了切割半胱天冬酶 3 在 一个 TLS+ 和一个 TLS- 肿瘤。 在 IgG 染色高于 60%（这是区分两个肿瘤群的最佳平均值）的肿瘤中，裂解的 caspase 3+ 肿瘤细胞的密度显着高于 IgG+ 肿瘤细胞低于 60% 的肿瘤（中位数： 个细胞/ mm2 和 个细胞/mm2，p = ）。
这里解决了可能在诱导肿瘤细胞凋亡中起作用的机制的问题。 由于巨噬细胞和 NK 细胞是抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 的主要效应物，分别评估了 76 和 98 个肿瘤上 CD68+ 巨噬细胞和 NKp46+NK 细胞的总密度，found no correlation with the density of cleaved caspase-3+ tumor cells 。然而， 发现具有大量凋亡细胞和高百分比 IgG 染色肿瘤细胞的肿瘤比具有大量凋亡细胞但低百分比 IgG 染色肿瘤细胞的肿瘤更容易被 CD68+ 巨噬细胞浸润 （p = ）。接近性评估证明 14 个肿瘤上 CD68+ 巨噬细胞和裂解的 caspase 3+ 肿瘤细胞呈正相关，凋亡细胞数量多，IgG 染色肿瘤细胞百分比高。NK 细胞的密度低于巨噬细胞，并没有表现出这种相关性。此外， 发现 的凋亡肿瘤细胞位于小于 25 mm 的巨噬细胞处，而没有观察到 NK 细胞和凋亡肿瘤细胞之间的紧密接近 （中位数 = ）。
为了评估 IgG 肿瘤染色对 ICI 治疗患者的影响，我们评估了来自 NI 治疗患者的 35 个肿瘤和来自 Nivolumab 治疗患者的 16 个肿瘤（一名 Nivolumab 治疗患者的 IgG 肿瘤染色不可评估，一名患者缺少临床信息） .我们选择平均 IgG 肿瘤染色 (60%) 作为截止值，因为它区分了最好的两个肿瘤群体。对于 NI 治疗的患者，证明了 IgG 肿瘤细胞标记高于平均值的患者的治疗反应与 62% 的客观反应（OR：完全和部分反应）之间存在显著关联，而 IgG 肿瘤细胞标记低于平均值的患者为 18% OR (p = )，以及与低 IgG 肿瘤细胞染色相比，高 IgG 肿瘤细胞染色患者的 PFS 显著延长（中位 PFS = 个月对 个月，p = ）。仅接受 Nivolumab 治疗的患者队列太小，无法进行统计分析。然而，在接受 ICI 治疗的 51 名患者中，无论是单用 Nivolumab 还是 NI，对于肿瘤染色高的患者（未达到与 个月，p = ）相比，观察到 PFS 显著延长，并且 OR 数量呈增加趋势（58% 对 32%）。
Our study has several limitations. Spatial transcriptomic analyses reveal the architecture of a limited part of a tumor and do not take into consideration potential 3D tumor heterogeneity. This limitation is inherent to this type of analysis。
生活很好，有你更好
保留肾单位手术(NSS)可以更好地保留肾功能；对于良性和临床惰性的肿瘤，保留肾单位的手术可以降低过度治疗的风险。然而，保留肾单位手术治疗肾细胞癌仍未广泛应用，尤其是在非教学医院。近年来，越来越多的临床研究表明，与根治性肾切除术(RN)相比，保留肾单位手术可以减少心血管事件的发生。这些结果使得保留肾单位手术看似优势明显，但也存在明显的偏差：实际上高血压、糖尿病等基础疾病会影响手术的选择。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)发现保留肾单位的手术不能提高患者的存活率。有鉴于此，意大利某研究所的卡皮塔尼奥博士进行了一项多机构联合研究工作，试图了解肿瘤切除、患者基础疾病和治疗方法(保留肾单位手术和根治性肾切除术)对肾癌手术后心血管事件风险的影响，并将结果发表在最近的《欧洲神经病学杂志》上。这项研究包括1987年至2013年的1331例肾癌病例。患者术前肾功能正常(即估计肾小球滤过率60毫升/分钟/平方米)。其中462例(约1/3)行根治性肾切除术(根治性肾切除术)，869例(约2/3)行保留肾单位手术，后者包括开放手术(most)、腔镜手术和机器人辅助手术。根据治疗方法的分层分析，发现保留肾单位手术患者在1、5、10年时的心血管事件发生率低于根治性肾切除术患者。单变量分析显示，治疗方法(保留肾单位手术与根治性肾切除术)与心血管事件显著相关，而多变量分析显示，保留肾单位手术患者的心血管事件风险显著低于根治性肾切除术患者。如果医院的技术可行，保留肾单位手术是目前临床T1肾癌的标准治疗方法。研究表明，保留肾单位手术与根治性肾切除术在治疗肿瘤方面没有区别，但保留肾单位手术比根治性肾切除术预后更好。此外，肾脏手术中心血管事件的风险也不容忽视。这项研究表明，RSS患者的心血管事件发生率几乎是根治性肾切除术患者的一半，可以显著降低根治性肾切除术引起的心血管事件风险。