免疫学杂志顶刊immunity

（资料图/图） 人人都有过瘙痒的经历，皮肤干燥、被蚊虫叮咬、过敏都会引发瘙痒。对大多数人来说，瘙痒可能只是一种短暂的刺激，但于临床医生和研究科学家而言，他们看到更多的是慢性瘙痒所带来的长期痛苦。如果你曾经有过挥之不去的痒感，就会知道不停地抓挠却无法缓解瘙痒是多么难以忍受。皮肤瘙痒会刺激神经，经历者会把自己抓伤，有些人甚至在睡觉时也会不自觉抓痒。瘙痒有许多的原因和机制，其中有不少尚不清楚。科学家们正在解析其生物学基础，希望能找到更好的治疗方法。1660年，德国医生塞缪尔·哈芬弗雷（Samuel Hafenreffer）提出了瘙痒症状的第一个定义，即“一种不愉快的挠痒欲望”。蚊虫叮咬的急性瘙痒是短暂的，但慢性瘙痒每年可能困扰全球约7%的人。为了摆脱瘙痒，大多数人会用抓挠来缓解。虽然这感觉很好，但当手触碰皮肤的那一刻，所谓的搔痒-抓伤周期就被触发了，我们会陷入越抓越痒、越痒越抓、痒痛并存的死循环。许多人抓痒的最终结果就是将皮肤抓破，让痛感掩盖痒感，但这可能会增加额外的痛苦，严重的抓伤甚至会导致出血和感染，也会导致抑郁、睡眠不足和生活质量的急剧下降。 疼痛和瘙痒的神经和路径似乎是深深交织在一起的，因此多年来科学家们一直缺乏对这两种反应如何连接到身体的清晰理解。所以在20世纪的大部分时间里，瘙痒曾一度被认为是疼痛的低级版本。直到2007年，认为瘙痒只是疼痛的一个子集的想法开始瓦解，发表在《自然》(Nature)上的一篇论文报道了第一种专门的瘙痒受体——中枢神经系统神经细胞上的一种蛋白质，它专门对瘙痒做出反应，但对疼痛无感。而经过基因改造而缺乏这种受体的老鼠在接受瘙痒实验中，仍然能感觉到疼痛但几乎感觉不到痒，这表明这种感觉可能会通过它自己的单独通道进入大脑，自此瘙痒的感觉终于从痛苦的阴影中剥离出来。2013年，同样发表在《自然》（Nature）上的另一篇文章也发现，瘙痒实际上是一种独特的感觉，它有一个专门的神经回路，将身体外围的细胞连接到大脑。 为了停止不断抓挠头皮、背部或身体的其他部位，许多人越来越渴望进一步知道到底哪些机制引发了瘙痒以及如何制定进一步阻断瘙痒的治疗方案。简单地说，瘙痒是因为皮肤上有一种叫做瘙痒感受器的瘙痒神经末节，它们在受到刺激后会产生瘙痒的感觉。瘙痒症虽然令人讨厌，但它也是一种重要的感觉和自我保护机制，可以提醒我们注意有害的外部因素，帮助生物体抓去外部威胁。但挠痒本身会诱发一种免疫反应，从而导致更痒，但如果不加以治疗，就会变得难以忍受。 瘙痒发生的机制复杂，目前主流的观点认为瘙痒可能起源于从皮肤到大脑的不同的神经回路。发痒途径有很多，目前比较公认的引发痒觉的特异性神经通路至少包括组胺依赖性神经通路和组胺非依赖性神经通路。2018年发表在《过敏与免疫临床综述》（Clinical Review in Allergy and Immunology）上的综述文章详细分析了引发瘙痒的两个途径：组胺途径和非组胺途径。组胺途径主要与急性瘙痒有关，当蚊子叮咬等触发物刺激人体免疫系统释放组胺，它命令我们的瘙痒神经将信息传递到脊髓，在那里进行处理，然后快速传递到大脑。抓挠可以通过打断神经冲动的节奏或对神经造成短暂的损伤来暂时缓解瘙痒。持续的抓挠会导致皮肤发红、丘疹和结痂。非组胺瘙痒可由各种各样的内部和外部诱因引起，包括免疫系统分子，如细胞因子、蛋白酶等。综合来看，当一个触发器激活任一路径中的受体后，酶被激活，刺激离子通道的打开，促使神经激活，并将瘙痒信号发送到脊髓和大脑，从而刺激摩擦或抓痒反射。 然而，组胺并不是体内唯一引起恼人的刺痛感的化学物质。2019年4月《免疫学》（Immunity）杂志上发表的一篇文章就揭示了非组胺途径引发的过敏瘙痒机制，这就解释了抗组胺剂为何不能总是有效地治疗过敏。自2007年，第一个瘙痒受体被发现后，研究人员发现了更多参与慢性瘙痒的细胞，急性瘙痒和慢性瘙痒的引发机制逐渐被区分开来。现在已经知道，慢性瘙痒和急性瘙痒是由不同组的神经元传递的，这些神经元在神经系统中沿着各自的专用轨道发送信号。 持续时间超过6周的瘙痒被定义为慢性瘙痒。慢性瘙痒是由多种因素引起的，从体内分泌的化学物质到神经紊乱，在很多情况下，病因和治疗方法大都是未知的。现在，医学界普遍认为，慢性瘙痒是多种皮肤病的基础反应，如特应性皮炎（湿疹）、接触性皮炎和牛皮癣。除皮肤外，瘙痒还与多种系统性疾病有关，包括但不限于慢性肾脏疾病、肝功能障碍、恶性肿瘤、各种感染，甚至精神疾病。最近的科学进展揭示了以前未被认识的瘙痒特异性途径，这些途径是由特定介质调控的，包括神经递质、药理学介质和炎症细胞因子。 以湿疹为例，它是一种让人发痒、有斑点的皮疹，据统计，全球大约有20％的儿童和3％的成年人深受其困扰。目前湿疹最常见的治疗方法是抑制免疫系统疗法，但并不是所有患者都能得到缓解。2020年2月一项发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上的研究发现，一种在老鼠身上增强免疫系统和增强一种被称为自然杀伤细胞的免疫细胞的用药策略，可以有效地治疗湿疹。在动物体内，自然杀伤细胞在攻击免疫系统识别的外来细胞(包括一些肿瘤细胞)时起着特殊的作用。新研究中，研究人员发现增强自然杀伤细胞也能有效治疗老鼠的湿疹。而另一项2020年8月发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的研究发现，KIF3A基因中两种相对常见的变异导致了皮肤屏障受损、使皮肤水分流失增加、促进发展成湿疹。KIF3A是一种编码蛋白质的基因，该蛋白参与从细胞外到细胞内产生的信号，它是复杂感觉器官的一部分。这项研究确定了后代会增加湿疹风险的遗传因素，对于生命早期预防和治疗湿疹提供了有价值的信息。 瘙痒产生的机制在不断被揭开，但是目前专门针对慢性瘙痒作为一种病理实体的治疗方法仍不可行。患有慢性瘙痒的病人有很多复杂的情况，目前来看，他们需要的不仅仅是一粒药丸或一种药膏，更多的是需要大量的耐心和关心。 南方周末特约撰稿 祝叶华