研究疟原虫产生耐药性的论文

对于这样的现象团队用这种特殊的药物来抵抗这种抗药性，最后达到理想的效果吧，团队们都非常努力的去研究。

一方面是由于疟原虫抗药基因的多态性的原因导致很难有一种药物可以针对所有的疟原虫都有用；另一方面就是基因突变产生抗药性。对于疟疾的治疗是否可以采用针对阻止其变异来入手？找到其引起变异的基因，并切断。

诺奖后又有突破，屠呦呦发现青蒿素是怎样的贡献

2015年，中国中医科学院研究员屠呦呦因为发现治疗疟疾的新药青蒿素，获得诺贝尔生理学或医学奖。2016年，屠呦呦又获得了国家最高科学技术奖。今年年初，已经88岁高龄的屠呦呦再次刷屏。原来，获奖以来她并没有在家养老，而是在带领团队勤奋地工作，并又得到了一系列重要成果，比如，发现双氢青蒿素对治疗红斑狼疮有明显效果。

对于这位传奇式的人物和这种传奇式的药品，有不少问题经常令公众困扰。屠呦呦是第一个获得诺贝尔奖的中国科学家吗？在所有的诺贝尔奖成果当中，这一个的价值有多高？世界抵抗疟疾的形势怎么样？青蒿素是集体协作的成果，那么屠呦呦的贡献究竟是什么？为什么诺贝尔奖只发给屠呦呦一个人？青蒿素是中医的胜利，还是跟中医毫无关系？……

下面，我们以答客问的形式，对这些常见问题进行分析，希望大家读完以后，对于屠呦呦和青蒿素，以及更广泛的，对于科学界的评价体系和思维方式，得到一个清晰的大图景。

在此需要先说明一下，我对医学和生物学的了解很有限，所以远远不敢说给出专业的答案。我的专业是理论与计算化学，青蒿素的分子结构以及提取和结构鉴定的方法都属于化学的范畴，因此对这些方面我还可以看懂。下面我做的解读，都是基于这些化学专业知识，以及更广泛的，我对科学界运行方式的理解。如有浅陋错误之处，欢迎内行多多指正。

一、问：屠呦呦是第一个获得诺贝尔奖的中国科学家吗？

答：不是。1957年诺贝尔物理学奖得主杨振宁和李政道，在得奖的时候国籍都是中国。他们加入美国籍，是后来的事（杨振宁在1964年，李政道在1962年）。2015年，杨振宁又放弃美国国籍，恢复了中国国籍。

获得自然科学诺贝尔奖的华人，还有丁肇中（1976年物理学奖）等多位，不过他们都是以美国籍或英国籍的身份得奖的。包括杨振宁和李政道在内，所有这些人的研究生教育都是在国外接受的。

而屠呦呦的本科是在北京医学院（今北京大学医学部），此后到中医研究院中药研究所工作。当时没有研究生制度，著名生药学家楼之岑相当于她的研究生导师。因此，屠呦呦受的教育都在国内，对她的描述应该是“第一个中国本土培养的获得诺贝尔自然科学奖的科学家”。

二、问：屠呦呦的成果，在所有的诺贝尔奖成果中属于什么级别？

答：二十一世纪以来，青蒿素类复方药成为治疗疟疾的主流药物。世界卫生组织2015年9月发布《实现关于疟疾的千年发展目标》报告，提到进入2015年，人类与疟疾斗争的现状与新千年开始时的悲观预言完全相反：与2000年相比，全球疟疾新增感染人数下降37%，死亡率下降60%，可折算为620万人的生命被拯救。

这样巨大的人道主义成就，用古人的语言，称为“万家生佛”也不为过。不过，这项成果用到的技术手段基本都是常规的，没有开创新的理论或者新的实验方法。因此，这是一项比较孤立的成果，意义低于（比如说）发现量子力学或发现DNA的双螺旋结构。当然，那些属于人类知识体系的根基，本来就是可遇不可求的。我只是说，诺贝尔奖成果固然都非常重要，但一定要分的话，重要性也有高低之分。

跟青蒿素比较恰当的比较对象，大概是弗莱明发现的青霉素、班廷发现的胰岛素和多马克发现的磺胺类抗菌药。它们都是针对某些重要疾病的特效药，属于有重大应用价值的医学成果。

三、问：世界抗击疟疾的形势如何？

答：在屠呦呦的诺贝尔奖演讲中，特意强调了这个问题。虽然青蒿素复方药物治疗（Artemisinin-based Combination Therapies，缩写为ACTs）已经取得了巨大的成绩，但全球97个国家与地区的33亿人口仍在遭遇疟疾的威胁，其中12亿人生活在高危区域，这些区域的患病率有可能高于1/1000。2013年全球疟疾患者约为1亿9千8百万，疟疾导致的死亡人数约为58万，其中78%是5岁以下的儿童。得不到ACTs治疗的疟疾患儿仍达5千6百万到6千9百万之多。

更加令人担忧的是，在一些地区，恶性疟原虫已经出现对于青蒿素的抗药性。据我理解，这其实是进化论的必然后果。因为药物相当于对病原体的一种自然选择，不能抗药的被杀死了，有抗药突变的生存下来了，于是抗药的基因所占的比例就一代代地扩大。微生物的生命周期很短，进化得很快，因此这是一场人类长远而言几乎注定要输掉的斗争。药学家就好像古希腊神话里推石头上山后石头又自动滚落的西西弗斯，这是一种悲壮的工作。

事实上，在青蒿素之前，人类就有治疗疟疾的重要药物——奎宁。但疟原虫在与奎宁类药物的几百年较量中产生了抗药性，从1960年代开始，恶性疟疾又卷土重来。在越南战争期间，美军由于恶性疟疾死亡的人数远远超过阵亡人数。

因此，2011年，世界卫生组织制定了遏制青蒿素抗药性的全球计划。参与该计划的100多位专家们认为，在青蒿素抗药性传播到高感染地区之前，遏制或消除抗药性的机会其实十分有限。屠呦呦在诺贝尔奖演讲中，呼吁全球抗疟工作者认真执行WHO的这项计划，可见遏制青蒿素抗药性的任务已经迫在眉睫。

四、问：屠呦呦的贡献究竟是什么？

答：简而言之，是证明了特效抗疟药的存在。

此前他们已经在中药中做了反复的筛查，但都没有找到特别有效的药物。1971年9月，屠呦呦重新温习古籍，进一步思考了东晋著名道教学者葛洪（抱朴子）的《肘后备急方》中的这样一段记载：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”她由此想到，青蒿的有效成分可能需要在低温下提取，以前的提取温度太高，把有效成分破坏了。因此，她决定把提取的溶剂，从乙醇改成低沸点的乙醚。

这样一个改变，就带来了奇效。他们发现，青蒿乙醚中性提取物对老鼠和猴子的疟疾的抑制率，达到了100%。

当时他们参加的全国性抗疟研究，代号叫做“523项目”。1972年3月8日，屠呦呦在523项目的会议上报告了这个结果，引起轰动。此后，经过多个研究单位十几年的合作奋斗，确定了有效成分及其化学结构，找到了大量制备青蒿素的方法，完成了临床研究，建立了质量标准，1986年通过了新药审批。

中医研究院抗疟药研究团队当年的简要工作总结，其中蓝底标示的是中医研究院团队完成的工作，白底标示的是全国其他协作团队完成的工作，蓝底向白底过渡标示既有中医研究院也有协作单位参加的工作（摘自屠呦呦的诺贝尔奖演讲）

五、问：既然青蒿素是这么多单位和个人协作的成果，那么为什么诺贝尔奖只发给屠呦呦一个人？

答：因为从0到1是最重要的突破，比从1到100重要得多。

外行看那么多单位和个人长达十几年的协作，可能会被大量的术语和人名绕得晕头转向，然后产生一个印象：每个研究者都很重要，无法判断谁的贡献更重要。但这个印象是错误的。

实际上，现代科学界很少见到单独一个人完成的工作（数学除外）。你如果去翻一下科学期刊，就会发现绝大多数论文都不止一个作者。而且随着时间的推移，论文的平均作者数还有越来越多的趋势。

青蒿素从发现到应用，是一个牵涉很多专业领域的浩大工程，显然不可能是一个人、一个机构就能完成的，必定是很多机构合作的成果。

然而，所有的这些努力，都建立在一个认识的基础上：存在一种抗疟的特效药。如果没有屠呦呦向大家展示这一点，后面所有的这一切都不会发生。

我们需要注意，抗疟特效药是否存在，绝不是一个事先就可以确定的问题。在逻辑上，它完全可以不存在。正如你现在问，是否存在抗癌症的特效药、抗艾滋病的特效药、抗阿尔兹海默症的特效药？没有人知道答案，很可能是不存在。

正如有些读者指出的：“没有个人的突破，集体就在做无用功，抗疟药物研发竞赛中美国的集体就干了这个事情。”事实上，在同一时期，美国曾以陆军研究院为中心，投入大量人力物力财力，筛选了30多万个化合物，但一无所获。

中医科学院院长张伯礼院士陪同屠呦呦到斯德哥尔摩领了奖，他认为：“虽然青蒿素是特殊时期团队协作的结果，但屠呦呦的贡献是非常关键的发现。在过去很长一段时期，我们强调集体，忽视了对科学家首创贡献的认可。”

因为这种传染病有可能会存在着我们世界的每一个地方，目前，疟疾仍是世界范围内的主要传染病，根据世界卫生组织的统计，2018年的时候，全世界约有2．28亿例疟疾病例，大概约有405，000人死于疟疾，而且其中大部分是5岁以下的儿童，疟原虫的耐药性一直是抗疟疾过程中的一个难题，因为这意味着疟疾将变得越来越难以治疗。

疟疾在地球上已经存在了至少500，000年，人类历史几乎是抗疟疾的历史。在中国《黄帝内经》有疟疾理论和易患疟疾两章，人们认为疟疾是由某种恶灵引起的，而针灸是主要的治疗方法，后来中医发展出了用小柴胡汤，清皮汤、常山酒等处方，自古以来，受灾最多的疟疾疫区不是非洲或东南亚，而是亚平宁半岛，早在2000年的时候。

在古罗马时期，由于多年的开垦和水土流失，阿彭宁半岛的生态恶化，蚊子滋生，可以在罗马房子里过冬的恶性按蚊在人群中传播。罗马人新生儿的存活率下降，只有不到一半的人能够存活。成年人的体质也变得虚弱，许多人活不到20岁。罗马帝国的生产力和战斗力急剧下降。在疟疾的帮助下，国家实力逐渐下降。

罗马帝国毁灭后，疟疾在亚平宁半岛变得更加猖獗，大概从1492年到1590年的时候，在不到100年的时间里，五位教皇相继死于疟疾，其次大概在1590年的时候，教皇乌尔班七世在位后仅12天就死于疟疾，来自全国各地的红衣主教赶往罗马参加葬礼，并选举了新教皇。

关于非洲发现耐青蒿素疟原虫疟疾为何会越来越难治的问题，今天就解释到这里。