真菌耐药性研究现状论文

分类 按化学结构抗真菌药物分为 棘白菌素类 多烯类 嘧啶类 作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物 烯丙胺类 氮唑类 [编辑本段]作用 能抑制或杀灭真菌的药物。除一些古老的抗真菌外用药如水杨酸、雷琐辛、碘剂、硫黄等外，抗真菌作用显著的新药有抗生素和合成药两大类。①抗生素。主要有灰黄霉素、制霉菌素和二性霉素B等。灰黄霉素只对皮肤癣菌病有效，主要是头癣、体癣、股癣、手足甲癣等，口服时，20～30天为一个疗程，需合并外用治癣药物。长期使用有少数浅部真菌产生耐药菌株，可换用酮康唑。制霉菌素治疗胃肠道念珠菌病，外用治疗皮肤粘膜念珠菌感染，也可制成坐药。二性霉素B主要治疗深部真菌病，如系统性念珠菌病、隐球菌病、曲霉病、结合菌病、芽生菌病、巴西副球孢子菌病、球孢子菌病和组织胞浆菌病等。将此药加入5％葡萄糖溶液中，缓慢静脉滴注。②合成药。包括：咪唑类药物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等）、氟胞嘧啶、丙烯胺衍生物。5-氟胞嘧啶治疗念珠菌病、隐球菌病和着色芽生菌病。克霉唑、益康唑和咪康唑基本供外用。咪康唑也可静脉滴注。酮康唑也可口服。外用时主要治疗皮肤真菌病和皮肤念珠菌病。口服和静脉滴注主要治疗深部和浅部的真菌病。 抗真菌药容易影响白细胞及肝功能，长期使用造成一过性GPT上升或白细胞下降，停药可愈。5-氟胞嘧啶从尿中排泄，肾功能不良者可在血中聚集，引起中毒，故肾功能差者应禁用或慎用。二性霉素B可损伤肾脏，并引起血钾降低，有人有发冷、发热反应，少数人可引起血栓性静脉炎。酮康唑应特别注意肝脏受损问题。长期使用可引起血中雄激素水平降低和肾上腺皮脂功能受到抑制。 5-氟胞嘧啶易产生耐药性，为避免耐药性的产生，一开始就使用大剂量，也可与二性霉素B合并使用，二药有协同作用。5-氟胞嘧啶也可与酮康唑合并使用。二性霉素B不能与酮康唑合用，因二药有相互干扰的作用。 临床试用的依特拉康唑抗菌谱广，毒性小 ，优于酮康唑，治疗曲霉病、隐球菌病、组织胞浆菌病、念珠菌病、孢子丝菌病、着色芽生菌病和皮肤癣菌病等，均有较好疗效。供外用的还有联苯苄唑、氟康唑、环吡氧胺和萘替芬等。 真菌感染可分为浅表真菌感染和深部真菌感染两种。自从第一个抗真菌药物两性霉素B 问世以来，人类与真菌的斗争已持续了40多年。迄今，人们在预防和治疗浅表真菌病方面已取得了很大的进展，在深部真菌病的研究方面也获得了一定的成效[1-2]。然而，随着免疫抑制剂、广谱抗生素、抗肿瘤药物的广泛应用，腹膜透析、血透和移植工作的开展以及免疫缺陷性疾病的出现，导致条件致病菌感染剧增，真菌病的发生率也随之大幅度上升。因此，寻求新型、高效、安全抗真菌药物的研究迫在眉睫。 1 抗真菌药物的发展史[3] 20世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，第1个发现并被用于临床； 1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1960年两性霉素B被用于临床； 1981年酮康唑口服制剂在美国上市，第1个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验； 1990～1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用； 1993～1995年报道了第2代三唑类抗真菌药物； 1995～1996年上市了第2 个烯丙胺类药物特比萘芬，以及两性霉素B脂质体制剂。 1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂； 2001～2002 年上市了2个刺白菌素类药物卡泊芬净和米卡芬净。 2003 磷氟康唑在日本上市 2 主要抗真菌药物临床应用现状及进展 抗真菌抗生素[4-6] 多烯类抗生素 近年报道的多烯大环内酯有高轮烯（takana- waene）、3841 H1、H3、AB023、AB400 与TPU-0043等近10种。七烯大环内酯3874H1 与H3抗真菌谱广，活性稍强于两性霉素B。此外尚未见抗菌活性与急性毒性明显优于两性霉素B者。 两性霉素B抗真菌谱广，对隐球菌、念珠菌、芽生菌、球饱子菌、荚膜组织胞浆菌、抱子丝菌、曲霉、毛霉等引起的内脏或全身感染有确切疗效，缺点是毒副反应较强，但至今依然是治疗全身性真菌病的最有效的药物。通过对两性霉素B进行结构改造可以降低其毒性。 AmBisome在欧洲得到广泛的验证，但因其昂贵的价格限制了其广泛应用。有人建议将两性霉素B与“脂肪乳”合用，可降低费用，且容易制备。但这些“自产”的两性霉素B的脂质复合物没有标准化，尚未有质量控制标准。这些药物似乎更不稳定，肾毒性可能会更大。另外，制霉菌素的脂质复合物正在进行临床试验，但目前尚没有关它与两霉素B对比的数据[7]。 近年来，国外对其剂型改造后，在临床上继续发挥着良好作用。目前有三种不同脂质体剂型的两性霉素B供患者应用。 ①两性霉素B脂质体是用脂质体将两性霉素B包裹而成的药物，由美国明日之星公司研制开发，1991年首先在英国和爱尔兰上市，商品名AmBisome，而后相继进入欧洲13个国家以及北美和亚洲市场，1997年8月11日获得FDA批准。两性霉素B脂质体在国外应用了多年，主要经营厂商是Gilead Sciences和日本藤泽公司，2000年的销售额分别为亿美元和亿美元。 ②两性霉素B脂质复合物（ABLC）是脂质体与两性霉素B交织而成的药物，商品名Abelcet。1995年11月20日获得FDA批准，首先在英国上市，次年已在欧美部分国家上市，目前主要由爱尔兰的伊兰公司销售，2000年该产品在全球排第455位，市场份额为亿美元。 ③两性霉素B胶质分散体（ABCD）商品名为Am-photec，是用硫酸胆因醇与等量的两性霉素B混合包裹而成，已在欧洲和美国广泛用于临床。 脂肽类、糖脂类 微生物产生的环状脂肽棘球康定、纽莫康定、牡仑康定、阿枯菌素、孢利芬净、FR-901469与WF11899A等选择地抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶，阻断真菌细胞壁合成。为了增大此等天然物的水溶性，降低毒性，设计合成并筛选出多种半合成脂肽，其中卡帕芬净与米卡芬净已相继上市，还有一些品种正在研究开发中。 卡泊芬净 由纽莫康定BO半合成制得，对β-1,3-D-葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素强70～100倍。具有较强的抗曲霉菌属、念珠菌属与丝状真菌活性，对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。制剂用二醋酸盐，单剂静脉滴注70mg，血药浓度（Cmax）μg/mL，消除半衰期（t1/2） 9～10h。适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。在治疗侵袭性曲霉菌病中，对其他药物治疗无效和不能耐受的患者有效率分别为36％和70%，不良反应发生率为％。对念珠菌感染的疗效约90％优于两性霉素B约67％，不良反应发生率约8％明显低于两性霉素B约25％。 米卡芬净 由纽莫康定AO修饰制得。对念珠菌属、曲菌属具有广泛抗真菌作用，对耐氟康唑与依曲康唑的念珠菌亦有作用，但对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。每日静脉点滴其钠盐1次（75mg），第4天达到稳态，Cmax为μg/mL，消除半衰期为。治疗侵袭性曲霉菌病、慢性坏死性曲霉菌病、念珠菌血症与食道念珠菌病等在日本与欧美的有效率分别为71％与％，不良反应发生率各为％（不包括临床化验值异常例）与％（包括临床化验值异常例）。 吡咯类抗真菌药物 咪唑类 咪唑组中常用的有酮康唑，其次有克霉唑、咪康唑、益康唑等，临床常用于局部用药。 酮康唑 酮康唑是治疗浅部真菌感染的首选药物，但对血脑屏障的穿透性较差，不适宜用于治疗真菌性脑膜炎，对曲霉菌、毛霉菌或足分枝菌的抗菌作用不佳，因此在临床上不适于治疗上述真菌感染。酮康唑的肝脏毒性较大，一般情况下停药后可逐步恢复，但近年来有多例引起严重肝毒性甚至死亡的报道。因此临床应谨慎使用。现常用剂型多为洗剂、霜剂、软膏剂等外用剂型。在我国上市的酮康唑剂型主要有胶囊、片剂、乳膏剂、软膏剂和洗剂等。 益康唑 该药主要用于湿疹、由真菌或革兰氏阳性菌感染所致的细菌し舨〉闹瘟啤D壳坝τ米疃嗟氖怯裳钌?埔┕?狙兄坪铣傻囊恢滞庥酶捶饺楦啵ㄏ跛嵋婵颠?曲安奈德），商品名：派瑞松（Pevisone），是西安杨森推出的又一主导产品，1997年才引进中国，经过短短的三年时间就以其良好的渗透功效，使杀菌成分能够深入到皮肤深层消灭病源，而确定了其在皮肤病用药市场的领先地位，也是西安杨森在皮肤病领域内又一个核心产品。 三唑类 主要品种有氟康唑和伊曲康唑。其为第三代抗真菌药物，是目前临床上治疗深部真菌感染的首选药物[8]。 氟康唑 氟康唑与真菌细胞膜上细胞色素P450酶的铁原子结合而导致真菌死亡。属广谱抗真菌药，但其体内抗菌活性明显高于体外。体内抗真菌活性比酮康唑强5～20 倍。口服易吸收且分布广，半衰期长达30h，脑脊液中浓度为血药浓度的60%，生物利用度达90%以上，不受胃酸与进食的影响，组织分布广，主要经肾小球滤过，80%以上的药物以原形从尿中排出。由于氟康唑在尿液中的浓度是血液中峰浓度的10倍，所以对由白色念珠菌属、酵母菌属等起的泌尿系统真菌感染都有很好的疗效。主要用于各种念珠菌、隐球菌病及各种真菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。 伊曲康唑 伊曲康唑对真菌的细胞色素P450的作用更加专一，比酮康唑毒性更低，疗效更强，它与酮康唑一样，在艾滋病人及骨髓移植病人的吸收不好。当它与食物同服时，吸收明显增加，与某些饮料同服时，吸收增加。当它与某些经CYP代谢的其他药物同用时，将会发生严重的药物相互作用。值得重视的是，它与特非那丁、阿司氮唑或cisapride合用时会发生危及生命的室性心律失常。 伊曲康唑已成为非致命性的组织胞浆菌病和芽生菌病的首选药物。两性霉素B仍然用来治疗艾滋病人中危及生命的组织胞浆菌病。但是伊曲康唑能有效的控制病情，并用于长期维持治疗。 伊曲康唑未获准用来治疗丛霉菌感染和孢子丝菌病，便它仍被用来治疗一些不常见的真菌感染。 丙胺类 该类抗真菌药物是通过抑制角鲨烯环氧化酶，使角鲨烯积聚，导致麦角甾醇的生物合成受阻，从而引起细胞死亡。因角鲨烯环氧化酶不依赖细胞色素P450，故该类药物的毒性比三氮唑类小。该类药物具有良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而受到重视。它们并非以底物形式产生抑制作用，与酶结合无位置特异性，可以抑制整个酶系统。代表药物有萘替芬和特比萘芬。 特比奈芬 特比奈芬是一种烯丙胺类化合物，对皮肤真菌及一些局部真菌感染有效。它的软膏剂及口服制剂在欧洲已上市，片剂在美国则刚被用来治疗甲癣及其他癣病。通过抑制角鲨烯环氧化酶而起作用，它能杀灭包括曲霉菌在内的绝大多数丝状真菌，并能在指甲及有角质层处富集。它对皮肤真菌的效果优于对念珠菌病，对皮肤念珠菌感染也有效。副作用很小，包括味觉异常，胃肠道不适，极少出现肝炎及斑疹。 3 结束语 抗真菌治疗的巨大进展可概括为：1.三唑类口服药物用于治疗地方性和机会性真菌病；2.伊曲康唑被发现对曲霉菌病有效；3.氟康唑被证实对全身性念珠菌病和隐球菌病有效；4.氟康唑成为球孢子菌笥脑膜炎的治疗药物；5.地方性睦菌病的门诊治疗成为常规；6.低毒性的两性霉素B的脂质复合物用于临床；7.酵母菌的体外抗真菌敏感性试验标准化。当前，抗真菌药物毒副作用的降低和耐药性的改善仍然是抗真菌药物研究的主题。此外,中草药的抗真菌活性越来越受到关注，寻找和利用药用植物中天然抗真菌活性成分为母体设计新型抗真菌药物也是研究的一个方向