团队异质性研究论文

2021年，普罗亭紧密追踪科学研究方向和实验技术手段的革新和方向，通过在全国范围内与众多学术机构建立的广泛合作，完成了多项具有国际先进水平的质谱流式相关项目。 截至2021年12月，普罗亭助力合作伙伴发表SCI文章28篇，影响因子总计355分，平均影响因子分，其中超过40%的文章影响因子大于10分 ，这些文章的发表为生命科学和精准医学发展带来了重要的推进作用。值此我选出2021年普罗亭部分合作高分文章，希望能给大家2022年科研提供一些思路和灵感。

人朗格汉斯细胞发育和功能异质性研究

2021年10月， 中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授团队和复旦大学附属华山医院李巍教授团队以及美国德克萨斯州心脏研究所李潇研究员 合作在《 Immunity 》 杂志发表题为"Distinct human Langerhans cell subsets orchestrate reciprocal functions and require different developmental regulation"的研究论文。

基于质谱流式细胞技术（CyTOF）和单细胞转录组测序，研究人员在人表皮原代LC和脐带血CD34+造血干细胞衍生的LC（HSC-LC）中发现了LC的四个亚群并绘制出完整的LC发育分化轨迹。通过质谱流式细胞技术（CyTOF），研究人员进一步研究了LC亚群在银屑病皮损中的变化，发现LC和T细胞之间通过RANKL-RANK和PD-L1/PD-1/CD80轴调节皮肤的炎症应答。 该研究首次揭示了具有不同表型的人LC亚群，并系统研究了不同LC亚群的发育分化途径，以及不同LC亚群的免疫应答差异和在银屑病皮损中的表型和功能改变。

新冠持续无症状感染者和潜伏期无症状感染者有效人群筛选

本研究通过对SARS-CoV-2沉默感染阶段（silent SARS-CoV-2 infection stage, SSIS）的队列研究，通过整合质谱流式细胞技术（CyTOF）、转录组测序（RNA-seq）和血浆微量蛋白的Olink检测技术，分别从从单细胞蛋白质组、转录组和血浆蛋白质组三个维度阐释区分持续无症状感染者和潜伏期无症状感染者的主要免疫学差异。研究发现潜伏期无症状感染者中具有特有的免疫学特征，主要表现为单核细胞的过度激活和分化阻滞，淋巴细胞的耗竭和免疫抑制。随后通过临床特征结合转化，研究发现STC1和MMP-1两种因子水平可以较好的将两种无症状感染者区分开，帮助临床中早期识别出潜伏期无症状感染者。 该研究通过对新冠疾病发展机制的理解，为临床工作中早期识别出潜伏期无症状感染者，及在更早阶段对其进行及时干预以阻断其进展为确诊患者提供理论依据。

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ILC2诱导肝癌微环境免疫抑制的机制研究

本研究基于质谱流式细胞技术（CyTOF）鉴定了肝癌微环境诱导的非常规ILC2细胞亚群，并研究了其与预后的关系。进一步研究发现KLRG1-ILC2亚群显示趋化因子的产生升高，包括CXCL2和CXCL8，它们反过来招募嗜中性粒细胞形成免疫抑制微环境，从而导致肿瘤进展和复发。 该研究将有助于开发以ILC2为靶点的肝癌免疫治疗新疗法。

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GDF15可通过CD48诱导肝细胞癌调节性T细胞免疫抑制

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基于软骨肉瘤患者的疾病分型分级进行有效人群筛选

2021年12月， 浙江大学附属第二医院骨科叶招明、李冰皓教授团队 在肿瘤学权威期刊《 Clinical Cancer Research 》发表了题为“Fresh tissue multi-omics profiling reveals immune classification and suggests immunotherapy candidates for conventional chondrosarcoma”的研究论文。

基于质谱流式细胞技术（CyTOF），该研究在世界上首次从单细胞水平对普通型软骨肉瘤进行了免疫分型，发现普通型软骨肉瘤中存在“免疫衰竭”亚型，且临床治疗中使用PD-1抗体免疫治疗获益的患者均符合该亚型，其机制包括肿瘤IDH1/2突变导致肿瘤局部趋化因子浓度升高促进免疫细胞的归巢和识别。 该 研究基于临床问题和临床需求，在观察到临床现象之后，利用充足的临床资源分析罕见肿瘤的免疫学特征，发现部分普通型软骨肉瘤可能对免疫治疗敏感，进而研究可能机制，为该难治性肿瘤的系统治疗带来全新的思路。

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间充质干细胞治疗急性肺损伤后单核细胞的免疫调节

2021年1月， 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李兰娟院士、曹红翠教授 团队在生物医学杂志《 Theranostics 》上发表论文”Mesenchymal stem cell-mediated immunomodulation of recruited mononuclear phagocytes during acute lung injury: a high-dimensional analysis study“。

该研究采用质谱流式细胞技术（CyTOF）及单细胞转录组测序技术（scRNA-seq）首次系统绘制了小鼠肺部免疫细胞，特别是招募的MNPs在ALI发生发展及MSC移植治疗后动态变化图谱。MSC治疗不仅调节MNPs细胞因子和趋化因子的分泌，还调节其分化以及抗原递呈功能。 该研究为基于ALI肺组织招募MNPs的MSC治疗提供了一个全面深入的理解，为MSC治疗ALI的临床转化，提供了强有力的数据支持。

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不同肺部疾病患者的外周免疫状态剖析

艾滋病合并结核患者外周血免疫细胞图谱研究

该研究就结核病、艾滋病、艾滋病合并结核病进行了免疫学方面的研究。研究团队首次使用质谱流式细胞术（CyTOF）对来自于艾滋病、结核病及艾滋病合并结核病多个队列的患者外周血进行了免疫学的表征及分析，首次揭示了艾滋病合并结核病患者中CD3+CD19+淋巴细胞新亚群及功能，并基于质谱流式（CyTOF）的多参数同步检测研究，更深入地分析了各个功能指标包括趋化因子受体、免疫检查点受体、活化分子等在该细胞亚群中的表达差异。 该研究有助于提高对该群细胞在感染性疾病中的免疫致病机理的认识，尤其是在HIV-MTB 合并感染中，该探索有助于科研开发HIV、MTB及HIV-MTB合并感染的靶向治疗药物或新策略。

2021年，基于质谱流式细胞技术平台（CyTOF），普罗亭助力多项研究项目登上国际顶级期刊，展示了普罗亭优质的技术服务和强大的生信分析实力。2022年普罗亭将不断完善质谱流式完整解决方案体系，助力更多科研工作者在科研道路上稳步前进，助推质谱流式检测服务行业的高质量发展。

对我们客户文章感兴趣的老师可以在文末留言互动，我们统计后会整理打包发送给您 。 最后祝愿各位老师同学在2022年都能如愿发表高水平SCI论文！

这期推送简单谈一下我本人 对经济学实证论文写作排除干扰性因素、机制检验和异质性分析的一些不甚成熟的理解 。

论文的实证部分一般要回答两个问题，一是 核心解释变量 x 是否影响被解释变量 y ，二是 具体的影响机制，即 x 如何影响 y 。

为了回答第一个问题，论文在基准回归之后一般会设计一系列的识别条件检验和稳健性检验，包括对模型的特定假设进行检验（如 DID 的平行趋势检验），对模型可能存在的因果推断问题（内生性）进行讨论、检验和缓解，排除可能影响研究结论的其他干扰性因素，对 x 影响 y 的预期效应和滞后效应进行讨论等一系列的稳健性检验。某些情况下，对基准回归结果的识别条件检验和稳健性检验甚至需要占据实证部分篇幅的一半以上。

如此大费周章的原因或者说目的在于，一方面，回答好 x 是否影响 y 这个问题是进一步分析影响机制的基础，因此确保 x 对 y 的影响稳健可信是实证设计的基本要求；另一方面，我们要赶在读者或审稿人提出“灵魂拷问”之前把论文中可能存在的或大或小的问题都给考虑到，想读者之想，思审稿人之思，虽然不管我们怎么绞尽脑汁去发现和填补这些漏洞，审稿人总是能够提出一些“奇奇怪怪”的问题，但前期做足工作可以把这些问题被问到的可能性降到最低。

对第二个问题进行回答可以增加论文的科学性、故事性和丰满度。 x 对 y 存在一定的影响，并且这种影响是稳健的，在此基础上我们还想知道 x 对 y 的影响究竟是通过什么渠道实现的，即探讨“存在性”背后的“过程性”。对客观影响机制的探讨本质上就是对现实经济运行规律的一种总结与提炼，体现了社会科学研究的“科学”之所在。

如果怀疑变量 m 是 x 对 y 作用背后的机制，那么论文的理论分析部分就要对这一机制的基本逻辑进行较为清晰的分析说明，然后在实证部分对这一机制进行检验。机制检验没有一个固定的范式，一般需要结合论文的研究内容、理论、模型，甚至是所使用的数据进行设计，但是 经济学研究的机制检验应尽量避免使用中介效应模型 ，原因在于（引自 我在知乎的回答 ）：

相比于管理学、心理学等学科领域，经济学更强调变量之间因果关系的推断，而恰恰由于中介效应模型没有考虑到中介变量可能存在的内生性，因此该模型可能符合管理学的研究范式，但不符合经济学研究范式。

中介效应模型可能存在的内生性在于：

参考连玉君老师的回答，中介效应模型存在的一个比较现实的问题是：我们大多数都是在和一个内生变量作斗争，而中介效应要求我们不仅要克服 的内生性问题还要克服 的内生性问题，着实有些苛刻。

排除干扰性因素是实证论文稳健性检验部分的基本步骤之一。

如， 陈登科（2020） 在研究中国加入WTO后贸易壁垒下降是否带来环境污染的改善时，怀疑加入WTO同时期中国实施的其他政策，特别是国有企业改制政策与鼓励外资进入政策，以及环境规制政策（如两控区、“十一五”污染控制政策）可能对结果造成潜在干扰。为排除这些干扰性因素，作者在回归方程中进一步加入国有经济比重与外贸经济比重来控制前两项政策的影响；对于环境规制政策，作者认为中国的环境规制政策大多是以行政区划为单位来实施的，因此在回归模型中进一步加入地区-年份固定效应来控制环境规制政策对结果的潜在影响。

如， 江静琳等（2018） 在研究农村成长经历对家庭股票市场参与的影响时，认为影响人类行为的因素十分复杂，因此怀疑农村成长经历对股票市场参与的作用可能受到社会互动、信任水平、金融知识、家庭社会经济地位和风险态度等因素的干扰。为了排除掉这些因素，作者做了一系列的稳健性检验，包括（以社会互动为例）：

再如， 陆菁等（2021） 在研究绿色信贷政策的微观效应时，怀疑2008年国际金融危机以及同时期的环境规制政策（如清洁生产标准、“十一五”污染控制政策、区域限批政策等）可能对研究结论构成潜在干扰。对于前者，作者在基准模型的基础上额外控制了代表企业投融资需求的两个代理变量；对于后者，作者引入了若干虚拟变量并剔除了相关样本（具体请看原文）。

借鉴以上三篇文献，下面简单梳理一下排除干扰性因素的逻辑与实证思路。

由于被解释变量 y 的影响因素众多，基准模型中的控制变量也仅仅是根据一般常识与理论（即已有文献的做法）引入的，如果怀疑某个不同寻常的意外因素 z 对 y 存在一定程度的影响，即直觉上认为 z 是 y 的不可忽视的重要影响因素，并且在考虑 z 的情况下 x 对 y 的作用可能改变，那么为了检验结论的稳健性，可以把 z 当作控制变量引入基准模型中，如果核心解释变量 x 的系数与基准回归结果大体保持一致，就说明排除了 z 对研究结论的干扰。

此外，还可以使用反证法，即假设 z 对研究结论确实构成不可忽视的干扰，那么就存在如下推论：随着 z 的取值变化， x 对 y 的影响存在异质性，而我们的检验逻辑就是证明该推论不成立。为了证明这个推论不成立，有以下两种实证思路：一是按照 z 的取值大小对样本进行分组，进行分组检验，如果在不同分组下 x 的系数基本不变且与基准回归结果大体保持一致，就说明该推论不成立；二是使用调节效应模型，调节项为 x 与 z 的交互项，且两个单独项不可忽视，如果调节效应模型中的交互项不显著（单独项 x 是否与基准回归结果保持一致，甚至 x 显著与否都不重要，因为在调节模型中 x 的系数含义不同），就说明该推论不成立。

机制检验没有统一范式，一般根据研究内容而定，以佐证论文所讲的故事，比较常用的实证设计包括（引自我在知乎的回答）：

戴鹏毅等（2021） 在研究“沪股通”对企业全要素生产率的作用机制时，认为提高股价信息含量和信息传递效率、矫正股票错误定价和改善信息披露质量是沪股通提升企业TFP的主要机制。在机制检验部分，首先实证检验了“沪股通”开通对这几个机制变量的影响，然后利用已有的权威文献在理论上讨论机制变量对企业全要素生产率的作用。

陈登科（2020）的机制检验思路与之类似，但在逻辑上与其自身的研究内容紧密联系。贸易自由化显著降低了企业 的排放强度，而 的排放强度等于 排放量除以工业总产值，为了讨论企业 的排放强度的降低究竟源于 排放量的减少还是工业总产值的提高，作者分别用贸易自由化分别对企业 排放量和工业总产值做回归，结果显示贸易自由化主要通过降低企业 排放量而非提升产出的方式来降低 排放强度。在这之后，一个新的疑问是：企业 排放量的下降是由生产过程中的 产生量下降引起，还是末端处理过程中的 处理量增加引起？为了回答该问题，作者用贸易自由化分别对 产生量和 去除量做回归，结果显示贸易自由化通过降低 产生量，而非增加 去除量来降低 排放。

这样的机制检验思路在逻辑上环环相扣，因此论文的故事性极强。除此之外，论文还对煤炭使用及技术进步这两个具体渠道分别进行了检验。

异质性分析一般可以分为两种：

这两种方法的主要区别在于：

事实上，异质性分析可以作为机制检验的一种辅助性手段，用以进一步增强论文的故事性。

如， 万攀兵等（2021） 在研究清洁生产行业标准对企业绿色转型时，在验证技术改造这一具体机制之后，认为技术改造受制于企业的技术改造需求和融资能力，基本逻辑如下：

依据以上逻辑，作者在基准模型中分别加入技术改造需求和融资能力与双重差分的交乘项（即构建三重差分模型 DDD ）来捕捉可能的异质性效果。