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药品生物测定的发展趋势 作者:吕会成 【关键词】 生物测定；药理；药品 ［摘要］ 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 ［关键词］ 生物测定；药理；药品 药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效。药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法［1］。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。 生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响［2］。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类。 其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状 由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法［3］。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少。 药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替［4］。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物［5］。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势 生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载［6］。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性［7］。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价［8］。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。 ［参考文献］ 1 倪坤义，田颂九，丁丽霞.21世纪药物分析学的发展趋势.中国药学杂志，2000，35（12）：798
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共发表科技和教学研究论文100多篇，已主编、副主编、参编出版著作28部，撰写260余万字,其中主编、副主编国家级“十五”“十一五”规划教材、教育科学“十五”国家规划课题研究成果和高等教育百门精品课程教材、教育部面向21世纪课程教材11部，获国家级、省级和市、厅级优秀教材奖6部。一、论文（2005年以来）1. 2005,1月 流动注射化学发光法测定鲜酒糟中微量乙醇的研究中国卫生检验杂志(核心期刊) p49~512. 2005,1月 发芽豆乳面包的生产工艺研究粮油加工与食品机械 2005(1)p69~703. 2005,4月 改革本科实验教学提高学生创新能力中国教育教学杂志(高等教育版) 总 p74~744. 2005,4月 高效液相色谱法检测小麦粉中过氧化苯甲酰的含量粮油加工与食品机械(核心期刊) 2005(4)p67~685. 2005,6月 微波增压消解-流动注射化学发光法快速测定去离子水中微量有机物质 中国卫生检验杂志(核心期刊) p654~6566. 2005,7月 鸡腿菇保健饮料的工艺探讨食品工业科技(核心期刊)2005年第7期 p158~1597. 2005,7月 浓度直读法快速测定食用菌中微量氟的研究中国食用菌(核心期刊) 2005年第4期 VoL24,No4 p36～37,358. 2005,8月 海带粉的加工及其在面包中的应用粮食与饲料工业 . (中文核心) p18～199. 月 浅谈分析化学教学质量的提高中国教育科学通报 VoL2,No8 p105、10810. 2005,9月 浓度直读法快速测定碘盐中的微量碘食品科学(一级学报) p423～42511. 2005,9月 微波消解快速测定特殊粒色小麦中的10种金属元素麦类作物学报(核心期刊) . p140～14212. 2005,11月 南阳彩色小麦微量氟的分布及浓度直读快速分析方法研究食品科学(一级学报) p187～18913. 2005,11月 微波消解原子吸收法在南阳彩麦矿质元素测定中的应用河南农业大学学报(核心期刊) p365～367、38214. 月 浓度直读法快速测定蔬菜中的硝酸盐和亚硝酸盐含量中国卫生检验杂志(核心期刊) p1444～144615. 2006,3月 离子选择性电极浓度直读法测定小麦中的碘含量（通讯作者）食品与发酵工业(核心期刊) 2006年第3期 p89～, 3月 微波消解-浓度直读法快速测定南阳彩色小麦中的微量钙安徽农业科学(核心期刊)2006,34 p1048～1049,, 5月 南阳彩色小麦籽粒品质性状分析初报麦类作物学报(核心期刊) p164～16518. 2006,6 月 南阳彩色小麦中维生素含量的研究初报安徽农业科学(核心期刊) p2355～235719. 2006,7月 色泽异常肉及其产生的原因肉类工业（统计源期刊）2006（7）p38～，7月 南阳特殊粒色小麦部分品质指标的初步分析麦类作物学报(核心期刊) p161～月 高校食品化学实验课程的创新性教学中国教育教学研究杂志 总139期 p15～16中国教育教学研究会主办22．2006,10月 南阳彩色小麦面团拉伸性能测定及粉质评价研究初报食品科学(一级学报) p32～, 10月 离子选择性电极浓度直读法快速测定火棘果中的铜含量安徽农业科学(核心期刊) p4824～4825,月 海带挂面配方优化研究河南农业大学学报(核心期刊) p532～，10月 温室效应及其防治对策安徽农业科学(核心期刊) p5351～，11月 Luminol－KMnO4化学发光体系测定小麦中的微量砷*食品科学(一级学报) p412～，12月 微波高压快速消解-紫外分光光度法测定南阳彩色小麦中的微量元素硒 安徽农业科学(核心期刊) p6093～6095,月 标准加入直读法快速测定南阳彩色小麦面粉中硝酸根的研究 粮食储藏(核心期刊) p39～41,月 离子选择性电极浓度直读法快速测定火棘果中的微量钙*食品科学(一级学报) ， p305～月 微波溶样快速测定南阳彩色小麦面粉中的微量镉安徽农业科学(核心期刊)， p1893～1894、，5月 超声波诱导紫外光协同法降解苯酚化学通报(一级学报)第5期， p396～，5月 农产品中微量元素锗的分析方法研究安徽农业科学(核心期刊) ，No14 p4093～月 南阳彩色小麦面粉中微量铜的快速测定方法研究食品科学(一级学报) ， p274～，7月 小麦中有害元素砷的测定及其生物吸收比的研究食品科学(一级学报) ， p407～410全国食品与环境学术会议宣读论文 中国.贵阳2007年8月，8月 南阳彩色小麦中氨基酸含量的研究及初步评价粮食储藏(核心期刊) ， p42～45，, 9月 郑州市火棘果红色素的提取及理化特性研究食品科学(一级学报) ， p242～，11月 偶合化学发光法测定食用油中碘价的研究中国油脂(核心期刊) ， p74～，11月 土壤样品中有效氮的化学发光法测定中国农学通报(核心期刊) ， p228～，11月 反相HPLC法测定郑州地区火棘果中氨基酸含量的研究昆明理工大学学报(核心期刊) ， p86～89，，11月 南阳特殊粒色小麦色素的提取及粗提溶液理化特性的研究昆明理工大学学报(核心期刊) ， p99～，12月 微波压力消解-原子荧光法测定土壤及其小麦中有害元素砷的研究 河南科学(核心期刊) ， p911～91442. 2008，2月 Luminol-SCN—体系测定土壤中有效钼安徽农业科学(核心期刊)，2008，36（4）：1300～130243. 2008，2月 Luminol-I2化学发光体系测定食用油中过氧化值的研究食品科学(一级学报)2008. ， p318～，4月 超声波－中性甲醛浸提—固定pH法快速测定水果中的总酸度食品科学(一级学报) 2008. ， p341～，8月 标准加入直读法快速测定南阳彩色小麦中的微量铜河南科学(核心期刊) 2008. ， p920～，8月 微波程序消解-流动注射化学发光法快速测定彩色小麦中微量铬食品科学(一级学报) 2008. ， p547～，8月 分光光度法快速测定酸奶中的钙安徽农业科学(核心期刊) ， p9352～，9月 微波消解－浓度直读法快速测定食品中的蛋白质食品科学(一级学报) 2008. ， p441～，10月 微波消解-恒pH滴定法快速测定粮食中的粗蛋白粮食储藏(核心期刊) ，p33～，11月 南阳彩色小麦中微量铅的快速测定技术研究农业工程学报(一级学报)，～，12月 贮藏期间大蒜的生理特性变化研究江苏农业科学(核心期刊)，2008，（6）p251～月 食品添加剂对南阳彩色小麦淀粉糊化黏度特性的影响[J].麦类作物学报(核心期刊), 2009, ，～25553. 2009，7月 超声波辅助-反相HPLC法测定火棘果中的有机酸河南科学(核心期刊) 2009. ～82354. 2009，8月 超声波浸提-加标浓度直读法快速测定大豆中的微量氟食品科学(一级学报) 2009. ，55. 2009，8月 郑州地区栾树果实理化参数的研究初报 900河南科学(核心期刊) 2009. ～108856. 2009，9月 栾树果实中粗脂肪、粗蛋白和粗纤维营养特性的初步研究经济林研究(核心期刊)57. 2009，8月 加标浓度直读法快速测定大蒜中微量氟的研究安徽农业科学(核心期刊)58. 2009，6月 南阳彩色小麦及其土壤中微量硒的相关性研究云南农业大学学报(核心期刊)，10月 Luminol-K3Fe(CN)6流动注射化学发光体系测定恩诺沙星食品科学(一级学报) 2009. ，60. 2009，11月 黄山栾果与栾果中维生素含量的测定河南科学(核心期刊)，12月 微波消解-流动注射化学发光法快速测定小麦中的稀土元素粮食贮藏(核心期刊)，12月 超声波辅助-旋光法快速测定食品中蔗糖的研究安徽农业科学(核心期刊)二、著作（2004年以来）1. 月 新编仪器分析（第二版）ISBN 7-03-012731-5教育部国家级“十五”规划教材 高向阳（主编）科学出版社（北京）2. 月（上册 实验化学（上下册）（第二版）月（下册） ISBN7-04-016084-6（上册） ISBN7-04-016085-4（下册）高等教育出版社（北京）高向阳（副主编）获教育部2002年国家级优秀教材二等奖3. 2006 .5月 现代仪器分析 （第二版） ISBN 7-04-018709-4高等教育出版社（北京） 高向阳（副主编）教育科学“十五”国家规划课题研究成果高等教育百门精品课程教材建设计划研究成果4. 2006，7月 绿色食品 ISBN 7-5349-3290-4/河南科学技术出版社（郑州）高向阳（主编）教育部全国高中职业技能试用教材年10月 食品分析与理化检验ISBN 7-5026-2485-6/中国计量出版社（北京） 高向阳（主编）“十一五”高等学校通用教材（食品类）6. 2006年11月 绿色食品 教师教学用书 ISBN 7-5349-3592-X/河南科学技术出版社（郑州）高向阳（主编）教育部全国高中职业技能试用教材普通高中新课程实验教科书 通用技术（选修4）现代农业技术 专题一7. 2007，7月 现代仪器分析学习指导与问题解答 ISBN 9787040218046高等教育出版社（北京） 高向阳（副主编）教育科学“十五”国家规划课题研究成果高等教育百门精品课程教材建设计划研究成果8. 2008，8月 现代仪器分析 ISBN 978-7-04-018709-0高等教育出版社（北京） 高向阳（副主编）普通高等教育“十一五”国家级规划教材，1月 新编仪器分析实验 ISBN 978-7-03-022919-9科学出版社（北京） 高向阳（主编）普通高等教育“十一五”国家级规划教材，7月 新编仪器分析（第三版）ISBN 978-7-03-023312-7科学出版社（北京） 高向阳（主编）普通高等教育“十一五”国家级规划教材，7月 新编仪器分析学习指导 ISBN 978-7-03-024882-4科学出版社（北京） 高向阳（主编）普通高等教育“十一五”国家级规划教材国家专利1. 实用新型专利 一种微波炉用消解装置申请号： 专利号：申请日：2006年1月16日申请人：河南农业大学食品学院 高向阳2. 实用新型专利 一种移液管申请号： 专利号：申请日：2006年1月16日申请人：河南农业大学食品学院 高向阳3. 实用新型专利 一种高精度多功能环保型滴定装置申请号： 专利号：申请日：2006年1月16日申请人：河南农业大学食品学院 高向阳4. 实用新型专利 一种改进型定量分析用库仑测定液池申请号： 专利号：申请日：2006年12 月 8 日申请人：河南农业大学食品学院 高向阳5.国家发明专利 生物样品中微量元素及物质的快速分析方法申请号：申请日：2006年5 月 30 日申请人：河南农业大学食品学院 高向阳6. 国家发明专利 薯蔓越冬盆栽生产技术申请号：2006申请日：2006年12 月 8 日申请人：河南农业大学食品学院 高向阳公开公告号 101194592A国际学术交流情况1. 2004年 海峡两岸食品加工暨国际学术交流会议 中国.福州2. 2005年7月17～21日参加全国食品工程类专业教材编写会议 中国.杭州为我院争取主编、参编教材16部3. 2005年～25，中国农学会农产品贮藏与加工学会学术交流会 中国.开封4. ～21， 参加“功能食品与营养产业论坛”会议 中国.南京5. 2006年9月8～10日 食品安全与检测技术论坛 （中国.青岛）6. 2006年10月23-26日 第四届食品科学国际年会暨学术交流会 ，中国.厦门集美大学 4th FOOD SCIENCE INTERNATIONAL SYMPOSIUM October 23rd～26th,2006 Xiamen,China7. 2007年8月1～3日 全国食品与环境学术会议 中国.贵阳会议宣读论文：小麦中有害元素砷的测定及其生物吸收比的研究8. 2008年国际食品安全高峰论坛 中国.北京2008年1月12～13日9. 2008年8月15-20日 第五届食品科学国际年会暨学术交流会 ，中国.昆明 5th FOOD SCIENCE INTERNATIONAL SYMPOSIUM August 15rd～20th,2008 KunMing,China10．2009年8月13日～8月20日 高新技术在食品加工中的应用学术交流会，中国.南昌
正确对待逃课生学生经常旷课是老师最头疼的事情。对于这些的学生，我们不能简单处罚了事，我认为要以做思想工作为主；辅以一些必要的处理手段，但对他们批评的尺度也要有所
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