肝癌医学杂志

癌症的病因90%是外因性的，遗传在肿瘤的病因中所占的分量极小。除由多发性大肠息肉症演变而来的结肠癌，着色性干皮病演变成的皮肤癌等外，其他的癌症多被认为与遗传因素无明确关系。对于那些有数人同时或先或后患肝癌的家庭来说，也许共同的生活条件，比如共同接触了某种致癌物质的因素要比遗传因素重要得多。换句话说，肝癌虽不会遗传，但有一定的家庭聚集倾向。在一个曾经发生过肝癌病人家庭中的成员，应该警惕此病。肝癌有家族聚集现象，有的患者一个家族内有4、5个人均患有肝癌，医学杂志上也经常能看到这样的病例报道。那么肝癌到底会不会遗传呢?肝癌是一种多基因遗传性疾病对于肝癌是否是遗传疾病，目前国内外的专家们基本达成一个共识：肝癌是一种多基因遗传性疾病，它的发生是遗传因素和环境因素综合作用的结果。也就是说，遗传因素是基础，它决定了人体对肿瘤的易感性;环境因素是诱因，它促成了肝癌的发生。研究发现，一些免疫、炎症、DNA修复、细胞增殖、凋亡以及致癌化合物、酒精代谢解毒相关基因的遗传多态性，和肝癌的易感性密切相关。例如，肝脏是人体重要的解毒器官，有些人降解致癌剂的能力强，体内蓄积的就少，而有的人解毒的能力差，蓄积的就多，即人体毒物代谢酶的多态性。它决定了个体对环境中的化学致癌剂、致突变剂的不同易感性，从而导致了肿瘤的不同易感性。肝癌有一定的家庭聚集倾向1、乙型肝炎病毒的垂直传播：遭受乙肝病毒感染并成为长期病毒携带者的母亲，在分娩时或分娩后可能将病毒传染给新生儿。由于新生儿免疫功能尚未健全，不能有效地清除病毒而形成持续感染，以致发生慢性肝炎、肝硬化，最后演变为肝癌。2、乙型肝炎病毒的水平传播：肝炎病人的家庭成员接触极为密切，如有一个感染乙肝病毒，很容易在不知不觉中殃及其他人。3、同一家族的生活环境，饮食习惯相同，大家接触致癌因素的机会也基本相等。研究发现饮水污染，黄曲霉素，亚硝胺等毒性物质和肝癌的发生关系密切。肝癌的分布具有地域性，如肝癌在东北地区、东南沿海地区、广西、云南等地高发，这与当地的环境因素，饮食习惯有关。家族成员的聚集居住，以及相同的饮食习惯也在一定程度上促成了肝癌的家族聚集。综上所述，肝癌的发生是遗传因素和外界条件共同作用的，多因素多阶段的演变过程，具有遗传倾向性。但是我们不能混淆遗传和传染。肝癌不是传染病，没有直接的传染性，而乙肝具有传染性。

癌症是有一定概率会遗传的，你知道吗？

肝癌的临床表现 原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状。甚至有的患者肝癌已属晚期，但症状仍不明显。经AFP普查检出的早期病例可无任何症状和体征，称为亚临床肝癌。有症状而自行就诊患者多属于中晚期，常有肝区疼痛、食欲减退、乏力、消瘦和肝肿大等症状，其主要特征如下： 1.肝区疼痛 半数以上患者有肝区疼痛，痛处相当于肿瘤的位置，多呈持续性胀痛或钝痛。肝痛是由于肿瘤增长快速，肝包膜被牵拉所引起。如病变侵犯膈，痛可牵涉右肩。癌结节破裂时，可突然引起剧痛，并有腹膜炎症状和体征。如出血量大，则引起晕厥和休克。 2.肝肿大 约90%以上的患者肝脏肿大，且呈进行性肿大，质地坚硬，表现凹凸不平，有大小不等的结节或巨块，边缘钝而不整齐，常有不同程度的压痛。肝癌突出于右肋弓下或剑突下时，上腹可呈现局部隆起或饱满。如癌肿位于膈面，则主要表现为膈抬高而肝下缘可不肿大。由于肝癌的动脉血管丰富而纡曲，或因巨大的癌肿压迫肝动脉或腹主动脉，动脉内径骤然变窄，有时可在贴近肿瘤的腹壁上听到吹风样血管杂音。 3.黄疸 一般在晚期出现，可因肝细胞损害而引起，或由于癌块压迫或侵犯肝门附近的胆管，或癌组织和血块脱落引起胆道梗阻所致。 4.肝硬化征象 伴有肝硬化门静脉高压的肝癌患者可有脾肿大、腹水、静脉侧支循环形成等表现。腹水很快增多，一般为漏出液。血性腹水多因癌肿侵犯肝包膜或向腹腔内破溃而引起，偶因腹膜转移癌所致。 5.恶性肿瘤的全身性表现 有进行性消瘦、发热、食欲不振、乏力、营养不良和恶病质等，少数肝病患者，可有特殊的全身表现，称为伴癌综合征，以低血糖症、红细胞增多症较常见，其他罕见的有高血钙、高血脂、类癌等。 6.转移灶症状 如发生肺、骨、胸腔等处转移，可产生相应症状。胸腔转移以右侧多见，可有胸腔积液征。骨胳或脊柱转移，可有局部压痛或神经受压症状，颅内转移癌可有神经定位体征。 肝癌的早期信号和常见症状 1、右上腹肝区不适、疼痛。 2、全身乏力。 3、食欲减退。 4、消瘦。 5、到中、晚期，可出现上腹包块、腹胀、发热、腹泻等。 6、严重者可出现黑变、腹水、黄疸、呕血、内出血等。 当有怀疑肝癌的症状出现，应立即到医院去检查，常用的检查方法使用B超声扫描仪检查肝脏，检查血中甲胎蛋白的含量，在需要时用肝动脉造影或CT照相检查。 预防办法是注意饮食卫生，预防传染性乙型、丙型肝炎，注意食品要煮熟或消毒后再吃，共用的餐具碗筷要消毒，集体食堂和酒楼、饭店的炊事员要定期体格检查，有肝炎者要停止做炊事工作。婴儿注射肝炎疫苗。防止粮食发霉变质，不吃霉菌污染的食品。改进以水的水质，戒酒。如有其它肝病，及时治疗。 (一)症状 早期肝癌可无症状体征,一旦出现典型的临床表现时,已属于中晚期肝癌。肝癌的常见症状有：肝区疼痛、纳差、消瘦、乏力以及不明原因的发热、腹胀、腹泻、黄疸等。 1 ．肝区疼痛常由肿瘤生长迅速使肝包膜张力增大,或肿瘤累及肝包膜所致。常为中晚期肝癌的首发症状。疼痛多位于右肋胁部或剑突下,初起多呈间歇性或持续性钝痛或刺痛。疼痛可时轻时重或一段时间内自行缓解,甚或消失。疼痛多以夜间明显,有时需用镇痛剂。若肿瘤位于肝右叶膈顶部则疼痛常可放射至右肩或右背部；若肿瘤位于肝左叶则较早出现中上腹胀痛；当肿瘤位于肝右叶实质深部时,一般很少出现疼痛。肝区疼痛突然加剧,伴触痛或肌卫征阳性者,应想到是肝破裂或肿瘤出血至肝包膜下。 2 ．消化道症状常表现为胃纳减退、饭后上腹饱胀、甚或恶心、呕吐或腹泻。消化道症状常由肝脏病理性改变,致门静脉系统压力升高,消化道功能失调；或增大的肿瘤压迫或累及胃所致。 3 ．消瘦与乏力常出现于肝癌的中晚期。可能是肿瘤代谢产物引起机体生化代谢改变,加之进食减少所致。严重时出现恶病质。 4 ．发热肝癌所致发热一般在 ℃一 38 ℃ 左右,偶可达 39 ℃ 以上,呈不规则热型,多不伴寒战,午后发热较常见,有时也可见弛张型高热。发热可因肿瘤坏死或其代谢产物引起。 5 ．其他症状有肝炎、肝硬变背景或肿瘤浸润性生长较大致肝脏功能失代偿者可有出血倾向,如牙龈、鼻出血及皮下淤斑等；也可出现低蛋白血症,致水肿、腹水、腹胀等。肿瘤转移至肺可引起咳嗽。肿瘤侵及并阻塞肝静脉或下腔静脉时可出现呈进行性加重的下肢水肿,甚至出现腹水等布 - 查综合征的表现。 (二)体征 肝肿大、上腹肿块为中晚期肝癌的特征性体征,晚期肝癌或有肝硬变背景者可同时有黄疸、腹水、脾肿大、下肢浮肿及肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张等。 1 ．肝肿大位于肝右叶上段肝癌表现为肝上界上移,膈肌上抬、固定、运动受限；右叶下段肝癌常可在右肋弓下触及肿块；左叶肝癌常表现为剑突下肿块,或有上腹部隆起。肿大的肝脏质地一般较硬,若发生坏死液化或瘤内出血,则质地变软或有囊性感。 2 ．腹水为晚期肝癌的体征。如由肝静脉或门静脉阻塞所引起,为高张力性腹水,表现为腹水增长迅速,腹部叩诊鼓音,满腹膨隆。由肝硬变引起者张力较低。有肝静脉或下腔静脉阻塞或低蛋白血症者,可伴有下肢水肿。如系肝癌结节破裂合并腹水者常为血性,并伴腹部压痛。若由癌侵犯腹膜引起的为癌性腹水。在腹水量较多或右膈下肝癌时可有右侧胸水。 3 ．黄疸表现为巩膜或刷皮肤黄染,为肝癌的晚期体征。多由于癌肿直接压迫或侵入胆管、胆总管等,也可是肝细胞的损害所引起。 就肝癌总体而言，目前能长期生存者毕竟占少数。那么什么治疗有可能使肝癌病人长期生存呢？通常只有病灶局限的早期和中期病人经有效治疗后有可能长期生存。其中手术切除占主要地位，近年兴起的局部微创治疗和综合治疗等也出现了一些长期生存的病人。 手术切除又可分为小肝癌切除、大肝癌切除、不能切除的肝癌缩小后切除、复发转移的再切除。据我院资料统计，生存5年以上病人中，小肝癌（肿瘤直径小于等于5厘米）切除占半数以上。说明小肝癌早期切除起最主要的作用。而小肝癌的早期发现主要是通过对肝病病人每年二次检测甲胎蛋白和B超及健康人群年检中发现。最近笔者等总结，我院1000例小肝癌切除后5年生存率达％，该文在美国权威医学杂志《癌症》发表后受到同行关注。 生存5年以上病例中，大肝癌切除占1／3；621例直径大于10厘米的巨大肝癌手术切除后5年生存率达％。大肝癌只要肿瘤包膜完整、肝硬化不太严重、在技术上能够切除的话，手术切除仍为首选治疗。一位肝癌患者肿瘤15厘米，手术切除后生存29年仍健在，并早已结婚生育。对无法切除的巨大肝癌，可采用像上面第二位病人那样分二步走的治疗方法，有时也能取得良好的效果。198例不能切除肝癌缩小后切除的5年生存率达％。这一治疗方法给原先无法切除的肝癌病人带来了生的转机。过去认为，肝癌一旦复发转移，无法救治。近年研究表明，如果复发转移能在早期发现并作再手术切除，同样可能获得长期生存机会。237例肝癌复发作再手术切除，5年生存率为％。有3位病人单结节肺转移灶切除，至今均已健康生存25年以上。如何早期发现复发转移？关键是术后每隔2～3个月复查甲胎蛋白和B超、半年复查一次胸部X线片。 局部微创治疗近年受到重视，主要包括“超声介入”和“放射介入”。前者系B超引导下经皮穿刺瘤内注射无水酒精，瘤内微波、射频、冷冻等使肿瘤坏死。此法主要适用于肿瘤较小但因合并肝硬化等原因不适宜手术者。后者是经皮穿刺插入细管到供应肿瘤的血管，然后注射抗癌药物和血管栓塞剂使肿瘤坏死缩小。此法主要适用于不适宜手术的大肝癌或多发性肝癌。有些病人经治疗后肿瘤缩小作二期切除，也有可能获长期生存。上述这些方法还可配合生物治疗和放射治疗等，有时可取得较好效果。 总之，得了肝癌并不是等于等死，而是可通过多种治疗方法获得生机的。肝癌正从“不治之症”逐步向“可治之症”转化。

长期从事肝癌研究，发现中国第一个肝癌高发区。20世纪60年代，肿瘤学专家叶馥荪教授在广西扶绥县建立起中国第一个肝癌高发现场防治点，对肝癌进行了一系列研究，首先论证了肝癌病因的三大危险因素中的两大因素，为学校的肿瘤学科发展成为全国重点（培育）学科奠定了坚实的基础。 《广西某县原发性肝癌的发病率及流行因素初步探讨》（《天津医学杂志》，1965年第5期）《广西肝癌建国以来防治研究进展》（《广西医学杂志》，1984年第5期）叶馥荪、莫志纯等教授在美国《cancerresearch》杂志发表的论文《乙型肝炎病毒感染和黄曲霉毒素与肝癌关系的队列研究”》，至今被引用204次，在全国名列前茅。 《广西肝细胞癌的流行病学及发病学研究》（1984年日本《肝脏》第2卷，7号）《中国原发性肝癌流行病学与早期诊断的研究》（1986年美国《癌症研究的进展》47卷297—327页） 1954年广西医学院从桂林迁来南宁，叶馥荪等医务人员注意到本地区肝癌患者较多，遂下定决心要探索攻克肝癌的办法。1961年，他组织和率领肝病调查队，深入到广西肝癌病人最多的扶绥县、贵县等地进行调查研究。1964年明确了扶绥县肝癌、肝硬化发病率特别高，是中国肝癌高发区，也是世界上肝癌高发区之一。调查中首先注意到广西肝癌与玉米为主要口粮有关，肝病高发和饮水污染也有一定的联系。他又注意到国外学者关于霉变粮食能引起动物肝病和肝癌的报道。他和助手们下乡进行粮食发霉情况的检测，用发霉粮食作大鼠诱癌试验。12个月诱发了肝癌。初步揭示了黄曲霉素可能是肝癌高发区主要致癌的原因。由于“文化大革命”的冲击，研究工作暂停。他恢复工作后，又组织调查小组到扶绥县及周围县的乡镇检查肝癌、肝病的发病，粮食污染黄曲霉素的情况，查地理、气候、水源。通过对数万人次的调查，千万份粮食和血标本的检测，大量数据处理分析，明确了肝癌高发与口粮污染黄曲霉毒素程度、肝病背景和饮用不洁塘水密切相关。进一步论证了肝癌的三大危险因素：黄曲霉毒素、乙型肝炎感染和饮用水污染。1969年，全国肿瘤会议期间，《天津医学杂志》发表了叶馥荪等撰写的《广西某县原发性肝癌的发病率及流行因素初步探讨》论文，并展出了广西实验动物诱癌成功的图片。1978年获全国科学大会科研成果奖。1973年，他在意大利，1981年至1984年在日本、美国召开的国际肿瘤会议上宣读《广西肝细胞癌的流行病学及发病学研究》《中国原发性肝癌的流行病学及早期诊断的研究》等论文，深受国外学者、专家注意，并在《肝脏》（日）《癌症研究的进展》（美）等杂志上发表。1982年，美国洛杉矶南加州大学医学院亨德森教授主动与叶馥荪联系，并签订了《肝癌与鼻咽癌流行病学研究》的协议，由美方提供13万美元的研究经费，双方进行合作研究。1981年他承担的“六五”国家攻关项目，“肝癌预防措施——黄曲霉毒素在肝癌病因的作用及阻断研究”，1987年获广西壮族自治区科技进步二等奖。 叶馥荪对肝癌的预防及有关治疗、预防肝癌的组织建设和人体培养也很重视。广西壮族自治区政府采纳他的意见，成立了扶绥县肝癌防治研究所。并通过传、帮、带及举办各级学习班，培养了一批肝癌科研骨干及大批基层调研及防治队伍。院内的肿瘤研究小组，也发展到约有400人编制的广西肿瘤防治研究所。

肝癌病患常因肝硬化或手术及治疗，使肝脏体积缩小，平均只有正常人的85%。而这些病患多是因为大肿瘤在现状没有有效的疗法而求诊质子治疗。如何安全的治疗大肿瘤不损及小肝脏，一直是放射肿瘤界努力突破的难题。

肝癌病患符合条件即可做消融性质子照射治疗

长庚医院针对102位在长庚接受质子治疗的肝癌病患进行研究，90位肝硬化指数正常（Child-Pugh score A）、12位肝功能受损（Child-Pugh score B）。结果显示，肝癌病患肝硬化指数正常，也就是其肝功能正常没有受损时，只要有30%其体型应有之正常肝脏体积未被质子照射到，就可以安全的给予非常高剂量的消融性质子照射治疗，并且具有最小的放射性肝伤害风险。

例如：一个160公分、60公斤、肝硬化指数正常的东方人，其正常肝脏体积约为.，只要有.（30%）的肝脏未被照射，就可以非常安全的接受质子治疗。

当肝癌病患肝功能受损（Child-Pugh score B）时，则需要有40%其体型应有之正常肝脏体积未被质子照射到，也可以安全的给予非常高剂量的消融性质子照射治疗，并且具有最小的放射性肝伤害风险。

亚洲人病患实验成果同样适用西方人

长庚医院这项研究并与美国安德森癌症中心合作，先以东方病患（长庚院内的病患根据其肝功能、体型及未被放射照射到的正常肝脏体积，预测质子治疗的安全性，再转换至因体型差异所造成的正常肝脏体积差异，也就是以同样的比例套用在平均肝脏体积较大的西方人身上，以美国安德森癌症中心肝癌质子治疗的病患做为验证，也得到相同结论。

长庚医院质子治疗总负责人洪志宏副院长表示，过去的研究都是以肝癌病患的肝脏体积作为进行放射治疗的参考依据。长庚医院这项突破性的研究成果，正式建立了安全筛检肝癌病患接受质子治疗的治疗指南，而且是东、西方病患共同适用的标准，这是这篇论文对于肝癌质子治疗的重要贡献。

长庚医院这篇研究并于今（2019）年9月刊登于美国放射肿瘤学会的旗舰科学期刊「国际放射医学、生物、物理期刊（International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics）」，该期刊被放肿界称为红皮期刊（Red Journal)，是世界级的放肿顶尖期刊。

台、美顶尖质子中心合作双方持续钻研肝癌质子治疗

洪志宏副院长表示，这篇论文是由林口长庚医院与美国安德森癌症中心共同发表，由长庚医院放射肿瘤科的谢承恩医师担任第一作者，洪志宏副院长及安德森癌症中心克里希南博士（DR. Krishnan）共同指导。谢承恩医师现正由长庚医院支持于美国安德森癌症中心进修博士学位。借由此论文促进了台、美顶尖质子中心的国际合作，双方并持续针对肝癌质子治疗做进一步的研究合作，预期很快会有更新的成果。

林口长庚医院质子中心自2015年11月开始治疗病人，洪志宏副院长指出，至今已超过2200名病患接受质子治疗，其中24%为肝脏相关肿瘤的病患。接受根治性质子治疗的肝癌病人3年的治疗部位控制率为9成，存活率为5成，与国外质子中心所报导的结果一致。但是台湾接受质子治疗病患的肿瘤平均约在7公分（2/3大于5公分，1/3大于10公分），而国外肿瘤平均大小大都小于5公分。由此可知台湾的质子治疗水平已达国际水平。虽然以病患存活而言3年的追踪期仍不足，但以治疗安全性的评估则已足够，长庚因此将其治疗经验分析发表而得到世界学界重视。

洪志宏副院长表示，在同一期的期刊中，同样受重视，由麻省总医院所发表的质子治疗肝癌长期成效报告显示，由于质子治疗大幅降低了正常肝组织的照射，因此减少了照射后所造成的肝功能损坏的副作用，进而改善了整体治疗存活率：X光治疗病患平均存活14个月，而质子治疗是31个月；两年存活率分别是X光的比上质子的。

洪志宏副院长认为，这结果与长庚肝癌质子治疗所观察到的结果一致。而这两篇论文共同显示，质子能以远比X光安全的治疗，让病患得到较佳的治疗成效。