皮肤病论文参考文献2020

Hello,大家好呀，本期我们介绍一篇南方医科大学皮肤病医院于2021年6月17日发表于Nature Communications的文章，题目为 《Single-cell RNA-seq reveals fibroblast heterogeneity and increased mesenchymal fibroblasts in human fibrotic skin diseases》IF： 。本研究通过使用单细胞RNA-seq，探索纤维化皮肤病范例瘢痕疙瘩中的成纤维细胞异质性。结果表明，瘢痕疙瘩中成纤维细胞可分为4个亚群：分泌-乳头状、分泌-网状、间充质和促炎性。有趣的是，与正常瘢痕相比，瘢痕疙瘩中间充质成纤维细胞亚群的百分比显著增加。这些发现将帮助我们更好地理解皮肤纤维化发病机制，并为纤维化疾病治疗提供潜在靶点。 单细胞RNA-seq揭示人纤维化皮肤病中成纤维细胞异质性和间充质成纤维细胞增加 研究背景 纤维化时以成纤维细胞增殖和细胞外基质(ECM)过度蓄积为特征，全球的发病率和死亡率较高。纤维化可累及任何器官，导致进行性组织瘢痕和器官功能障碍。纤维化性皮肤病涉及真皮中ECM成分的积聚，包括硬皮病、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩和移植物抗宿主病。纤维化皮肤病的全球影响显著，影响全球数百万人。迄今为止，纤维化皮肤病的病因发病机制尚未彻底阐明，目前尚缺乏根治方法。 许多导致纤维化的细胞类型，如血管内皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞已被确定。成纤维细胞是皮肤纤维化过程中的中心细胞类型，可导致ECM积聚和炎症。纤维化疾病中的成纤维细胞表现出明显的增殖潜能、迁移和侵袭能力增加以及ECM沉积增加，从而导致纤维化发病。这些作用主要由成纤维生长因子驱动，如TGFβ、FGF、PDGF、VEGF和POSTN。 长期以来，我们都认为成纤维细胞是梭形细胞群中的一种，然而，新出现的证据表明成纤维细胞实际上是形态和功能异质性的细胞群。单细胞RNA测序(scRNA-seq)的发展使我们有机会探索稳态和病理下皮肤的成纤维细胞异质性。scRNA-seq提示成纤维细胞在正常人真皮中可分为多个亚群。 scRNA-seq也被用于研究一些纤维化疾病中成纤维细胞的异质性，如肺纤维化、系统性硬化症和Dupuytren病。然而，据我们所知，关于scRNA-seq应用于探索纤维化皮肤病中成纤维细胞异质性的研究仍然缺失。在本研究中对纤维化皮肤病的范例瘢痕疙瘩中进行了scRNA-seq分析，探索纤维化疾病中成纤维细胞的异质性。 研究方法Sample: 共3例患者中采集瘢痕疙瘩组织; 建库方式：Chromium Single Cell 3′ Library & Gel Bead Kit v2 (PN-120237), Chromium Single Cell 3′ Chip kit v2 (PN-120236), Chromium i7 Multiplex Kit (PN-120262)； 比对：human genome (hg38) 细胞过滤：filtered by removing cells with high and low (>6000 and <200) UMI-counts； 基因富集分析：clusterProfiler ； 转录调控因子分析：ARACNe； 细胞间的交互分析：CellPhoneDB ； 伪时序分析：destiny R package 结果 结果（一）： 如图1所示，单细胞RNA-seq揭示正常瘢痕和纤维化皮肤病真皮组织的细胞异质性；作者鉴定出了5个成纤维细胞簇(C2、C4、C8、C14、C15)和3个内皮细胞簇(C1、C6、C7)，并对不同类型组织的细胞比例进行统计。在瘢痕疙瘩组织中观察到内皮细胞和平滑肌细胞比例增加，这与瘢痕疙瘩表现出血管生成增加的报告一致。与正常瘢痕组织相比，瘢痕疙瘩组织中成纤维细胞的比例降低，可能是内皮细胞和平滑肌细胞过度扩增所致。在比较瘢痕疙瘩和正常瘢痕中的基因变化时，作者发现成纤维细胞的差异最大（图1g），表明成纤维细胞在纤维化进展过程中发生显著变化。结果（二）： 真皮纤维化皮肤病中间充质成纤维细胞增加；在对所有瘢痕疙瘩和正常瘢痕成纤维细胞进行重新聚类，并分成13个细胞亚型sC1至sC13（图2a）。图2b，c显示了瘢痕疙瘩和正常瘢痕中成纤维细胞亚群的细胞比例。从结果可以看出，与正常瘢痕样本相比，瘢痕疙瘩样本中sC4的比例持续增加（图2b，c）。 在细胞亚群中，sC2、sC3和sC9是促炎性成纤维细胞，sC6和sC7是分泌-乳头状成纤维细胞，sC1和sC4是间充质成纤维细胞，sC5是分泌-网状成纤维细胞。特定胶原的表达与特定成纤维细胞功能相关。因此，作者还分析了4种成纤维细胞亚群的胶原表达水平。分析显示，胶原相关基因COL11A1在sC1和sC4成纤维细胞中特异性表达，表明在该细胞亚群中具有更多的间充质成分。 然后，作者比较了瘢痕疙瘩和正常瘢痕之间四个成纤维细胞亚群的比例。结果显示，与正常瘢痕相比，瘢痕疙瘩中分泌-乳头状、分泌-网状和促炎亚群的比例降低，而间充质亚群增加（图2f）。瘢痕疙瘩中间充质亚群的增加提示该亚群可能对瘢痕疙瘩发生非常重要。 接下来，研究者比较瘢痕疙瘩间充质成纤维细胞和正常瘢痕间充质成纤维细胞之间的差异，发现确定了骨骼系统发育、骨化和成骨细胞分化相关基因，如COL11A1、COMP和POSTN，在瘢痕疙瘩间充质成纤维细胞中表达显著增加。提示与正常瘢痕相比，瘢痕疙瘩中间充质成纤维细胞的比例不仅增加，而且间充质成纤维细胞的同一性也发生了变化。结果（三）：真皮纤维化皮肤病中间充质成纤维细胞的特征；在研究瘢痕疙瘩中间充质成纤维细胞中研究人员发现，骨骼系统发育、骨化和成骨细胞分化相关基因如POSTN和COL11A1在间充质亚群中富集（图3a）。热图表明间充质亚群和其他亚群之间的基因表达存在显著差异（图3b）。间充质亚群中增加的基因包括一些分泌蛋白，如POSTN、COMP、COL11A1、COL12A1和COL5A2（图3c和补充数据2）。我们还发现，间充质亚群中的一些膜蛋白，如SDC1、ADAM12和CD266（由TNFRSF12A编码）增加，而CD9减少（图3c）。GO和GSEA分析表明，间充质亚群中上调的基因与胶原组织过程、伤口愈合、骨骼系统发育、成骨细胞分化等相关。 在转录调控分析中，作者发现一些成骨、软骨形成、韧带和肌腱分化相关的TF，如SCX、CREB3L1和RUNX2，在间充质成纤维细胞亚群中富集，与其间充质特征一致。结果（四）： 间充质成纤维细胞亚群中的潜在配体-受体相互作用分析；为了确定瘢痕疙瘩和正常瘢痕中成纤维细胞亚群和其他细胞之间的细胞-细胞通讯景观，使用cellphondb 进行了分析，其中包含了配体-受体相互作用。在正常瘢痕中，分泌网状成纤维细胞和其他细胞之间的相互作用最丰富（图4a），但在瘢痕疙瘩中，间充质成纤维细胞和其他细胞之间的相互作用最丰富（图4b），表明间充质成纤维细胞在瘢痕疙瘩发展中的重要作用。作者还发现在瘢痕疙瘩中NOTCH信号传导显著增加，如JAG1-NOTCH1（图4c，右图）。瘢痕疙瘩中与FGF2配体-受体相互作用相关的纤维化抑制显著降低，这与之前的报告一致。结果（五）： sC4成纤维细胞的分化程度可能低于sC1成纤维细胞。为了进一步探索瘢痕疙瘩中间充质成纤维细胞亚群的关系，作者对sC1和sC4成纤维细胞进行了伪时序分析。提示sC4成纤维细胞的分化可能低于sC1成纤维细胞。有趣的是，与正常瘢痕相比，瘢痕疙瘩中sC4成纤维细胞的比例显著增加。最后，作者在硬皮病公共数据中验证以上结论，证明间充质成纤维细胞增加可能是纤维化皮肤病的普遍机制。 参考文献： Deng, CC., Hu, YF., Zhu, DH.  et al. Single-cell RNA-seq reveals fibroblast heterogeneity and increased mesenchymal fibroblasts in human fibrotic skin diseases. Nat Commun 12, 3709 (2021).

可以美容养颜的。柠檬水白天喝或者是晚上喝，一定要根据自己的身体情况来决定。每天早上起床后空腹喝柠檬水能够治疗便秘，美容养颜，如果有胃病或者是经常胃不舒服，最好不要空腹喝，因为柠檬中的酸味会刺激胃，导致反酸和恶心。晚上喝柠檬能够滋养皮肤健康，产后还能够预防便秘，最好在吃完晚饭后两个小时以后再喝，一定要注意，不能过多饮用。

喝柠檬水能美容吗？白天喝好还是晚上喝好？

很多人喜欢柠檬水，认为柠檬水对健康有很多好处。柠檬水富含维生素C和各种矿物质，对美白和皮肤都有好处。但是，网上有很多“有趣”的说法。事实和谣言并存。本文介绍了柠檬水与健康的关系，看看什么是有效的，什么只是谣言。

柠檬水白天不能喝？

柠檬水只能晚上喝，白天喝了很容易被太阳晒黑。这种说法在网上很流行。我简单搜了一下，很多专业人士真的很赞同。

柠檬水之所以被认为容易晒黑，很可能与它所含的维生素C没有关系，否则，传言应该是你不能在白天吃混有水的橙子、猕猴桃或VC泡腾片……之所以认为柠檬水不适合在白天饮用，是因为它所含的“感光物质”，主要是香豆素。

香豆素有芳香气味，有三种结构:简单香豆素、呋喃香豆素和吡喃香豆素。香豆素存在于柑橘类植物中(橙油、柠檬油、柚子、佛手柑等)。)，大部分是呋喃香豆素。香豆素有光敏性，使皮肤变黑，严重损伤皮肤。

以下是香豆素(补骨脂素)影响皮肤黑化的多种机制。简单来说就是增加黑色素合成，增加皮肤对紫外线的敏感度，增加黑素细胞密度，促进黑素细胞生长，保护黑素细胞不被去除...

香豆素接触皮肤，容易引起皮肤变黑，甚至皮肤中毒。柠檬油是柠檬的提取物，已经广泛用于化妆品中，但由于其副作用，在许多国家被禁止。近年来，它已被广泛应用于芳香疗法按摩，因为它含有香豆素，它具有光敏性和黑素生成的特点。2001年，一项案例研究描述了两名患者接受了香薰油按摩，然后暴露在紫外线下。48 ~ 72小时后出现大疱性光毒性皮肤反应，即皮肤上出现“大疱性皮肤”。研究人员认为，按摩后暴露在含有这种柑橘精油的紫外线下会导致健康危机[2]。

不仅柑橘精油的香豆素对皮肤造成问题，含有香豆素的柑橘汁或蔬菜直接接触皮肤，长期暴露在紫外线下也会造成问题。国外有所谓的玛格丽塔烧伤“Margarita Burn”，但官方应称之为“植物性皮炎”。玛格丽特是一种鸡尾酒，里面用的是酸橙，酸橙中含有的香豆素是柠檬的几倍。夏天玛格丽特加鲜榨酸橙汁时，会不经意间让手占据酸橙汁，然后暴露在紫外线下几个小时后可能会造成局部皮肤灼伤。暴露在石灰或其他柑橘和蔬菜(如芹菜)中后，紫外线灼伤或晒伤的情况很多。

柑橘精油和果汁直接接触皮肤时，很容易导致晒伤或晒伤。喝柠檬水也会导致晒伤吗？2017年，研究分析了各种柑橘类水果和果汁的香豆素浓度。除了浓缩柠檬汁，柠檬本身浓度不高，329ng/g，是酸橙的三分之一，柚子的不到2%。基于约50克柠檬，它含有约16，500毫克或微克香豆素。

除柑橘外，芹菜(252ng/g)、欧芹(23214ng/g)、胡萝卜(68ng/g)、欧芹(334ng/g)、香菜(258ng/g)等蔬菜都含有较多的香豆素。

在瑞士联邦公共卫生办公室1991年发表的一项研究中，[7]对四名受试者进行了测试，并食用了含有香豆素的芹菜。受试者分别吃300克芹菜根，其中含有约毫克香豆素，然后用紫外光照射，皮肤完全没有光毒性反应，但其中只有一人在10毫克香豆素的水平上发生皮肤变黑反应。这样大概需要600个柠檬才有机会晒黑。

在2010年德国发表的一篇研究论文中，[8]对柑橘类饮料和蔬菜的日常饮用进行了测试，得出饮食中的香豆素达不到光毒性的结论。据报道，饮食中香豆素的光毒性应达到45毫克，但直接皮肤接触的风险会更大。

美国布朗大学在过去五年发表了两项流行病学研究，2015年的一项前瞻性研究[23]分析了10多万人的数据，发现吃柑橘类水果多的人患基底细胞癌和鳞状细胞癌的概率更高，但高多少？如果25年每天吃个橘子，基底细胞瘤和鳞状细胞癌分别增加16%和21%。2020年发表的一项队列研究[24]分析了约12万人27年的数据，发现呋喃香豆素类与鳞状细胞癌无关，与基底细胞瘤呈正相关，风险增加16%。这些都是相关研究，大家参考一下。

到目前为止，还没有临床试验发现喝柠檬汁或柠檬水容易导致晒伤或增加皮肤癌的风险。所以从研究证据来看，直接接触柑橘汁很容易造成晒伤，但喝柠檬汁并没有发现同样的效果。

柠檬水是酸性的还是碱性的？

柠檬汁的pH值在2到3左右，是酸性物质，而柠檬水是碱性饮食，可以增加尿液的碱度，也就是降低饮食中的酸负荷(或者DAL)。

食物是酸性还是碱性与食物本身的pH值无关。这要看胃里消化代谢后的“产物”是酸性还是碱性。以前有所谓的灰分分析(Ash Analysis)，测试食物的酸负荷，根据食物完全燃烧后产生的灰分和溶液溶于水的酸碱性来划分。这种方法非常不准确，基本上不再用于食物酸负荷的研究。目前评价食物酸负荷的标准是“潜在肾酸负荷”(PRAL)，即跟踪食物中的各种矿物质，如钾、镁、钙、磷、蛋白质等，并计算食物代谢后到达肾脏时的pH值。蛋白质中的食物一般是酸性的，而水果和蔬菜含有较多的矿物质，所以呈碱性。柠檬汁含矿物质较多，所以PRAL值在左右，属于碱性食品。

饮食改变尿液pH，对血液pH无明显影响。人体血液的pH值在肾脏内调节，严格控制在之间。要影响血液的pH值，需要吃8公斤橘子才能使血液的pH值提高。因此，饮食对血液pH值的影响可以忽略不计。

研究发现，增加碱性食物与改善各种健康问题有关。2019年的一篇文献综述发现，增加蔬菜、水果等碱性食物与改善胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、慢性肾病、骨骼健康有关。但研究也指出，碱性饮食的组合与专为改善高血压而设计的DASH饮食非常相似，即碱性饮食与健康的相关性不一定。

从研究证据来看，没有临床研究证明潜在肾酸负荷PRAL可以直接影响健康，而柠檬水只是众多碱性食物中的一种，其碱性等级不高，因此没有足够的证据证明其通过碱性作用影响健康。

柠檬水抗衰老？

动物实验表明，长期饮用含有柠檬多酚抗氧化剂的水，不仅能抗衰老，还能延年益寿。2019年日本发表的一项研究发现，柠檬中含有的多酚抗氧化剂柠檬多酚可以抗衰老。在这项研究中，小鼠被分为两组。一组在整个生命周期内饮用含柠檬多酚的水，另一组饮用普通水。发现饮用柠檬水的小鼠平均寿命延长3周，相当于小鼠寿命的4%，饮用柠檬水的小鼠延缓衰老时间。经进一步分析，发现柠檬多酚可能改变小鼠肠道菌群，产生抗衰老作用。

在另一个动物实验中，发现在紫外线照射后，与不喝柠檬水的小鼠相比，喝柠檬水的小鼠皮肤的皱纹、厚度和老化减少，而皮肤的胶原蛋白增加。结果发现，饮用柠檬水的小鼠细胞中各种抗氧化酶、GPx、SOD和CAT的活性增加。人们认为喝柠檬水可能有助于防止氧化应激引起的皮肤过早老化。

到目前为止，还没有人类临床发现柠檬水有助于改善衰老。但是，多摄入维生素C与减少皮肤皱纹有关。一项基于2008年英国4025名女性的流行病学研究发现，饮食中更多的维生素C与面部皱纹和皮肤干燥呈反比。

外用维生素C可以改善皮肤老化。[16]2003年在法国进行的一项双盲对照临床试验中，受试者接受了含5%维生素C的软膏治疗。6个月后，皮肤科医生和受试者自行评分，使用维生素C的受试者皮肤明显改善，皱纹减少，皮肤弹性增加。研究结论是含5%维生素C的软膏能有效改善紫外线引起的皮肤老化。在1999年的另一项双盲对照临床研究中，还发现使用含有维生素C的外用洗剂有助于皮肤抗衰老。这一次，受试者一面使用含有维生素C的外用洗剂，另一面使用安慰剂。发现维生素C洗剂能显著改善3个月后的皮肤老化。

因此，动物实验发现喝柠檬水有助于抗衰老，但在人类临床上没有发现类似的发现。一定量的维生素C有助于改善皮肤衰老，但一个柠檬只含有30毫克左右的维生素C，如果想补充维生素C，吃一个大橘子(100毫克)或者直接服用维生素C补充剂可能更有效。

柠檬水可以改善其他健康问题

柠檬水改善肾结石——研究论文指出，柠檬水可以显著降低肾结石的风险。柠檬可以预防肾结石。除了柠檬利尿增加尿液排泄外，钾和柠檬酸都有帮助。柠檬酸可以和尿中的钙结合，降低尿酸中的钙饱和度，柠檬酸可以和草酸钙结合，防止结晶结石。有一项临床研究。12例低钙肾结石柠檬酸盐排泄患者，连续6天每天饮用约113克混合2升水(几乎4个柠檬)的柠檬汁。结果表明，受试者的平均柠檬酸盐排泄量增加了69%。其中，7例(58%)患者恢复到正常的柠檬酸盐排泄。本研究的结论是柠檬水可以作为治疗柠檬酸盐排泄量低的草酸钙肾结石的辅助手段。然而，一些学者不同意柠檬水可以预防或治疗肾结石。但柠檬水可能会增加肾结石患者的用水量，增加用水量可能会降低肾结石的风险。

柠檬汁有助于降低尿酸——2015年的一项试点临床研究，将75名受试者分为痛风组、高尿酸组和健康对照组。受试者连续6周每天喝2升鲜榨果汁和2个柠檬。结果，所有受试者的血清尿酸均下降，痛风组平均下降毫克/分升，高尿酸组平均下降毫克/分升，健康对照组平均下降毫克/分升。从实验结果来看，柠檬水不仅降低了尿酸，而且通过增加尿液的pH值，降低了肾结石患尿酸和痛风的风险。2017年，中国华中农业大学的研究人员也得出结论，柠檬水有助于降低小鼠尿酸和小规模临床试验。

总结

从研究证据来看，我们确实需要注意不要让你的皮肤直接接触柠檬汁和柠檬精油后暴露在阳光下，但是喝了柠檬水后，晒太阳并不会让你更容易晒黑。

柠檬含有维生素C、柠檬多酚等有益物质，有助于改善健康，包括降低尿酸，并可能降低肾结石的风险。然而，关于柠檬水抗衰老和改善其他健康问题的作用的人类临床研究证据并不多。

也许柠檬水对我们最大的影响在于替代含糖饮料，尤其是在夏天，这可能会让我们喝更多的水，喝更多的水对我们的健康有所帮助。