多发性骨髓瘤外科治疗论文

吕跃教授，主任医师，博士生导师，医学博士。现为中山大学肿瘤防治中心肿瘤医院血液肿瘤科主任、学科带头人，白血病及骨髓瘤研究中心主任，华南肿瘤学国家重点实验室血液肿瘤研究室主任，中山大学血液病研究所副所长等。多发性骨髓瘤治疗进展与评价◎中山大学肿瘤防治中心肿瘤医院血液肿瘤科吕跃朱梦媛在烷化剂治疗使用以前，多发性骨髓瘤(MM)的中位生存期低于一年。20世纪60年代开始使用左旋苯丙氨酸氮芥(MEL)和泼尼松(PRED)(MP)方案，大大改善了中位生存期，奠定了MM化疗治疗的基础。干扰素(IFN-A)对MM的治疗价值一直不确定，它既可以单独使用，也可以和化疗药物在诱导及巩固治疗中联用，一项meta分析结果显示干扰素的应用可以使患者的总生存期(OS)延长4个月。80年代开始，长春新碱(VCR)、多柔比星(ADM)、环磷酰胺(CTX)、地塞米松(DXM)等化疗药物及相应化疗方案的出现明显增加了治疗有效率。由于大剂量化疗因骨髓明显抑制而限制使用，所以80年代后期自体造血干细胞移植被(ASCT)应用于MM的治疗中。1996年，法国IFM90实验第一次比较了自体造血干细胞支持的大剂量化疗方案(HDT)和传统的标准化疗方案(SDT)，证明了HDT可以明显的提高完全缓解率(CR)，无进展生存率(PFS)及OS。而美国S9321实验并没有发现HDT比SDT有明显的优势，且证明在HDT和SDT治疗效率＞75%的MM患者中使用IFN-A维持治疗并无获益。近10年来，分子生物学和遗传学的发展，分层治疗及个体化治疗也有了很大的进展，通过Sigurdur和ShajiK的研究可以看出90年代末以后自体造血干细胞支持的大剂量化疗方案的应用和维持治疗的开展的新的治疗模式的建立，以及沙利度胺、雷那度胺、蛋白酶体抑制剂等新老药物的加入，患者的生存得到了明显的提高。JClinOncol研究显示VAD方案与BD方案在无事件生存(EFS)及OS方面没有差异2010年JClinOncol杂志刊登的IFM2005-01Ⅲ期临床试验比较了自体干细胞移植前应用VAD(VCR+ADM+DXM)方案与BD(Bortezomib+DXM)方案诱导治疗初治多发性骨髓瘤的疗效差异，研究结果显示VAD方案与BD方案在无事件生存(EFS)及总生存率(OS)方面没有差异，虽然BD方案可以改善总有效率(ORR)、CR/近CR率和非常好的部分缓解率(VGPR)，有延长PFS的趋势。在具体分组中可见ISS1组、ISS3组、del(13)组和t(4;14)、del(17p)均阴性组的诱导治疗VAD方案与BD方案总有效率(ORR)有差异，BD方案可以获益；而ISS2组(P＝)、β2微球蛋白＞3mg/L和del(13)组(P＝)、t(4;14)和(或)del(17p)组(P＝)的VAD方案与BD方案ORR没有差异。两种方案对一次及二次移植效率的比较中可见CR/nCR率和VG⁃PR率有明显的差异，而一次移植中ORR率没有差异(P＝)。需要引起我们注意的是更为重要的两组在无事件生存(EFS)(P＝)及OS(P＝)方面没有差异。在治疗毒性方面，BD方案可以减少血液学毒性及毒性相关死亡率，而在周围神经毒性方面VAD方案相对少，两组的副作用均没严重的影响研究的进行。该研究还考察了两组方案使用DCEP(DXM+CTX+etoposide+DDP)做维持治疗的疗效与非维持治疗组比较，均未见差异。Herve等研究了硼替佐米对t(4;14)阳性和del(17p)阳性这些患者的疗效。研究分为65岁以下的506名BD治疗组和512名VAD治疗组，观察3年的结果显示在t(4;14)阳性(阳性发生率13%～15%)患者应用VAD方案与BD方案的EFS和OS上有差异(P＜)。而在del(17p)阳性患者(阳性发生率13%～15%)应用VAD方案与BD方案的EFS(P＝)和OS(P＝)上无差异。PAD方案与VAD方案相比在总生存率(OS)方面仍然没有差异HOVON-65/GMMG-HD4试验研究了硼替佐米在诱导和维持治疗中的获益价值。此研究对827例患者进行了PAD和VAD方案随机对照研究，虽然总的方面PAD方案增加了CR/nCR率(15%vs31%；P＜)，延长了PFS(28月vs35月；P＝)，但并没有显著改善OS(P＝)。在具体的分组中发现，PAD改善del(17p13)及肌酐＞2mg/dl患者的PFS和OS；肌酐＜2mg/dl患者的PFS和OS无统计学意义。综上所述，在一些高危组如del(17p13)、t(4；14)阳性、肌酐＞2mg/dl等情况下可以首先应用硼替佐米等新药联合方案诱导治疗，其他情况下可选择VAD等传统方案治疗，与新药疗效差异不大。沙利度胺其作用机制复杂，最先是发现它抗血管生成作用，最新的研究表明其可以调节由T细胞和自然杀伤(NK)细胞的免疫调节特性，提高宿主的肿瘤特异性免疫监视。沙利度胺可以和左旋苯丙氨酸氮芥、硼替佐米、地塞米松等化疗药物联合治疗，也可以单用于维持治疗，常规的剂量为200mg/d，每周增加200mg，直至800mg/d。Antonio对331例初治老年(65～80岁)MM患者进行MPT(MP+Thalidomide)和MP的随机对照研究，两组2年EFS率分别是54%和27%(P＝)，3年OS率分别是80%和64%(P＝)；最新个月的结果显示PFS分别是月和月(P＝)，OS分别是45月和月(P＝)，说明沙利度胺对总生存率没有影响。对于复发进展的MP组患者使用沙利度胺或硼替佐米补救性治疗VMP疗效比MPT组患者显著，MPT组显示出更高的耐药性，具体机制不明。在HOVON49、IFM99-06试验及2012的一项meta分析的结果证实了沙利度胺提高初治老年患者的治疗效率和VG⁃PR，而且MPT方案与MP相比有更好的EFS、PFS及OS。总而言之，MPT方案可以显著改善老年患者的初始治疗的EFS，而OS优势存在争议。20世纪80年代，多发性骨髓瘤开始了自体自体干细胞移植(ASCT)的治疗。1996全球第一次随机对照研究显示ASCT较传统化疗由于明显的优势。尽管硼替佐米、沙利度胺、来那度胺等的出现能显著的改善预后，也不能阻止ASCT发挥它的疗效，而后的多次研究也证实了在新药不断发展的时代ASCT能有效改善年轻患者的CR率、PFS及OS，对于高龄患者获益不明显，制定方案应该根据个体情况。新药联合ASCT方案可以获得更好的PFS。2014年NCCN指南将ASCT列为主要治疗年轻/适合原发进展性或难治性病变患者的1类推荐治疗方案，且移植前的首选方案为新药联合方案。序贯自体造血干细胞移植治疗即重复采用大剂量化疗以期达到更好的缓解率和总存活率，NCCN列为是2类推荐治疗，目前的研究结果尚有争议，一些前瞻性的随即对照研究正在进行。上述的新老药如硼替佐米、沙利度胺、来那度胺虽然已经应用于临床，但是MM的治疗仍然不能治愈，更多的不同机制的新药研究正在进行，如单克隆抗体，组蛋白去乙酰化酶(romidespsin)，MLN9708(ixazomib)一种新的口服蛋白酶体抑制剂，DNA疫苗等。MM治疗是一个长期的治疗，目的是提高患者长期生存期，治疗方法要有整体治疗的思维。整体治疗方案包括诱导、移植、巩固、维持，综合考虑患者的个体病情变化及我国的国情和患者的经济承受能力来制定合理可行的方案，根据患者的分子遗传学等因素，制定个体化的治疗方案，合理应用价格高的新药及昂贵的治疗手段，使患者的病情得到最大限度的控制。希望通过不同机制的新药研究不仅能延长生存期和改善生活质量，还能达到临床治愈。多发性骨髓瘤患者生存的改善源于新治疗模式的建立VAD等传统药物方案与硼替佐米等新药方案具有相同的临床价值沙利度胺与来那度胺在多发性骨髓瘤治疗的作用来那度胺的作用机制与沙利度胺类似，基础实验中来那度胺的作用效应是沙利度胺的300倍，单用或联合其他药物治疗初治或难治复发的疗效正在进一步研究评估中。GIMEMA报告了54例应用最大耐受剂量MPR(左旋苯丙氨酸氮芥和10mg来那度胺)方案治疗的情况，81%的患者获得了部分缓解(PR)，率及率，1年以上的EFS率和OS率分别达到了92%及100%，在此化疗剂量下3/4级不良事件主要表现为血液学毒性如粒细胞缺乏和血栓栓塞，非血液学毒性发生率低。2013年的FIRST研究大于65岁不适合做自体干细胞移植的患者中来那度按和低剂量地塞米松(Rd)方案与MPT方案的疗效比较，持续的RD方案治疗相比MPT方案获得更好的PFS，且减轻了血液学毒性反应。但是，Anto⁃nio最新的meta分析研究提出对于新发的多发性骨髓瘤患者而言，来那度胺联合口服左旋苯丙氨酸氮芥治疗会增加血液系统第二原发恶性肿瘤的发生风险，所以尽量采用来那度胺联合环磷酰胺或来那度胺联合地塞米松方案。

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