生物分子学论文抑癌

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作者＼元气网

今日，顶尖学术期刊《科学》上刊登了一篇重磅论文。由哈佛大学科学家领衔的一支科研团队发现，花椰菜等十字花科植物中的一种天然分子，真的可以抑制肿瘤生长！

我们知道，癌症的发病有很多种原因，其中很多病例的背后是基因突变。如果致癌基因发生突变，变得过于活跃，就会驱动癌症的发生。同理，如果抑癌基因发生突变，失去功能，也一样会促进癌症的发展。

在诸多抑癌基因中，PTEN是人类癌症里最常发生突变的基因之一。一旦它的功能受到影响，就会损害人体的抑癌能力。先前的研究也证实了这一点：人们发现，在癌细胞里，PTEN蛋白水平有着明显降低。这也从侧面说明，这种抑癌基因的确和癌细胞水火不容。

那么问题来了。如果我们能重塑PTEN的正常水平，是否就能释放它的抑癌活性，从而预防癌症发生？

为了回答这个问题，我们首先要知道为啥癌细胞里的PTEN活性会出现降低。在小鼠模型和人类细胞中，科学家们做了一系列的实验。通过免疫沉淀和质谱分析，他们发现一种叫做WWP1的E3泛素连接酶会与PTEN蛋白直接结合。而通过给PTEN蛋白添加泛素，WWP1能够阻碍PTEN的双聚化和膜定位，从而影响它的抑癌功能。

有趣的是，WWP1在包括前列腺癌、乳腺癌、以及肝癌等多种癌症里，都会出现过表达的现象。这也再次证实它在癌症发病中扮演了重要的角色。

顺着这个发现，科学家们很自然地想到，如果能抑制WWP1的功能，或许就能解放PTEN，让它重新恢复对癌症的抑制。通过分析WWP1的结构，并辅以模拟计算， 科学家们发现一种叫做「吲哚-3-甲醇」（indole-3-carbinol，I3C）的天然化合物能有效抑制WWP1的功能，而I3C在花椰菜等十字花科植物中非常普遍。

「我们发现了一个驱动癌症发展的重要成员，」本研究的通讯作者，哈佛医学院的Pier Paolo Pandolfi教授说道：「而这个酶能够被花椰菜和其他十字花科中的一种天然化合物所抑制。 」

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当然，计算模拟的结果并不能当作最终结论。这种化合物能否抑制肿瘤生长，还需要通过动物实验来证实。于是，研究人员们选用了一种过量表达MYC的小鼠模型作为实验对象——基因调控网路的分析结果表明，过量表达MYC，就会在小鼠体内带来大量WWP1，从而损害抑癌能力，诱发癌症的发生。

而I3C的治疗，真的可以抑制癌症！在这些小鼠模型中，只需接受一个月的I3C治疗，就能显著缩小肿瘤的体积。 而生化实验也表明，I3C可以抑制WWP1对PTEN的泛素化修饰，从而让PTEN回到它应出现的部位，实行它应有的抑癌功能。

这些结果也再次表明，在花椰菜等十字花科植物中常见的I3C，能够以研究人员们所预期的方式，恢复PTEN的抑癌功能。这项研究在发表后，引来了许多关注。而《科学》杂志也特地为其撰写专题报导，介绍这一发现的潜在应用价值。

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当然，我们也需要强调，「来源于花椰菜的分子」能够抑制癌症，并不代表「吃花椰菜」就能预防癌症。 本研究的第一作者Yu-Ru Lee博士也指出，如果要按等量换算，要达到潜在的抗癌效果，每天大概要生食将近6斤十字花科的蔬菜，这显然并不现实。

也正如Pandolfi教授所言，这一研究的意义，不在于「多吃花椰菜」，而在于揭示了一条重要的信号通路，且提供了一个被证实的抗癌靶点。在这些发现下，我们有望开发出更有效，更专一的WWP1抑制剂，带来能真正抑制癌症的药物！

【元气网】授权转载原文出处【哈佛研究：花椰菜中的一种分子 真的可抑制癌症】

在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学的研究人员惊奇地发现，他们以为是对癌症如何在体内扩散---癌症转移---的直接调查却发现了液-液相分离的证据：这个生物学研究的新领域研究生物物质的液体团块如何相互融合，类似于在熔岩灯或液态水银中看到的运动。相关研究结果作为封面文章发表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

论文通讯作者、普林斯顿大学分子生物学教授Yibin Kang说，“我们相信这是首次发现相分离与癌症转移有关。”

他们的研究不仅将相分离与癌症研究联系在一起，而且融合后的液体团块产生了比它们的部分之和更多的东西，自组装成一种以前未知的细胞器（本质上是细胞的一个器官）。

Kang说，发现一种新的细胞器是革命性的。他将其比作在太阳系内发现一颗新的星球。“有些细胞器我们已经认识了100年或更久，然后突然间，我们发现了一种新的细胞器！”

论文第一作者、Kang实验室博士后研究员Mark Esposito说，这将改变人们对细胞是什么和做什么的一些基本看法，“每个人上学，他们都会学到‘线粒体是细胞的能量工厂’，以及其他一些有关细胞器的知识，但是如今，我们对细胞内部的经典定义，对细胞如何自我组装和控制自己的行为的经典定义开始出现转变。我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”

这项研究源于普林斯顿大学三位教授实验室的研究人员之间的合作。这三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物学教授，活体组织质谱学的领先专家）；Cliff Brangwynne（普林斯顿大学生物工程计划主任，生物过程中相分离研究的先驱）。

Kang说，“Ileana是一名生物化学者，Cliff 是一名生物物理学者和工程师，而我是一名癌症生物学家和细胞生物学者。普林斯顿大学刚好是一个让人们联系和合作的美妙地方。我们有一个非常小的校园。所有的科研部门都紧挨着。Ileana实验室实际上与我的实验室在Lewis Thomas的同一层楼! 这些非常紧密的关系存在于非常不同的研究领域之间，让我们能够从很多不同的角度引入技术，让我们能够突破性地理解癌症的代谢机制--它的进展、转移和免疫反应--也能想出新的方法来靶向它。”

这项最新的突破性研究，以这种尚未命名的细胞器为特色，为Wnt信号通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的发现导致普林斯顿大学分子生物学教授Eric Wieschaus于1995年获得诺贝尔奖。Wnt通路对无数有机体的胚胎发育至关重要，从微小的无脊椎动物昆虫到人类。Wieschaus已发现，癌症可以利用这个通路，从本质上破坏了它的能力，使其以胚胎必须的速度生长，从而使肿瘤生长。

随后的研究揭示，Wnt信号通路在 健康 的骨骼生长以及癌症转移到骨骼的过程中发挥着多重作用。Kang和他的同事们在研究Wnt、一种名为TGF-b的信号分子和一个名为DACT1的相对未知的基因之间的复杂相互作用时，他们发现了这种新的细胞器。

Esposito说，把它想象成风暴前的恐慌购物。事实证明，在暴风雪前购买面包和牛奶，或者在大流行病即将到来时囤积洗手液和卫生纸，这不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。

下面是它的作用机制：惊慌失措的购物者是DACT1，暴风雪（或大流行病）是TGF-ß，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴风雪面前，DACT1尽可能多地抓取它们，而这种新发现的细胞器则把它们囤积起来。通过囤积CK2，购物者阻止了其他人制作三明治和消毒双手，即阻止了Wnt通路的 健康 运行。

通过一系列详细而复杂的实验，这些研究人员拼凑出了整个故事：骨肿瘤最初会诱导Wnt信号，在骨骼中传播（扩散）。然后，骨骼中含量丰富的TGF-b激发了恐慌性购物，抑制了Wnt信号传导。肿瘤随后刺激破骨细胞的生长，擦去旧的骨组织。( 健康 的骨骼是在一个两部分的过程中不断补充的：破骨细胞擦去一层骨，然后破骨细胞用新的材料重建骨骼)。这进一步增加了TGF-b的浓度，促使更多的DACT1囤积和随后的Wnt抑制，这已被证明在进一步转移中很重要。

通过发现DACT1和这种细胞器的作用，Kang和他的团队找到了新的可能的癌症药物靶点。Kang说，“比如，如果我们有办法破坏DACT1复合物，也许肿瘤会扩散，但它永远无法‘长大’成为危及生命的转移瘤。这就是我们的希望。”

Kang和Esposito最近共同创立了KayoThera公司，以他们在Kang实验室的合作为基础，寻求开发治疗晚期或转移性癌症患者的药物。Kang说，“Mark所做的那类基础研究既呈现了突破性的科学发现，也能带来医学上的突破。”

这些研究人员发现，DACT1还发挥着许多他们才开始 探索 的其他作用。Cristea团队的质谱分析揭示了这种神秘细胞器中600多种不同的蛋白。质谱分析可以让科学家们找出在显微镜玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。

Esposito说，“这是一个比控制Wnt和TGF-b更动态的信号转导节点。这只是生物学新领域的冰山一角。”

Brangwynne说，相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于起步阶段，但它已经显示出巨大的潜力。

他说，“生物分子凝聚物在癌症---它的生物发生，特别是它通过转移进行扩散---中发挥的作用仍然不甚了解。这项研究为癌症信号转导通路和凝聚物生物物理学之间的相互作用提供了新的见解，它将开辟新的治疗途径。”（生物谷 ）

参考资料： Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:. D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:.