干细胞与医学论文

1995年以来我国造血干细胞工程与相关的生物学领域的研究发展迅速。有关造血干/祖细胞基因表达的研究，上海国家人类基因组研究中心陈竺、陈赛娟等为正常和急性白血病人骨髓造血干祖细胞cDNA文库的基因表达建立了一套先进的工作体系。他们在许多白血病细胞系的干/祖细胞中发现了300个新的相关基因。中山大学医学院李树浓、黄绍良等从人的桑葚期胚胎干细胞成功地诱导出造血细胞等。北京输血研究所裴雪涛等从成人和胎儿的骨髓分离出成年源干细胞，又进一步诱导分化为骨、软骨、脂肪和神经原细胞等。他们成功地构建了胎儿和成人间充质干细胞cDNA扣除文库，获得了胎儿和成人间充质干细胞的差异表达基因及在胎儿特异表达基因。中国医学科学院天津血液学研究所、国家血液学重点实验室赵春华等证实从胚胎胰腺、骨髓和肝脏中都可以分离出人间充质干细胞，又证明G-CSF可以使输注的间充质干细胞在体内促造血重建。北京基础医学研究所毛宁等的实验不支持间充质干细胞可以“横向分化“。最近他们发现小鼠胚胎干细胞的体外分化重现了胚胎早期造血发生的生物学程序以及Smad5基因调控在胚胎造血发生中的必要性和多样性，又表明其上游配体TGF-beta家族分子在胚胎发生中的作用和特点。本文针对干细胞可塑性研究作了评论。国际上曾风靡一时的“横向分化“有关的实验都没有用完全纯化的胚层干细胞或组织干细胞来证实。然而，完全纯的胚层或组织定向的干细胞克隆是无法制备的。成年或胎儿全身各类组织中混有一些定向某胚层的或某组织的干细胞，甚至还混有桑葚胚干细胞。它们是胚胎发育过程的每个阶段中停止参与胚胎发育而残留下来的。它们在体内处于静止期，寿命长，长期存留在成人的各种组织中。各胚层和组织干细胞混杂在一起，它们都没有特异的形态、表型和功能，无法分离纯化，甚至和成人组织细胞也很难分开。它们在体外实验适当的条件诱导下可分化为各种组织细胞。在那些想证明组织干细胞“横向分化“的实验中，都无法排除上述可能。本专论指出，只有桑葚胚干细胞是全能的胚胎干细胞，具有向各个胚层分化的潜能，即具有全能分化的可塑 性。当它发育成为各个胚层的或各种组织的干细胞时，它的分化潜能只限于本胚层或本组织，不能向其它胚层其它组织分化。本专论又指出间充质干细胞的制备过程很长，经过许多次的换代。等到出现许多分化抗原标志时，已经是后代的各种不同的成熟间充质细胞了。当然，它们的存在可证实最初培养的是间充质干细胞。大量扩增后所获得的集落主要是各种成熟的间充质细胞，其中也包含一些未来参与分化的间充质干细胞和中胚层干细胞。间充质干细胞和造血干细胞都是来自中胚层。然而它们都是培养中的贴壁幼儿，无法区分也无法分离它们。因此在实验中无法排除所制备的间充质干细胞样品中，绝对没有中胚层或其它胚层干细胞的存在。至今，完全纯化的间充质干细胞是不可能制备的。所以，很可能从间充质干细胞体外诱导出各类不同的，甚至内、外胚层的组织细胞，切不可轻率地推率为“横向分化“。临床支持造血干/祖细胞移植的，主要是成熟而有调控功能的各种间充质细胞。总之，“横向分化“等的推论缺乏实验证据，在生物自然界和人类疾病史中都找不到佐证。想要推翻经无数科学家实践充分证明了的细胞遗传学的最基本原理，必须在生物自然界找到非常充足的科学证据唐佩弦 军事医学科学院基础医学研究所 我国造血干细胞基础研究的新进展兼论干细胞可塑性

叫停临床应用是重大打击，但也告别了粗放发展和野蛮生长期。 2016年7月，科技部网站刊登了一条“欧盟批准干细胞疗法进入III期临床试验”的新闻。为遏制高额的糖尿病肾病医疗支出以及降低该病的死亡率，欧盟通过“地平线2020”项目资助了6个成员国的研发团队，集中力量开发干细胞治疗糖尿病肾病的有效方法。也就是说，已获得III期临床试验许可的欧洲干细胞药物最快可能会在2016年正式上市。 值得注意的是，同样是今年7月，美国JUNO公司免疫细胞治疗技术JCAR015由于严重副作用被FDA（美国食品药品监督管理局）叫停了II期临床研究，但三个工作日之后，FDA在完成审查、修订研究方案后又重新放行了临床试验，该公司的股价当天上扬28%。 事实上，不只是欧美，干细胞应用在其他主要发达国家均是投入增加、政策加码。日本在其科学家获得诺贝尔奖后，立即着手制定再生医学法案，积极推动相关技术的临床转化;韩国在2012年通过“有条件的批复”率先批复上市了3个干细胞产品。 然而，在中国，同样是细胞免疫治疗，却在两个多月前因“魏则西事件”揭开了国内该领域内的重重乱象。再加上监管部门紧急做出的“一刀切式的叫停”，更是使中国细胞治疗发展沦为“不合法”。许多正接受治疗的晚期肿瘤患者不得不中断治疗，大部分临床研究项目被迫中断，细胞治疗领域新技术发展机会和空间面临停滞。 如果中国在该领域持续“停摆”，或许会错失在癌症治疗领域的弯道超车机会。 起步早，成果少 近10年来，在国家973计划、863计划、重大新药创制专项、国家自然科学基金、中国科学院先导计划等国家级项目里，均设置了干细胞与再生医学方向，并取得了一系列标志性成果。 目前，中国干细胞领域的论文数量排名国际第2位，拥有一批进入国际前20的研究机构，申请并获得了一批国家专利和国际专利，专利数量已经排名国际第3位，国际专利授权排名第6位。对此，美国《商业周刊》曾评价：“寻找干细胞科技的前沿，不在剑桥，不在斯坦福，也不在新加坡，而在中国深圳！” 例如，在国际细胞治疗“赛场”建设初期，北科生物就与美国血库协会（全世界最高水平细胞库标准认证机构）共同制定世界首个《脐带间充质干细胞库的质量标准与管理体系》。 中国在干细胞与再生医学领域开创性地首发系列临床研究成果，如人脐带来源的间充质干细胞治疗急性心梗、抢救治疗难治性红斑狼疮，骨髓间充质干细胞治疗慢性GVHD，实体器官移植后的免疫调节等。 然而，由于缺乏明确的转化路径和管理法规的指引，中国研发团队首发的具有良好安全性和有效性的临床研究成果尚未有一个获批进入临床。解放军307医院陈虎团队在2015年获得国家科技进步一等奖不久，收到的却是国家食药总局“退审函”，随后其他3家细胞治疗研发单位，在历时5年、受理18个月后也分别被“退审”。 事实上，自国家卫计委叫停细胞免疫治疗临床应用后，国内几乎所有医院均停止自体免疫细胞治疗技术的临床应用。虽然叫停的只是临床应用，临床研究仍可继续，但一些地方政府或医院从严管理，将正在开展的细胞免疫治疗的临床研究也暂停了。 由于地方主管部门无据可询，医院更不敢冒风险担责，曾经蓬勃发展的临床试验势头受挫，目前除解放军301医院等少数几家单位还在进行，全国大部分临床研究都处于中断状态。 可以说“魏则西事件”让整个细胞产业硬着陆。此前国内100多家从事细胞免疫治疗的企业主营模式是与医院合作，由医院提供临床平台和患者，公司提供技术和免疫细胞制剂。 事件之后，包括迈健生物、和家股份、康爱生物等公司先后发布风险提示公告称，公司主营业务收入将受到负面影响。目前国内不少细胞治疗企业已经出现停工、半停工和裁员的情况。“魏则西事件”后，中国的细胞治疗临床研究项目被紧急叫停。如何弯道超车 不过，与现实困境相对应的是，在“十三五”发展规划中，健康中国已上升为国家战略，并将细胞治疗技术的产业化作为战略新兴产业进行培育，拟再投入40亿元发力布局细胞治疗技术，着力将其培育成“新型惠民工程”和新的经济增长点。 目前，国际上新一代细胞治疗技术已经在快速发展，未来在临床应用方面的空间非常大，尤其是目前国际最前沿的研究。以CAR-T技术为例，也仅仅是在CD19靶点的治疗上获得成功，在其他靶点和适应症的治疗仍属全球性难题，具有长期性和艰巨性。 这无疑是国内企业的机会，尤其是中国干细胞与再生医学领域经过多年发展，在细胞重编程、干细胞技术、特色性动物资源等领域拥有良好的基础上，在接近国际先进水平基础上有望实现“弯道超车”。 然而细胞免疫治疗的政策和监管在中国一直处在尴尬的境地。监管权限数易其手，在国家药品监管部门和卫生部门之间一直没有厘清职责，也未曾审核批准任何一家医疗机构临床应用。 相比国外已经有十余种干细胞产品上市和快速产业化的道路，中国的干细胞管理办法仍然局限在以临床单位为实施主体的干细胞临床研究阶段，临床试验申报、临床研究规范、临床应用准入等监管细则均未作出明确和具体的解释和说明。而且由于政策不明朗，资本市场对细胞免疫治疗领域持观望态度，可能导致需要大量投入的研发公司资金断流。 细胞免疫治疗被叫停临床应用对行业发展是重大打击，但应利用难得契机告别粗放发展和野蛮生长。在此之前，有不少产学研界人士认为，需要国家先理顺对自体免疫细胞治疗技术的管理体制，尽快出台干细胞治疗的技术规范、产品标准、评估指标、转化模式、伦理准则等一套完整的监管体系。 肿瘤生物治疗专家钱其军认为：“国家监管部门应尽早完善细胞免疫临床研究的准入机制，允许具备良好基础的医疗机构开展细胞免疫技术的临床研究，经过不断技术改进及临床研究筛选，将疗效明确的细胞治疗技术进行推广应用”。 在不久前，葛兰素史克公司宣布，该公司预防宫颈癌疫苗终于在中国获得上市许可。虽然这则新闻给业界带来了不小的“惊喜”，但仍然需要注意的是，世界上其他国家早在10年前就已把它纳入国民医疗体系，成为了公民健康权最基本的保证，而中国才刚刚引进最基础的型号。 现在，中国用10年的时间等来了其他各国早在10年前就开始全民接种的HPV疫苗。在全球细胞治疗领域方兴未艾之际，中国是否还等得起另一个10年？