hpv循证医学论文

食管乳头状瘤(以下简称EP)是一种少见的食管良性肿瘤，也称食管鳞状细胞乳头状瘤、食管鳞状上皮乳头状瘤。1959年Adler等人通过病理首次证实了人类食管乳头状瘤的存在，EP可发生于食管中下段，多表现为体积较小的息肉样隆起。组织学特点是以纤维血管为中心轴的复层鳞状上皮增生。因近年来EP报道相对增多，笔者粗略统计了一下，2000年至2016年有关EP的论文仅万方数据就有近8000多篇，重点争议在于感染所致EP与食管癌的发病关系研究(1982年由Syrjanen等人首先发现食管HPV感染可能与食管癌发病有关);与人乳头状病毒(HPV)感染的关系研究;其中不乏对新疆哈萨克族食管癌与HPV感染状况等的研究文章。笔者还关注了HPV所致食管乳头状瘤是否具有传染性及是否需要抗病毒治疗的问题、国内外对EP长期随访的结果对比等。为让患者及普通民众能够正确认识食管乳头状瘤，笔者做以下浅显总结归纳。

文献共同点

病因：食管乳头状瘤(EP)的病因不明，目前认为可能与下列因素有关：

1黏膜损伤：

化学因素：

(1)胃酸：胃食管反流引起EP在临床上已得到支持，因发生在食管下1/3段的EP大部分伴发胃酸反流。食管裂孔疝、胃食管手术患者因易合并胃食管反流病，往往因反酸、烧心症状行胃镜检查时在食管下段发现EP。

(2)吸烟、饮酒：吸烟、饮酒可直接刺激食管黏膜，也可加重胃食管反流，形成对食管黏膜的慢性刺激。

机械操作：内镜检查所致损伤、慢性食管异物嵌塞、反复用探条扩张狭窄的食管、食管支架、静脉曲张硬化治疗、鼻胃导管插入等均可引起EP。

黏膜损伤所致炎性刺激认为是引起EP的主要因素，很多食管乳头状瘤病理检查均有炎症证据。

2.遗传因素

有人认为食管乳头状瘤与遗传因素有关，如先天性皮肤病、Gohze综合征可伴食管乳头状瘤。具有不正常的核型和O-raf-1基因缺失的病人可有胃肠道的多发性息肉，包括食管乳头状瘤。

3.多种因素共同作用的结果

目前多数人认为食管乳头状瘤是多因素共同作用的结果，即有害化学物质和慢性刺激的存在，合并HPV感染，两者起协同作用。

4.人类乳头状病毒(HPV)感染

HPV与人类鳞状上皮有高度亲和性。有人在增生的食管黏膜中发现HPV感染的证据。然而各家报告食管乳头状瘤中的HPV检出率很不一致，也有的作者报告HPV为阴性。因此HPV与食管乳头状瘤的确切关系尚待进一步研究。是目前争议重点所在。

内镜检查与活组织检查

是发现和诊断EP的首选方法。内镜可直接观察病灶的形态，多为单发，呈扁平乳突状突起的病变，当食管内有液体通过时，可随之摇摆漂动;大部分质软，触之易变形，大小多在10mm以下(国内报道最大1例7cm，国外报道最大1例8cm);EP可在内镜直视下作活组织病理学检查，以确定诊断。内镜下食管粘膜染色法有助于提高EP的检出率。Lugol’s碘液染色，正常鳞状细胞因含糖原，遇碘后呈棕褐色。EP鳞状上皮角化糖原含量较正常少，碘染色后呈浅染，也可与早期食管癌不染区相鉴别。

(此图片来自丁香园)

EP病理

病理特点：食管黏膜固有层发出分支状纤维血管轴心，被覆良性增生的复层鳞状上皮，增厚的鳞状上皮分化正常，显示由基底层至表面层的成熟过程。伴有棘层增生，表面常有过度角化和角化不全，但角化不全细胞、多核巨细胞和核异质细胞罕见。结缔组织轴心不明显，由薄壁血管和间质细胞构成，呈树枝状分布。乳头项部常伴发炎症，特别是发生于食管炎部位的病变。部分上皮内有挖空样细胞改变的特点提示EP与 HPV 感染不无关系。

鳞状上皮呈乳头状增生

(此病理图片来自雅安.雪山天安门老师)

挖空细胞 (此图片来自高淳.高福平老师)

EP治疗

目前针对EP无有效的药物治疗，首选内镜下切除。内镜下切除病灶的方法有很多种，高频电切术是目前较为普及的一种，近年来还有氩气、微波、激光等方

法。对于直径小于的EP，可采用热活检钳或电凝灼除，也可直接用普通活检钳完整钳除。直径以上者，内镜下圈套电切(EMR)、微波、氩气等治疗均可得较好效果。

(此图片来自雅安.雪山天安门老师)

文献争议点

HPV感染所致EP与食管癌的发病关系

关于EP是否会恶变，一直存在争议。我国文献统计大部分EP呈单发，体积较小，治疗切除后也不易复发，预后较好。但若刺激因素长期存在时，则有复发可能。国内外有关食管癌HPV分子流行病学调查资料显示，可以看出某些高发区HPV感染与食管癌发生率是正相关。似乎说明HPV感染和食管癌有密切的关系。

(此表来自汕头张东红老师)

关于HPV

人类乳头状瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)的宿主为人类故冠以“人(human)”之称。HPV可引起人类良性的肿瘤和疣，如生长在生殖器官附近皮肤和粘膜上的人类寻常疣、尖锐湿疣以及生长在黏膜上的乳头状瘤。自从1976年zur Hansen提出HPV是宫颈癌的致癌因素以来，HPV感染与宫颈癌关系的研究成为肿瘤病毒病因研究的热门课题。依据不同型别HPV与肿瘤发生的危险性高低分为低危险型别和高危险型别及中间型HPV，中间型主要有31，33，35，45等型，在良性和恶性组织中均能检出，故不是主要型别。低危险型别HPV包括HPV6、11、42、43、44等型别，常引起外生殖器湿疣等良性病变包括宫颈上皮内低度病变(CIN I)，高危险型HPV包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等型别，有相当学者注意到HPV与人类多种癌症相关，如HPV感染引起的疣状表皮发育不良(EV)患者有时会发展为成鳞状皮肤癌，并对HPV感染与结直肠癌、肺癌、喉癌、膀胱癌、鼻咽癌、口腔鳞癌、胃癌，以及食管癌等的关系进行了研究。特别是HPV16和11型应用于食管癌高发地区HPV感染的检测，由于各研究的检测类型、检测方法、受检地区标本数量的不同而导致结果相差很大，虽能提示HPV感染的确存在，但是否与食管癌的发生有关仍需进一步研究。

目前根据相关文献中有关EP恶变的报道，大多认为巨大EP或食管乳头状瘤病(EP在食管局部或全程呈广泛密集分布)的患者具有恶变可能;国内外对EP长期随访的结果显示，体积较小的单发EP病灶尚无恶变报道。

值得一提的是：笔者发现临床医学本科教材(内科学)第七版(人民卫生出版社)“食管癌”章节中(第377页)，食管癌病因中提到了人乳头状病毒(HPV);而在临床医学本科教材(内科学)第八版(人民卫生出版社)“食管癌”章节中(第360页)，食管癌病因中未提到(剔除此病因意味什么?)人乳头状病毒(HPV)。

HPV所致食管乳头状瘤是否具有传染性及是否需要抗病毒治疗的问题

关于这个问题很少有文献提及，如果说食管乳头状瘤是由HPV感染所致(并有可能与食管癌发病有关)，那么HPV是如何感染食管黏膜的?怎样预防?此类的文献很少;并且笔者尚未查到有关于食管乳头状瘤是否需要抗病毒治疗的报道或研究，大多单发EP钳除或电凝灼除后未行抗病毒治疗也未见明显复发，说明HPV感染或许并非EP感染的主因，那么HPV感染与食管癌发病关系也有待于进一步研究。

总之，不必“谈瘤(EP、HPV)色变”，不如定期做内镜筛查，一旦发现及时内镜下治疗(钳除、热活检钳或电凝灼除、圈套器电切术(EMR)、氩气(APC)等)，一是可以根除，二是可以获得完整病理标本。

哈拉尔德·楚尔·豪森是德国生物医学家，因发现宫颈癌的成因，于2008年获诺贝尔生理学或医学奖。哈拉尔德·楚尔·豪森1936年出生于德国盖尔森基兴。1976年，他提出了人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌病变主要诱因的假说，他与合作者一起于1983年4月在宫颈癌中确定了HPV16和HPV18病毒，这项研究直接为2006年面世的宫颈癌疫苗奠定了基础。目前，中国宫颈癌的发病率位居世界第二。

▌ Hpv是什么鬼？

Hpv（人乳头瘤病毒），是一种嗜上皮性病毒，感染皮肤和黏膜组织的病毒。约有100种，分为2大类，低危型和高危型。

★低危型HPV约12种低危型HPV，它们不会引起宫颈癌。但是，这些HPV会引起生殖道尖锐湿疣或非常微弱的宫颈细胞变化。低危型HPV有6、11、40、42、43、44、53、54、61、72、73 和 81。其中，HPV 6和11是最常见的低危型HPV，90%的生殖道尖锐湿疣与之相关。

★高危型HPV 高危型HPV能引起宫颈细胞发生异常改变。对于发生异常改变的细胞如果不及时处理，就可能发展成宫颈癌。13种最常见的高危型HPV是16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和 68。其中16型和18型最常见，约70%的宫颈癌与他们相关。美国国家癌症研究所的一项研究指出，约10%感染HPV 16型和18型的女性会在感染后3年内发展至高度宫颈癌前病变（CIN 3）（感染其它高危型HPV的女性中约有4%会出现这种情况），20%的女性会在10年内发展至高度宫颈癌前病变（其它高危型HPV约7%）。

持续的高危型HPV感染是宫颈癌发生的必要条件。通过检测HPV病毒可以早期发现和全面防治宫颈癌。

▌  如何知道是否感染了HPV？

★低危型的HPV感染表现:

皮肤上的良性表现为手足和特殊部位如趾甲颈部眼帘的一些疣状物表现。外生殖器疾病（尖锐湿疣）良性表现为可见和不可见的三种状态，分别为典型表现、临床感染、潜伏感染。

典型表现：形成乳头瘤状、菜花状、颗粒状、鸡冠状。可能是单个或者多发，通常是柔软、潮湿、肉红色的突起或扁平状，大小不同。HPV感染的疣体一般不会呈现红色或棕色。需要注意的是，有些疣体非常小，即便是在体外也很难通过肉眼看到。

主要发生于：女性外阴、阴道、宫颈和肛门周围、肛管内、尿道口；男性的外阴、阴茎、睾丸表面、尿道口、肛门周围、肛管内等。少见于：腋窝、脐窝、趾间、乳房下扥。

高危型HPV感染表现:皮肤上的肿瘤和癌症。

宫颈癌可能出现的症状：

⒈阴道分泌物异常或出血（尤其是在性交之后）

⒉里急后重

⒊小便疼痛（尤其是下腹部也疼痛的情况下）

⒋性交疼痛

▌HPV是怎样感染的？

HPV是一种病毒，主要是通过性传播、密切接触和间接接触传播，另外婴儿会通过孕妇产道接触，对婴儿造成伤害。

HPV对于大多数女性而言，是过性感染，大约80%的女新一生至少感染一次HPV，在其引起细胞发生异常改变之前可通过人体自身免疫力将其完全清楚，不会对健康构成威胁，也无法进行检测。大部分的感染在一两年内可自动消除或被自身免疫力抑制，不会引起病变。

低危型HPV也是通过生殖器密切接触传播，引起的湿疣会影响局部的免疫力，为高危型HPV持续感染创造条件，要是感染湿疣，积极治疗的同时要主要检测是否感染了高危型。

男性感染了HPV病毒，由于生理结构的特殊性，基本上都可以通过自身免疫力清除。男性的传播基本上是通过性行为感染，日常生活是否可以感染目前没有定论。男性感染HPV本身不是一种疾病，大部分人可以通过自身免疫力清除。即使低危型的引起尖锐湿疣也可以治疗，高危型引发癌症的非常少见。

避孕套有一定的保护作用，但由于它不能覆盖全部的生殖器，因此不能完全防止感染。多个性伴侣会提高感染HPV的风险。

▌HPV是不是性病？

HPV可以这么说，是性病中的感冒。人们经常会将HPV感染与疱疹、HIV等其它性传播疾病混淆，虽然这些疾病可以同时发生在某一个体，但HPV感染和其它类型的性传播疾病有区别。

生殖道类型的HPV感染是非常普遍的，80%女性都有机会感染。HPV感染本身并不是一种疾病。大部分感染可被人体自身免疫力清除，不会引起症状。单纯的HPV感染不需要治疗，只有当持续感染引起宫颈上皮内病变才需要治疗。

目前国内没有针对男性的HPV检测，无法确定究竟是在什么时间、从谁那里感染了HPV，不需要进行性伴侣追踪。

虽然每种性传播疾病各有不相同，但如果同时发生，相互之间会产生放大作用。比如，HIVIDS会降低女性的免疫力，若同时感染HPV，则后者引发宫颈癌的风险就会增加。

▌HPV预防与检测

★HPV预防

目前已经通过认证的HPV疫苗有两种：Gardasil 和 Cervarix，主要用于预防与70%宫颈癌相关的HPV 16型和18型。另外，Gardasil 可预防两种最常见的引起生殖道疣的低危型HPV，即6型和11型。对其他致癌型HPV感染没有保护作用。另外，疫苗对尚没有接触HPV的女孩和年轻女性保护效果更好。对于已经感染的女性，疫苗对其的保护作用还仍处于研发阶段。

生活方面的注意：

⒈保持尽可能少的性伴侣。

⒉如果有多个性伴侣，使用避孕套。避孕套不会覆盖整个阴茎，因此不能完全避免HPV感染。然而，TheNew England Journal of Medicine 上发表的论文指出，坚持使用避孕套确实能极大降低感染HPV的风险。此外，它也可以避免传播其他性病，如HIV等。

⒊禁止吸烟，因为吸烟会影响人体的免疫系统。

⒋和孕妇一样补充叶酸和多种维生素。最新研究发现*叶酸（一中B族维他命）含量较高的女性，感染HPV的概率较小，并且如果已经感染了HPV，则其持续感染的机率也会降低。

★HPV检测

The digene HPV test是首个同时通过美国FDA、欧洲CE和中国SFDA认证的HPV检测技术，可同时检测13种最主要的高危型HPV，即HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68。（虽然QIAGEN产品也可检测低危型HPV，但通常不推荐作为常规筛查方法使用）。

所以对于30岁以上的妇女，建议常规进行HPV与细胞学的联合检测。虽然年龄该年龄段女性感染HPV的几率下降，但由于机体免疫力下降，感染持续存在的可能性增加，易进展为癌，是宫颈癌高发期。如果进行联合筛查，准确率高达100%。

30岁以下的女性，由于性生活活跃，感染的几率相对较高，但因为机体免疫力相对较强，大多是过性感染，不需要进行常规的HPV检测。不过医学专家还是建议任何年龄阶段的女性都应该接受检测。

在引起宫颈病变执勤，HPV感染可能潜伏数月乃至数年。如果细胞学结果正常，HPV出现阳性，有风险，一年后要复查。如果HPV检测结果持续阳性，不论细胞学结果，都要进行进一步评估。

联合细胞学和HPV检测进行定期筛查，宫颈癌几乎是百分百可以预防的。

▌ HPV的治疗

目前还没有针对HPV病毒的抗体或其他药物。幸运的是，在HPV病毒引起疾病前，通常会自动消失或被人体自身的免疫力降至较低水平。然而，如果感染持续存在，现有的方法也是针对HPV引起的细胞学改变进行治疗，如应用凝聚体、药膏、激光或其他技术治疗湿疣。同样地，对于宫颈癌前病变也可通过外科手术切除，如LEEP（一种应用电能的技术）或激光治疗。如果已经发展到宫颈癌，通常需要进行子宫切除手术和化疗。

生殖道疣的治疗方法主要有：自体药物治理和医生治疗。目前没有明显的数据表明这两类方法有显著的效果差异。

医生治疗的方法：

⒈冷冻疗法，将疣体冰冻消除。.

⒉三氯醋酸，适用于潮湿部位、体积较小的疣体。

⒊电烙术，通过电流将疣体烧掉。

⒋激光治疗，利用强光使疣体烧灼挥发，主要用于体积较大的疣体，或其他方法治疗无效时。

⒌手术切除，当疣体数量不多，体积较小时非常适用，或者不能判定是否为低危型HPV感染造成的疣体时。

由于没有方法可以防止感染，避免情况恶化最有效的途径就是及早发现，并在癌变之前进行治疗。这就是为什么定期进行细胞学筛查，以及30岁以上女性必需定期进行HPV检测非常重要的原因。年轻女性很容易感染HPV，但这个年龄段的女性由于抵抗力相对较高，较少会发展为宫颈癌。30岁以上女性的较少感染HPV，但病毒更容易潜伏较长时间，并引起细胞异常改变。早期治疗宫颈癌前病变，可以避免其继续发展为宫颈浸润癌。

由于HPV感染与宫颈癌的发生密切相关，因此，应积极治疗。及时发现、早期治疗，因为它被视为宫颈癌的高危因素，早期发现及治疗可大大降低宫颈癌的发病率。有些人病轻、症状不明显，不愿意治疗，经验告诉我们，自愈极少，不治疗病情会越来越重。 推荐用“施法迪”凝胶，可以在半月内转阴。在广东的可以到广东省人民医院一楼药店买，也可以到深圳市妇儿医院和省计划生育专科医院。许多患者用了4盒就转阴了。 如果还没生育者，应该在生孩子前转阴，因为如果母亲带高危HPV病毒，例如16和18型，可以通过母婴传播，就给下一代留下隐患，例如长口腔癌、食道癌、肺癌或者头颈部的其他癌。北京大学常务副校长柯杨教授研究发现食道癌与感染HPV有关。应该引起大家的重视