多发性骨髓瘤治疗研究论文

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，简称MM）是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤。由于 骨髓中有大量的异常浆细胞增殖，引起溶骨性破坏，又因血清中出现大 量的异常单克隆免疫球蛋白，尿中出现本周氏蛋白，引起肾功能的损害 ，贫血、免疫功能异常。 MM起病徐缓，早期可数月至数年无症状。出 现临床症状繁多，常见贫血、骨痛、低热、出血、感染、肾功能不全， 随着病情进展，可出现髓组织浸润、M球蛋白比例异常增高，从而导致 肝脾淋巴结肿大、反复感染、出血、高粘综合征、肾功能衰竭等。 MM的发病年龄多见于中年和老年，以50-60岁之间为多，男性多 于女性，男女之比约为2：1。MM在所有肿瘤中所占比例为1%，占血液肿 瘤的10%。本病的自然病程为－1年，经治疗后生存期明显延长或长 期“带病生存”。 【病因】 迄今尚未完全阐明，可能的病因有电离辐射、接触工业或农业毒物，与慢性感染、慢性抗原刺激 有关，还可能与遗传有关，以及与IL-6等细胞因子有关。日本原子弹爆炸后幸存者中，骨髓瘤的发病 率与死亡率均有增加。本病可发生于慢性骨髓炎、肾盂肾炎、结核病、慢性肝炎、自身免疫性疾病的 基础上，因为长期慢性感染可表现为淋巴-网状系统增生，自身免疫反应及高丙种球蛋白血症。 【分型】 1．一般分型，可分为5型：（1）孤立型；（2）多发型；（3）弥漫型；（4）髓外型；（5）白 血病型。 2．根据免疫球蛋白分型 （1）IgG型：多见，占50%－60%，易感染，高钙血症和淀粉样变较少见。 （2）IgA型：占25%，高钙血症明显，合并淀粉样变，出现凝血异常及出血倾向机会较多，预后 较差。 （3）IgD型：很少见，仅占，瘤细胞分化较差，易并发浆细胞性白血病，几乎100%合并肾功 能损害，生存期短。 （4）IgM型：少见，易发生高粘滞血症或雷诺氏现象。 （5）轻链型：占20%，80%－100%有本周氏蛋白尿，易合并肾功能衰竭和淀粉样变性，预后很差 （6）IgE型：很罕见。 （7）非分泌型：占1%以下，血与尿中无异常免疫球蛋白，骨髓中浆细胞增高，有溶骨改变或弥 漫性骨质疏松。 【临床表现】 MM起病徐缓，可有数月至十多年无症状期，早期易被误诊。MM的临床表现繁多，主要有贫血、骨 痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。 症状： （一）MM瘤细胞浸润表现 1．骨痛、骨骼变形和病理骨折 骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶 解、破坏，骨骼疼痛是最常见早期出现的症状，约占70%，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对 骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。 2．贫血和出血 贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。血小板减少，出血症 状多见、皮肤粘膜出血较多见，严重可见内脏及颅内出血。 3．肝、脾、淋巴结和肾脏浸润 肝、脾轻度、中度肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。 4．其他症状 部分病人在早期或后期可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。 （二）骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白引起的症状 1．继发感染 感染多见于细菌，亦可见真菌、病毒，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血 症，病毒性带状庖疹也可见。 2．肾功能损害 50%－70%病人尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高 磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。 3．高粘滞综合征 约为2%－5%发生率，头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。多 见于IgM型MM。 4．淀粉样变 发生率为5%－10%，常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。 （三）浆细胞性白血病 符合外周血浆细胞数大于20%，肝脾肿大，白细胞数大于15×109/L，则为 浆细胞白血病。 体征： Ⅱ、Ⅲ期病人见贫血貌，睑结膜苍白，有或无淋巴结肿大 ，心率增快，肝脾轻、中度肿大，胸骨、肋骨、腰椎骨等部位压痛，或 骨局部触及骨肿块，或有病理性骨折，伴出血可见皮肤瘀点瘀斑，伴肺 部感染时，常有湿啰音。 常见并发症： 主要有肺炎、泌尿系感染、败血症、肾功能衰竭、 病理性骨折。 【诊断标准】 1.骨髓中浆细胞>15％，并有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）或骨髓活检为浆细胞瘤。为主要的诊断 依据。 2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白），IgG>35g/L；IgA>20g/L；IgD>； IgE>；IgM>15g/L或尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链，轻链排出>1g/24小时。 3.无其他原因的溶骨病变或广泛性骨质疏松。 【常规治疗】 （一） 化疗 一般采用各种联合化疗方案，初治病人可以选用各方案；在化疗取得完全缓解后， 用VCAP、MEPP方案。 MM联合化疗方案.MM患者多年老体弱，全身情况差，过分化疗并无益处。 （二） 对症治疗 1.感染 细菌感染，应选用抗生素。 2.高钙血症 增加补液量，多饮水使尿量每日>2000ml,促进钙的排泄。 3.高尿酸血症 大量补液，口服或静脉注射碳酸氢钠，别呤醇100ml/次。 4.贫血 可运用雄性激素。 5.肾功能衰竭 （三） 放射治疗 能使肿块消失，解除局部疼痛，照射200-300cGy骨痛可以减轻。 （四） 干扰素 大剂量α-干扰素能抑制骨髓细胞瘤的增值。临床应用干扰素联合化疗的方法治 疗本病，能提高化疗化疗的完全缓解率。用法：（3～5）×10,6单位皮下注射，每周3次，用4－6周. 【预后与转归】 多发性骨髓瘤的预后，未经治疗的病人中位生存期位6个月，化疗后的中位生存期为3年。经综合 治疗后中位生存期可达到5－10年，甚至更长。生存期与年龄，分型，分期以及治疗措施有关。 目前影响MM预后的因素有： （1）浆细胞标记指数； （2）β2-浆细胞幼稚程度； （3）微球蛋白水平； （4）血浆中IL-6效价，可溶性IL-6受体水平； （5）血浆乳酸脱氢酶水平； （6）C反应蛋白水平 （7）患者年龄； （8）血浆单克隆蛋白含量； （9）胸腺嘧啶核苷激酶水平； （10）是否能避免多药耐药现象的出现，如“活性植物疗法”的使用及植物药物应用。 【难点与对策】 多发性骨髓瘤是一种进展性的疾病，应用化疗治疗取得缓解后，大多数病人都会复发，且一部分 病人对原先的化疗药物产生了耐药，加大剂量并不能使患者再次获得缓解，反而容易对骨髓产生抑制 ，并发感染，或出现肝功能损害，疾病终末期的病人，贫血进行性加重，出血，肿瘤细胞增长加快， 多部位的溶骨性改变，出现肾功能衰竭，此时患者对化疗反映很差，生存期只有几个月。故关于本病 的多药耐药，寻求新的有效药物，延长缓解期，延缓疾病的进展，以及如何进行中西医结合治疗等一 系列问题成为我们治疗上的难点。 难点之一：关于多发性骨髓瘤的早期诊断问题 多发性骨髓瘤的临床表现复杂，误诊率很高，患者就诊时的主诉 各不相同，首诊的科室较多，临床医生常常错误的根据单一的症状而诊 断为某一病，引起误诊，文献中综合统计2547例MM误诊率高达％。 另外实验室检查中，某些特异性检查阳性率不高，这也是一个原因。故 临床医生应该对40以上病人出现不明原因腰痛，骨关节疼痛或骨质疏松 ，不明原因贫血，蛋白尿，以及反复腹部感染，引起高度重视并做相应 的检查，如血尿免疫电泳，骨髓穿刺检查，以及头颅，骨盆等部位X线 摄片。从而提高早期诊断率，减少误诊率，对延长生存期有很好的作用 难点之二：关于难治性或复发性多发性骨髓瘤的治疗问题 多发性骨髓瘤易出现对多种化疗药物耐 药即所谓的多药耐药（MDR），一旦出现MDR，增加了治疗难度，MDR是提高骨髓瘤患者治疗效果的最显 著障碍。由于MDR的存在，使MM成为难治性或复发性MM，这类患者的治疗非常棘手。治疗对策包括采用 积极的中医药治疗。中医药治疗可贯穿于MM治疗的全过程，临床研究表明，活性植物药材对MM的有效 治疗是通过多靶点、多层面而达到治疗效果。而对植物药材有效的病例很少出现耐药现象，有些学者 认为，对MM的治疗植物药材显示出巨大的潜力，有着很重要的研究价值。 【独特疗法】 我院运用肾、脾、骨髓三经同治的“非输血非化疗免疫平衡疗法”，结合现代高科技的基因疗法 成功的研制出“龟鹿生血汤”、“再障1-8”、“犀角地黄素”、“青黄散”、“血小板特效1号”系 列化方剂；打破了白血病靠化疗，贫血靠输血的传统疗法，以见病思源，治病求本、标本兼治等理论 ，采取独特的配方兴奋骨髓，运用“清毒换髓法”和“活血化瘀法”“基因疗法”三联法改善骨髓造 血微环境与微循环，恢复造血干细胞功能，诱导不正常的幼稚细胞分化凋亡，使造血干细胞有一个理 想的生存环境而恢复功能，血象逐步恢复正常。而针对临床上白血病前期病变即骨髓增生异常综合症 的早期症状不典型或根本无明显和体征提出了，清髓生血“的理论，清理骨髓毒素，纠正骨髓病态造 血，刺激骨髓造血，同时结合”扶正祛邪“的治疗方法，使“扶正不留邪，邪去不伤正”有效地防止 了MDS向白血病的进一步恶化。再障是骨髓劳损造成的生血功能障碍，而肾为先天之本，精血之脏，肾 精亏损，则骨髓不充，髓虚则精血不能复生，但单纯补肾往往效果不好，这是因为脾肾有先后天依赖 关系，脾为气血生化之源，既所谓先天滋后天，后天养先天，在补肾的同时加用建脾药如黄芪，白术 ，甘草，茯苓等其疗效更加明显。我们在临床中还发现活血化瘀药具有改善造血微环境和调节免疫作 用，能清除髓海瘀阻而有利于血细胞的再生,既瘀血不去，新血不生。在应用补肾建脾药效果不佳而又 无明显出血倾向的病例，加用活血化瘀药往往可以获得良好的疗效。 【典型病例】 许文君，女， 63岁，福建省厦门市，邮编：361012。 患者1999年2月份因“腰骶、右髋部疼痛伴乏力二月余，加重并胸闷气短3天”之主诉经厦门市医 院诊断为“多发性骨髓瘤”。其后进行放化疗获部分缓解，六次化疗后效差，骨髓造血受抑严重，白 细胞在～×109/L 间变化，疼痛部位增多且加重，体质下降、厌食、夜难寝。家属考虑到化疗 只能降低瘤细胞，停后易复发且老人身体已被催垮，胃肠反应重的现实情况。于2000年1月经治愈患者 介绍来我院就诊时全身呈游走性刺痛，腰骶部疼痛剧烈，强迫半卧位，服“曲马多”疼稍可减轻。重 度乏力、四肢沉困、心悸、气短、咳嗽、胸闷、盗汗，食纳差，腕胀，小便色黄，夜尿频，心烦、多 梦、口干思饮，午后至夜间体温～℃。血象：×109/L、RBC ×1012/L、 HGB62g/L、PLT69×109/L。胸部X线检查：左侧胸腔积液。原病理切片：小细胞肉瘤（浆细胞瘤）（骶 尾骨病灶组织高恶度性）。ECT：骶尾部、髂骨、腰L4-5椎体、左侧4-6前肋多部位骨质穿凿、疏松样 低密度破坏灶。诊断：多发性骨髓瘤（IgG型），中医诊断：骨痹 悬饮. 患者诊断明确，多次化疗 后已对放化疗产生耐药，毒副作用蓄加，正虚愈损，脾失健运、肺失宣降，痰浊形成，痰湿瘀阻，出 现骨髓严重受抑、胸腔积液、疼痛出现。经我院博士专家组会诊后给予“中药+基因疗法”特殊治疗半 月时腰骶部疼痛明显减轻，胸肋部疼痛消失，胸水减少，胸闷气短、咳嗽盗汗现象基本消失，食欲增 加，精神及夜休好转，一月时查血象：×109/L、HGB108g/L、PLT103×109/L、N67%，L31%， X线胸片示：左侧胸腔积液消失。第二疗程治疗中机体全面好转。第四疗程结束仍持续完全缓解，停止 化疗，ECT示“原多部位骨质破坏灶骨密度基本恢复性改变”，患者自我独立生活，无任何不适症状。 阶段性巩固后，患者至今如常人生活，获临床治愈。 戴勋，男，19岁，山西省运城市人。邮编：044000。患者于1999年2月份因“骶尾骨，双足部疼痛，麻 木伴乏力两个月，加重并胸部，腰部疼痛半月”经过山西医科大学附属医院诊断为多发性骨髓瘤。其 后进行放化疗，数次化疗疗效不佳，骨髓造血受抑制严重，。2004年一月经介绍来我院就诊时，全身 呈游走性刺痛，腰骶部疼痛加重，半卧位，负重时加重，服“曲马多”时稍减轻。心悸，气短，咳嗽 ，胸闷，盗汗，食欲差，尿液色黄，夜尿频，多梦。查血象：WBC2900,Hb62克/L。胸部X线检查：左侧 胸腔积液。原病理切片：小细胞肉瘤（浆细胞瘤）,ECT：骶尾部，髂骨，腰L4-5椎体，左侧4-6前肋多 部位骨质破坏灶。诊断为：多发性骨髓瘤并发胸腔积液，给予中药治疗一月后原腰部疼痛明显减轻， 胸肋部疼痛消失，胸闷气短，咳嗽盗汗现象基本消失，食欲增加，精神好转。2月9日血象： WBC4200,Hb108g/L,N67%，L31%，X线胸片示：左侧胸腔积液消失。三个月后ECT示“原多部位骨质破坏 灶骨密度大多数恢复性改变“。患者自我独立生活，无任何不适症状。阶段性巩固后，患者至今如常 人生活，临床治愈。

多发性骨髓瘤是一种好发于中老年人的血液系统疾病，简称多发性骨髓瘤，是发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病，患者体内出现单克隆的异常免疫球蛋白或本周蛋白，瘤细胞在骨髓里发展，可造成骨质破坏。针对多发性骨髓瘤目前我国医疗界主要有五种治疗方法，关于是一个让很多患者和患者家属很困扰的事情，下面，就让我们西安国医肿瘤医院血液病研究中心的姚主任来为大家详细讲解一下关于骨髓瘤目前各种治疗方法的利弊有哪些？ 第一种常见治疗是支持疗法。支持疗法主要采取的手段是针对骨髓瘤出现的症状对症解决，针对贫血患者输血，针对感染患者给予抗生素抗感染治疗，针对出现骨疼痛的患者给予止痛yao止痛。支持疗法最大的优点就在于见效快，能快速缓解患者的痛苦。缺点是治标不治本，只能表面缓解患者痛苦，但是对于疾病本身的发展没有太大的治疗作用。所以，支持疗法在治疗多发性骨髓瘤中，不能作为主要治疗手段。 第二种治疗手段就是患者熟知的化疗。目前的化疗主要分为传统化疗和靶向治疗两类，靶向治疗较化疗来讲治疗更加有效，毒副作用也较传统化疗小，所以，有一部分患者目前比较倾向这种治疗。这种治疗的缺点是化疗的毒副作用比较大，疾病到了晚期患者的身体状况会非常的虚弱，有可能会经受不住越来越频繁的化疗产生的副作用，所以，很多患者因为惧怕化疗的副作用所以也不会选择这种治疗方法。 第三种治疗也是大多数患者都会选择的治疗方法就是中西医结合治疗。所谓中西医结合治疗就是指将中医和西医有效的结合起来，合理的取二者之长，避二者之短。一方面采取西医对症、化疗、生物免疫等治疗见效快，效果明显等优势，另一方面采用中医yao从内在进行调理，改善患者身体内环境，彻底清除体内的致病因子；另一方面用中yao缓解西医治疗带来的副作用，消除患者因西医治疗带来的副作用，最大限度提高患者的生活质量，清除体内病灶，所以，中西医结合疗法也是目前大多数医生会建议患者使用的疗法，也是大部分患者会选择的比较经济实惠、疗效显着的疗法。 第四种治疗是一种新兴的治疗——生物治疗。关于CIK生物免疫治疗，是目前来说比较先进的一种治疗技术，它是运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗多发性骨髓瘤的目的。目前来讲，生物免疫疗法也是适合很多患者的选择之一。 最后一种治疗方法是很多媒体都在有意无意中宣传的疗法，就是骨髓移植。很多媒体已经把骨髓移植宣传为唯一可以治愈血液系统疾病的治疗手段，从而误导了民众的观念。其实，多发性骨髓瘤最佳的治疗手段并不是骨髓移植，原因有四：首先，骨髓移植需要有合适的骨髓源，而合适的骨髓源非常难寻找；其次，合适的骨髓源找到之后，实际医学界认可的骨髓移植成功率很低，只有不到百分之四十，一旦手术失败就会加速疾病发展，有可能永远都下不了手术台，这也是很多患者选择传统治疗的原因之一；再次，骨髓移植复发率高达80%，这就是说，即使移植成功，也还很有可能复发，一旦复发疾病就会变得不好控制；最后，骨髓移植的天价费用也让很多患者望而却步，据统计，目前骨髓移植最低费用也在五十万以上，这是一般经济收入的家庭所难以承担的。所以，综上所述，骨髓移植并不是治疗骨髓瘤的首选治疗。

吕跃教授，主任医师，博士生导师，医学博士。现为中山大学肿瘤防治中心肿瘤医院血液肿瘤科主任、学科带头人，白血病及骨髓瘤研究中心主任，华南肿瘤学国家重点实验室血液肿瘤研究室主任，中山大学血液病研究所副所长等。多发性骨髓瘤治疗进展与评价◎中山大学肿瘤防治中心肿瘤医院血液肿瘤科吕跃朱梦媛在烷化剂治疗使用以前，多发性骨髓瘤(MM)的中位生存期低于一年。20世纪60年代开始使用左旋苯丙氨酸氮芥(MEL)和泼尼松(PRED)(MP)方案，大大改善了中位生存期，奠定了MM化疗治疗的基础。干扰素(IFN-A)对MM的治疗价值一直不确定，它既可以单独使用，也可以和化疗药物在诱导及巩固治疗中联用，一项meta分析结果显示干扰素的应用可以使患者的总生存期(OS)延长4个月。80年代开始，长春新碱(VCR)、多柔比星(ADM)、环磷酰胺(CTX)、地塞米松(DXM)等化疗药物及相应化疗方案的出现明显增加了治疗有效率。由于大剂量化疗因骨髓明显抑制而限制使用，所以80年代后期自体造血干细胞移植被(ASCT)应用于MM的治疗中。1996年，法国IFM90实验第一次比较了自体造血干细胞支持的大剂量化疗方案(HDT)和传统的标准化疗方案(SDT)，证明了HDT可以明显的提高完全缓解率(CR)，无进展生存率(PFS)及OS。而美国S9321实验并没有发现HDT比SDT有明显的优势，且证明在HDT和SDT治疗效率＞75%的MM患者中使用IFN-A维持治疗并无获益。近10年来，分子生物学和遗传学的发展，分层治疗及个体化治疗也有了很大的进展，通过Sigurdur和ShajiK的研究可以看出90年代末以后自体造血干细胞支持的大剂量化疗方案的应用和维持治疗的开展的新的治疗模式的建立，以及沙利度胺、雷那度胺、蛋白酶体抑制剂等新老药物的加入，患者的生存得到了明显的提高。JClinOncol研究显示VAD方案与BD方案在无事件生存(EFS)及OS方面没有差异2010年JClinOncol杂志刊登的IFM2005-01Ⅲ期临床试验比较了自体干细胞移植前应用VAD(VCR+ADM+DXM)方案与BD(Bortezomib+DXM)方案诱导治疗初治多发性骨髓瘤的疗效差异，研究结果显示VAD方案与BD方案在无事件生存(EFS)及总生存率(OS)方面没有差异，虽然BD方案可以改善总有效率(ORR)、CR/近CR率和非常好的部分缓解率(VGPR)，有延长PFS的趋势。在具体分组中可见ISS1组、ISS3组、del(13)组和t(4;14)、del(17p)均阴性组的诱导治疗VAD方案与BD方案总有效率(ORR)有差异，BD方案可以获益；而ISS2组(P＝)、β2微球蛋白＞3mg/L和del(13)组(P＝)、t(4;14)和(或)del(17p)组(P＝)的VAD方案与BD方案ORR没有差异。两种方案对一次及二次移植效率的比较中可见CR/nCR率和VG⁃PR率有明显的差异，而一次移植中ORR率没有差异(P＝)。需要引起我们注意的是更为重要的两组在无事件生存(EFS)(P＝)及OS(P＝)方面没有差异。在治疗毒性方面，BD方案可以减少血液学毒性及毒性相关死亡率，而在周围神经毒性方面VAD方案相对少，两组的副作用均没严重的影响研究的进行。该研究还考察了两组方案使用DCEP(DXM+CTX+etoposide+DDP)做维持治疗的疗效与非维持治疗组比较，均未见差异。Herve等研究了硼替佐米对t(4;14)阳性和del(17p)阳性这些患者的疗效。研究分为65岁以下的506名BD治疗组和512名VAD治疗组，观察3年的结果显示在t(4;14)阳性(阳性发生率13%～15%)患者应用VAD方案与BD方案的EFS和OS上有差异(P＜)。而在del(17p)阳性患者(阳性发生率13%～15%)应用VAD方案与BD方案的EFS(P＝)和OS(P＝)上无差异。PAD方案与VAD方案相比在总生存率(OS)方面仍然没有差异HOVON-65/GMMG-HD4试验研究了硼替佐米在诱导和维持治疗中的获益价值。此研究对827例患者进行了PAD和VAD方案随机对照研究，虽然总的方面PAD方案增加了CR/nCR率(15%vs31%；P＜)，延长了PFS(28月vs35月；P＝)，但并没有显著改善OS(P＝)。在具体的分组中发现，PAD改善del(17p13)及肌酐＞2mg/dl患者的PFS和OS；肌酐＜2mg/dl患者的PFS和OS无统计学意义。综上所述，在一些高危组如del(17p13)、t(4；14)阳性、肌酐＞2mg/dl等情况下可以首先应用硼替佐米等新药联合方案诱导治疗，其他情况下可选择VAD等传统方案治疗，与新药疗效差异不大。沙利度胺其作用机制复杂，最先是发现它抗血管生成作用，最新的研究表明其可以调节由T细胞和自然杀伤(NK)细胞的免疫调节特性，提高宿主的肿瘤特异性免疫监视。沙利度胺可以和左旋苯丙氨酸氮芥、硼替佐米、地塞米松等化疗药物联合治疗，也可以单用于维持治疗，常规的剂量为200mg/d，每周增加200mg，直至800mg/d。Antonio对331例初治老年(65～80岁)MM患者进行MPT(MP+Thalidomide)和MP的随机对照研究，两组2年EFS率分别是54%和27%(P＝)，3年OS率分别是80%和64%(P＝)；最新个月的结果显示PFS分别是月和月(P＝)，OS分别是45月和月(P＝)，说明沙利度胺对总生存率没有影响。对于复发进展的MP组患者使用沙利度胺或硼替佐米补救性治疗VMP疗效比MPT组患者显著，MPT组显示出更高的耐药性，具体机制不明。在HOVON49、IFM99-06试验及2012的一项meta分析的结果证实了沙利度胺提高初治老年患者的治疗效率和VG⁃PR，而且MPT方案与MP相比有更好的EFS、PFS及OS。总而言之，MPT方案可以显著改善老年患者的初始治疗的EFS，而OS优势存在争议。20世纪80年代，多发性骨髓瘤开始了自体自体干细胞移植(ASCT)的治疗。1996全球第一次随机对照研究显示ASCT较传统化疗由于明显的优势。尽管硼替佐米、沙利度胺、来那度胺等的出现能显著的改善预后，也不能阻止ASCT发挥它的疗效，而后的多次研究也证实了在新药不断发展的时代ASCT能有效改善年轻患者的CR率、PFS及OS，对于高龄患者获益不明显，制定方案应该根据个体情况。新药联合ASCT方案可以获得更好的PFS。2014年NCCN指南将ASCT列为主要治疗年轻/适合原发进展性或难治性病变患者的1类推荐治疗方案，且移植前的首选方案为新药联合方案。序贯自体造血干细胞移植治疗即重复采用大剂量化疗以期达到更好的缓解率和总存活率，NCCN列为是2类推荐治疗，目前的研究结果尚有争议，一些前瞻性的随即对照研究正在进行。上述的新老药如硼替佐米、沙利度胺、来那度胺虽然已经应用于临床，但是MM的治疗仍然不能治愈，更多的不同机制的新药研究正在进行，如单克隆抗体，组蛋白去乙酰化酶(romidespsin)，MLN9708(ixazomib)一种新的口服蛋白酶体抑制剂，DNA疫苗等。MM治疗是一个长期的治疗，目的是提高患者长期生存期，治疗方法要有整体治疗的思维。整体治疗方案包括诱导、移植、巩固、维持，综合考虑患者的个体病情变化及我国的国情和患者的经济承受能力来制定合理可行的方案，根据患者的分子遗传学等因素，制定个体化的治疗方案，合理应用价格高的新药及昂贵的治疗手段，使患者的病情得到最大限度的控制。希望通过不同机制的新药研究不仅能延长生存期和改善生活质量，还能达到临床治愈。多发性骨髓瘤患者生存的改善源于新治疗模式的建立VAD等传统药物方案与硼替佐米等新药方案具有相同的临床价值沙利度胺与来那度胺在多发性骨髓瘤治疗的作用来那度胺的作用机制与沙利度胺类似，基础实验中来那度胺的作用效应是沙利度胺的300倍，单用或联合其他药物治疗初治或难治复发的疗效正在进一步研究评估中。GIMEMA报告了54例应用最大耐受剂量MPR(左旋苯丙氨酸氮芥和10mg来那度胺)方案治疗的情况，81%的患者获得了部分缓解(PR)，率及率，1年以上的EFS率和OS率分别达到了92%及100%，在此化疗剂量下3/4级不良事件主要表现为血液学毒性如粒细胞缺乏和血栓栓塞，非血液学毒性发生率低。2013年的FIRST研究大于65岁不适合做自体干细胞移植的患者中来那度按和低剂量地塞米松(Rd)方案与MPT方案的疗效比较，持续的RD方案治疗相比MPT方案获得更好的PFS，且减轻了血液学毒性反应。但是，Anto⁃nio最新的meta分析研究提出对于新发的多发性骨髓瘤患者而言，来那度胺联合口服左旋苯丙氨酸氮芥治疗会增加血液系统第二原发恶性肿瘤的发生风险，所以尽量采用来那度胺联合环磷酰胺或来那度胺联合地塞米松方案。

背景： 多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种单克隆浆细胞异常增生的恶性肿瘤,以产生单克隆免疫球蛋白为特征。目前MM的治疗主要包括传统化疗、新药靶向治疗及免疫治疗等。虽然新的靶向治疗明显提高了MM的疗效,但患者中位生存时间仍在3～5年,普遍存在复发难治现象,MM仍然被认为是一种不可治愈的疾病。因此,进一步研究影响MM细胞生长的相关机制,寻找新的靶向治疗策略,是临床亟需解决的问题。 最近,糖尿病与肿瘤的关系受到人们的关注。有研究显示糖尿病与MM亦存在相关性。糖尿病患者存在胰岛素抵抗,导致体内胰岛素(insulin, I)及胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)水平升高,而I/IGF介导的PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤细胞包括MM细胞增殖及耐药中起重要作用。二甲双胍(Metformin, Met)是一种安全高效的双胍类降糖药,作为胰岛素增敏剂,Met能够通过减少肝糖原异生,增加周围组织对胰岛素的敏感性、抑制肠道细胞吸收葡萄糖发挥降糖作用,有效降低血液胰岛素水平。因此,二甲双胍有可能通过影响I/IGF通路抑制MM细胞增殖。同时,在细胞能量代谢研究中发现,二甲双胍是能量调控信号分子腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)的激动剂,激活AMPK负向调控下游哺乳动物雷帕霉素靶点(mammalian target ofrapamycin,mTOR)通路可能是其抗肿瘤作用的又一机制。但AMPK在肿瘤中是癌基因还是抑癌基因尚存在争议,其受上游肝激酶B1/丝苏氨酸激酶11(live kinase B1/serine/threonine protein kinase11,LKB1/STKl1)的调控,LKB1/STK141的表达缺失或基因突变所致功能缺失都会影响二甲双胍对AMPK的激活。有关LKB1/AMPK在骨髓瘤中的作用目前仍不清楚。本课题拟探讨二甲双胍对骨髓瘤细胞的作用及其具体分子机制,初步探讨AMPK在骨髓瘤中的作用角色。目的： 本研究旨在探讨二甲双胍对骨髓瘤细胞株及原代MM细胞增殖、凋亡、周期阻滞的影响,并寻找其与现有化疗药物的联合作用。在此基础上,明确二甲双胍对PI3K/AKT/mTOR通路及AMPK/mTOR双信号通路的影响,探索二甲双胍抑制骨髓瘤细胞增殖的具体分子机制。进一步利用重症联合免疫缺陷鼠(SCID鼠)构建MM移植瘤小鼠模型,在体内验证二甲双胍及联合用药抗骨髓瘤作用效果。同时,构建敲除AMPK的慢病毒载体转染MM细胞,探讨AMPK对MM细胞生物学行为的影响,初步揭示AMPK在MM中的角色。方法： 1.利用MTT法测定二甲双胍对骨髓瘤细胞株细胞及原代细胞增殖的影响,流式细胞仪检测二甲双胍作用后对细胞周期及凋亡的影响。 法检测二甲双胍与硼替佐米、地塞米松的联合作用,采用Chou-Talalay法判断联合效果,联合指数(combination index,CI)1为协同作用,=1为叠加作用,1为拮抗作用。 blot及流式细胞仪进一步检测二甲双胍单药及联合用药时凋亡相关蛋白、周期相关蛋白的改变。 blot检测IGF-IR/PI3K/AKT/mTOR及AMPK/mTOR信号通路的改变,加用IGF-I(100ng/ml)及PI3K抑制剂LY294002(10μgM或5μM)验证. 5.皮下注射细胞(1×107)构建多发性骨髓瘤移植瘤小鼠模型,在体内验证二甲双胍单药及联合用药效果及对生存的影响。 6.构建敲除／AMPK的慢病毒载体转染MM细胞,观察其对MM细胞增殖、凋亡及周期的改变,在此基础上加用二甲双胍观察其疗效改变；利用基因测序技术检测肝激酶B1／丝苏氨酸蛋白激酶11基因(lkbl/stkll基因)是否存在突变,初步了解LKB1/AMPK在骨髓瘤中的角色。 结果： 检测发现二甲双胍能够抑制MM细胞增殖,并且呈时间及剂量依赖性,48小时的IC50为到；流式检测发现二甲双胍能够诱导MM细胞凋亡及细胞周期阻滞于G1期,诱导凋亡在细胞最明显。10mM二甲双胍处理MM细胞株48h后细胞明显阻滞于G1期,对照组与二甲双胍处理组G1期的比例分别：RPMI8226,±±(p=); ±±(p=); ±±(p=). 检测发现二甲双胍与地塞米松存在联合作用(CI1),而与硼替佐米无联合作用(CI1),进一步利用western blot及流式细胞仪检测验证二甲双胍联合地塞米松或硼替佐米的联合作用,发现二甲双胍与地塞米松在RPMI8226细胞中主要通过周期阻滞于G1期发挥联合作用,而在中,主要通过诱导凋亡发挥联合作用。 3. Western blot检测周期、凋亡相关蛋白的变化,二甲双胍能够显著激活促凋亡相关蛋白PARP-1, caspase3, caspase9, Bak及G1期阻滞相关蛋白P21,抑制抗凋亡蛋白Mcl-1, HIAP-1, survivin及促G1期进展相关蛋白cyclin D1, CDK4, CDK6;进一步机制研究发现,二甲双胍能够抑制IGF-IP及其下游P13K的表达,抑制AKT、mTOR的磷酸化,从而抑制下游4E-BP1及p70S6K的激活；加用重组人IGF-I (100ng/ml)可以减弱二甲双胍对MM细胞的抑制作用,伴随下游信号通路蛋白的重新激活,加用P13K抑制剂LY294002(RPMI822610μM, μM)则出现相反的结果。 4. Western blot检测结果显示：多株MM细胞株细胞表达AMPK,且呈磷酸化激活状态(pAMPK),加用二甲双胍能够下调pAMPK的表达。 5.皮下注射细胞建立MM移植瘤小鼠模型,设立对照组(PBS)。结果发现二甲双胍联合地塞米松较单药组更能明显抑制肿瘤生长,21天后四组瘤体大小分别为4381±1617mm3,1816±359mm3,1371±472mm3和699±268mm3(p=)；但二甲双胍单药组小鼠在生存时间上明显优于联合用药组及地塞米松组,四组中位生存时间分别为和63天(p=) 6.构建siAMPK的慢病毒转染MM细胞株RPMI8226及,干扰AMPK后,细胞增殖减慢,表现为G1期阻滞,但不影响细胞凋亡。进一步对敲除AMPK后的MM细胞株加用二甲双胍干预,结果发现,敲除AMPK后,二甲双胍抑制MM细胞增殖、诱导G1期阻滞及诱导MM细胞株凋亡的效果更明显。 细胞株(RPMI8226及)存在lkbl/stk11基因突变导致的353位氨基酸由亮氨酸变为组氨酸。 结论： 1.二甲双胍能够抑制MM细胞增殖,诱导MM细胞发生凋亡,并使其细胞周期阻滞于G1期。 2.二甲双胍与地塞米松存在联合作用,与硼替佐米无联合作用。 3.二甲双胍抑制MM细胞增殖通过IGF-IR/PI3K/AKT/mTOR信号通路,加用IGF-I能够逆转二甲双胍的抗骨髓瘤作用。 4.二甲双胍能够减轻MM移植瘤小鼠的肿瘤负荷,与地塞米松联合效果更明显,但在生存方面,单药二甲双胍组生存时间最长,二甲双胍联合地塞米松用药组不具有生存优势。 细胞株细胞表达AMPK及磷酸化AMPK(pAMPK),二甲双胍处理后,抑制了MM细胞株细胞AMPK的磷酸化。 6.敲除AMPK能抑制MM细胞株增殖,能诱导细胞周期阻滞于G1期,但不影响细胞凋亡；AMPK缺失的情况下,二甲双胍对MM的生长抑制效果更明显。 7. lkbl/stk11基因在MM细胞株(RPMI8226及)中存在突变,并导致353位氨基酸发生改变,而在中无该位点突变,该突变是否影响二甲双胍激活AMPK仍需进一步研究。

这个要看患者的具体情况了 每个人的情况都不一样治疗方法也不一样 目前西医的治疗方法都是对病人的身体的副作用比较大的 并且易反复 建议使用中医治疗 选择医院建议谨慎的选择比较专业权威的正规医院