中国直肠癌最新研究进展论文

结直肠肿瘤的筛查 二级预防

筛查对于降低大肠癌的发病率和死亡率的价值已经超过25年了。 粪便潜血试验（FOBT）的研究表明，大肠癌的早期发现与之有关。

通过结肠镜检查和息肉切除术可以预防绝大多数大肠癌 。然而，尽管就大肠癌筛查的益处达成共识，但美国最近的数据表明，有三分之一或更多的人群不参与大肠癌筛查。USPSTF与其他专业协会指南一起，批准了几种不同的大肠癌筛查策略，这些策略大致分为基于粪便的检测和直接可视化的检查。

基于粪便的检测

基于粪便的隐匿性胃肠道出血检查，包括粪便隐血（gFOBT，Hemoccult）和粪便免疫化学（FIT）检查，是无创且相对便宜的，目前被广泛采用。许多欧洲国家/地区的大肠癌筛查也采用。 明尼苏达州结肠癌控制研究将近5万名接受常规护理与年度/两年期粪便隐血检测的患者随机分组，发现在30年的随访后，随机分组使用粪便隐血的患者的大肠癌相关死亡率显著降低（相对风险[RR]：）。技术上的进步提高了粪便免疫化学检测腺癌的敏感性和特异性。 然而， 检测大肠肿瘤癌前病变（腺瘤，无柄锯齿状息肉，扁平异型增生）的敏感性仍然欠佳，晚期腺瘤的敏感性为22％至40％ 。

粪便DNA检测（粪便免疫化学-DNA）最近已包括在USPSTF认可的检测中。与其他基于粪便的检测相比，其灵敏度更高检测（92％为癌症，42％为晚期癌前病变）。与其他大肠癌筛查方式相比，粪便免疫化学-DNA的成本更高，并且需要结肠镜检查以追踪异常结果，限制了其成本效益。

检查

结肠镜检查

结肠镜检查被认为是大肠癌筛查“金标准”，目前是美国大肠癌筛查中最常用的方法。 结肠镜检查是推荐用于筛查和监测大肠癌风险高于平均水平的人群的唯一方法。 在观察性队列中，先前的结肠镜检查与大肠癌发生率以及死亡率的显著降低相关（危险比[HR]：）。绝大部分大肠癌均来自息肉，由于20％的接受结肠镜筛查的人发现了结直肠腺瘤，因此使用结肠镜检查作为最初的筛查试验有助于提供了将诊断和治疗干预措施的机会。 结肠镜检查是一种侵入性手术，需要充分的肠道准备，并且并发症的发生率并不低（4-8 / 10,000的穿孔和大出血报道），这限制了它的应用。 此外，结肠镜检查是所有大肠癌筛查检测中成本最高的。

乙状结肠镜检查

柔性乙状结肠镜检查已在一些随机临床试验中进行了研究，并且与不进行筛查相比，已证明可有效降低大肠癌特异性死亡率（RR：）。但是，这些检查仅能看到 90％）。 但是，CT结肠造影对腺瘤的检出率要低得多（68-90％），息肉小于6毫米通常无法发现 。高质量的CT结肠造影检查通常需要进行肠道准备；与重复X线辐射有关的潜在风险以及对扁平肿瘤敏感性，监测间隔以及与相关的随访费用相关的不确定性被视为限制因素。即便如此，最近修订的USPSTF 大肠癌筛查指南现已将CT结肠造影纳入其批准的检测之中。

早期检测结直肠肿瘤的新策略

根据大肠癌的分子特征，大肠癌大致可分为三类：染色体不稳定性（CIN），微卫星不稳定性（MSI）和CpG岛甲基化子表型（CIMP）。大肠肿瘤发病的分子机制不仅对疾病的预后和治疗反应有影响，而且对早期发现的方法也有影响。 继续寻找性能特征超过当前基于粪便的检测的无创生物标志物检测。 除了美国FDA批准的基于粪便的粪便免疫化学-DNA检测外，目前还在研究其他粪便DNA标记，甲基化波形蛋白和非编码microRNA（miRNA）的性能。 尽管广泛使用基于粪便的大肠癌筛查检测，但依从性仍然欠佳，这表明需要具有良好敏感性和特异性的基于血液的检测，这可能会促进大肠癌筛查提高。

FDA最近批准了甲基化的Septin 9（SEPT9）基因作为基于血液的大肠癌筛查检测。在大肠癌患者粪便和血液样本中，甲基化的SEPT9被鉴定为潜在的候选标记。 最初的病例对照研究报告说，对大肠癌的敏感性高（90％），但一项对无症状人群的外周血进行甲基化SEPT9筛查的前瞻性试验发现，敏感性和特异性较低（分别为73％和81％），阳性预测值为5％。 此外，各疾病阶段的检测特征存在显著差异，对第1阶段癌症的敏感性仅为36％，提示仍需要能够检测早期疾病的便捷大肠癌筛查方法。

预防大肠肿瘤的新方法

在美国，一般人一生的大肠癌风险约为5％，USPTF建议对年龄在50至75岁的平均风险人群进行大肠癌筛查（A级推荐）。多数大肠癌诊断是在没有大肠癌家族史的个人中进行的，这些人被归类为平均风险； 然而，重要的是要认识到有些人的大肠癌风险明显高于平均水平，并且这些患者是早期筛查和/或降低风险干预措施的潜在候选人。 家族史仍然是结直肠癌的最强危险因素之一，并且危险分层算法还依赖家族史（除了大肠肿瘤和/或炎症性肠病的个人史）将个人分为中度，或高危。遗传性癌症综合症与高渗透性癌症基因的种系突变有关，涉及3％至5％的大肠癌病例，美国国家综合癌症网络（NCCN）已发布指南，以方便识别转介遗传风险的人群应该考虑对大肠癌的评估。

大肠癌风险评估方法结合了个人和家族史以及结直肠肿瘤的分子特征，为识别具有大肠癌遗传易感性的人群提供了机会。 尽管已经开发了几种临床算法和风险模型来对患者进行风险分类并确定有林奇综合征风险的人群，但最常见的遗传性大肠癌综合征（例如，PREMM1、2、6，MMRpro）的敏感性和特异性仍然不完善。 尽管针对所有50岁的人群进行大肠癌筛查的建议已使大肠癌相关的发病率和死亡率总体下降，但是由于尚不清楚的原因，年龄小于50岁的年轻人的大肠癌发病率每年继续增加％。对影响大肠癌形成风险的潜在遗传和/或环境因素进行调查非常重要，因为对症状进行结直肠癌高风险人群的症状前鉴定将为早期干预提供机会，包括加强筛查和/或化学预防。

与大肠癌相关的高危综合征的遗传风险评估标准：

1. 结直肠腺瘤> 20个的人群

2. 患有多个胃肠道错构瘤性息肉或锯齿状息肉的人群

3. 来自已知与大肠癌相关或不伴已知突变的遗传综合征的家庭的人群

大肠肿瘤的初级预防：饮食， 健康 行为和药物

从临床角度来看，大多数降低大肠癌发病率和死亡率的干预措施都集中在筛查和早期发现上，这被归为二级预防方法。 一级预防的前提是可以实施一些干预措施，以有效地阻止和/或逆转结直肠肿瘤。 细胞过程的异常调节通常导致遗传和/或表观遗传学改变，从而导致肿瘤的发展，这种遗传过程可以是遗传的或散发的。 这些基因组破坏可能只是偶然发生，也可能是急性或慢性过程（例如炎症，中毒暴露，伤害和/或老化）的结果。

虽然几项观察性研究表明趋势提示各种 健康 行为，生活方式和饮食因素与大肠癌发病率和死亡率之间存在关联，但支持这种关联的数据尚无定论，这在很大程度上是由于无法区分人群暴露的影响。 大肠癌发生率的地理差异支持以下理论： 大肠癌风险的一部分可能与西方饮食的成分有关，西方饮食往往是高脂肪，低纤维和富含红肉。 在烧焦/熟的肉中形成的杂环胺，硝基化合物和芳香族多环碳酸酯与致癌作用有关，队列研究的荟萃分析已观察到红肉摄入量和加工肉与大肠癌升高之间的关联发生率（RR：）。尽管水果和蔬菜的摄入被认为可以预防结直肠瘤的形成，但是对一些队列研究的荟萃分析表明，水果和蔬菜的总体风险没有明显降低，但远端大肠癌的降低可能是趋势。

在多种类型的浆果中发现的多酚化合物是抗氧化剂，可能通过抑制炎症，氧化应激，增殖和血管生成而对结直肠瘤形成具有保护作用，初步的体内和体外研究显示出希望。姜黄素（源自姜黄植物）已被用于多个世纪的医学目的，并且似乎具有抗氧化特性，可通过抑制DNA甲基转移酶和组蛋白乙酰基转移酶来抑制癌细胞的生长，这表明DNA甲基化的改变是一种潜在的机制。尽管营养和生活方式的改变有望降低大肠癌风险，但进行大型随机对照试验（RCT）的挑战仍然艰巨，这需要长期坚持严格的行为和饮食干预措施。 基于这样的假设：服用药丸比改变饮食和/或 健康 行为更容易，因此人们对检测各种其他饮食和药物补品的潜在化学预防特性一直抱有浓厚的兴趣。

大肠癌化学预防剂

化学预防（定义为使用可诱导生物机制预防癌变的药物）已被吹捧为大肠癌一级预防的最有希望的策略之一。 实施一级预防的重要指导原则是，干预措施必须具有良好的耐受性，对患者的益处必须大于干预措施可能带来的任何风险。 一些病例对照研究，队列研究和RCT研究了不同药物对预防结直肠肿瘤形成的各种终点的影响，包括大肠癌相关的死亡率，大肠癌发病率以及结直肠息肉/腺瘤的复发。 使用结直肠息肉作为预防大肠癌的替代终点。

这是一个有争议的问题，但是基于腺瘤性息肉是大多数大肠癌的前体，并且预防腺瘤有望转化为大肠癌的假设是合理的。 此外，由于与大肠癌相比，腺瘤发展的时间范围更短且发生率更高，因此，使用减少/预防腺瘤作为化学预防研究的终点需要更短的观察时间和更小的样本量。

阿司匹林

阿司匹林是具有最强数据的药物，支持使用和减少大肠癌相关的发病率和死亡率以及预防结直肠腺瘤复发之间的关联。 虽然阿司匹林有效抵抗结直肠肿瘤的确切作用机制仍是一个争论的话题，但主要理论包括其对前列腺素合成的影响，炎症反应的调节以及Wnt /β-catenin信号传导。几项病例对照研究发现，阿司匹林的使用与大肠癌患者（特别是那些在PIK3CA中具有体细胞突变的肿瘤患者）的总体生存率和疾病特异性生存率之间存在显著关联，以及检查阿司匹林对大肠癌生存率影响的RCT患者目前正在进行中。 关于大肠癌预防，病例对照研究和队列研究表明，常规阿司匹林使用者中大肠癌发生率降低（10项研究的合并分析；比值比[OR]¼，和长期使用在妇女 健康 研究中对受试者进行的RCT的长期随访发现，在随机分组使用阿司匹林的女性中，大肠癌发生率有类似的降低（HR：）。阿司匹林的预防作用结直肠腺瘤也已在多个RCT中得到了证明，荟萃分析证实了引起的腺瘤风险（RR：）。尽管如此，重要的是要认识到，长期服用阿司匹林并非没有风险，并且已经报道了包括主要胃肠道和颅内出血在内的严重不良事件（每千人年分别增加和事件）。阿司匹林的使用剂量因临床试验而异，每天从81毫克到600毫克不等，预防大肠肿瘤的最佳剂量尚未确定。 因此，在推荐使用阿司匹林进行大肠肿瘤的化学预防之前，建议临床医生根据每位患者的个人病史考虑风险与获益。 然而，认识到阿司匹林对预防心血管疾病高风险患者的死亡具有巨大益处，USPSTF在 2016年批准了阿司匹林用于50至69岁，心血管疾病和大肠癌的一级预防疾病风险大于10％的人。

舒林酸

舒林酸是一种非选择性NSAID，数十年来一直用于控制家族性腺瘤性息肉病患者的十二指肠和直肠息肉。尽管家族性腺瘤性息肉病患者通常表现出初始反应并伴有息肉负荷明显减轻，但这通常无法持续，关于用舒林酸治疗的家族性腺瘤性息肉病患者中出现侵袭性大肠癌的报道引起了人们的担忧，即即使观察到息肉数量和大小减少，肿瘤的进展仍可能持续。在临床化学预防试验中，舒林酸已与其他药物联合使用。

环氧合酶2（COX-2）是急性和慢性炎症的酶促介质，在许多大肠肿瘤中均过表达，并且已被确定为化学预防的潜在靶标。 选择性抑制COX-2的药物因为它们提供了与非选择性NSAID相关的潜在益处，同时最大程度地降低了因COX-1抑制而引起的胃肠道毒性。 已经有几种RCT，已经检测了多种COX-2抑制剂用于预防结直肠瘤形成。 家族性腺瘤性息肉病患者使用大剂量塞来昔布（每天两次，每次400 mg）可使息肉数目减少28％。在有散发性腺瘤病史的患者中进行的RCT还发现，使用COX-2抑制剂可显著降低腺瘤的发生率。然而，严重不良事件的发生，包括严重心血管并发症的显著增加，引起了有关特定非甾体抗炎药风险/获益的警报。 在与FDA就安全性进行讨论之后，生产商将该药物从市场上撤出，此后撤回了用于癌症化学预防目的的其他COX-2抑制剂的使用指征。

二甲双胍

流行病学研究发现2型糖尿病患者中各种类型癌症的发病率增加。 糖尿病和癌症风险之间关联的生物学机制尚未确定。 但是，正在积极研究高胰岛素水平对癌症风险的作用。 二甲双胍是双胍衍生物，可抑制糖异生和糖原分解，并在不刺激胰岛素分泌的情况下增加葡萄糖摄取。 日本研究人员进行的一项3期RCT试验将151例有切除腺瘤性息肉病史的非糖尿病患者随机分组，与安慰剂相比，每天接受250 mg二甲双胍治疗。 经过一年的治疗，与接受安慰剂的患者相比，二甲双胍治疗组的腺瘤患者明显更少。

维生素D和钙

维生素D在体外已显示出抑制血管生成和细胞增殖并促进上皮细胞分化和凋亡的作用。流行病学研究发现维生素D缺乏与结直肠癌和结直肠腺瘤风险增加之间存在关联。在动物模型中，增加钙的摄入已显示出可减少大肠肿瘤的发展，可能是通过减少由胆汁和脂肪酸引起的上皮过度增生和/或抑制肿瘤促进酶ODC的诱导。在人类受试者中平均补充钙和增加大肠癌风险的临床试验还表明，结直肠腺癌的发生率降低。鉴于钙和维生素D之间的潜在协同作用，最近一项RCT研究了每日补充维生素D（1000 IU）和/或钙（1200 mg）3至5的效果年份。 在对2259名具有大肠腺瘤病史的随机受试者进行了3到5年的随访之后，研究者发现腺瘤的复发没有明显减少。对于缺乏效果的建议解释包括相对较短的时间范围。 然而，对三个安慰剂对照RCT的荟萃分析发现，补钙与大肠腺瘤复发的显著减少相关，其作用程度与与阿司匹林配合使用观察。

其他维生素

与钙和维生素D对结直肠瘤形成的预防效果可再现相比，缺乏支持其他维生素（包括抗氧化剂，例如维生素A，C和E和B维生素）的显著益处的数据。 息肉预防研究将患者随机或单独或联合使用β-胡萝卜素，维生素E或维生素C，但未证明对腺瘤复发的主要终点有作用，队列研究的荟萃分析也未发现有保护作用抗氧化剂的作用。关于叶酸的补充，大型RCT的结果没有显示出任何保护作用，反而提示了结直肠腺瘤风险可能增加的趋势。

ω-3多不饱和脂肪酸

Omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA），如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）存在于油性鱼中，并参与磷脂膜，细胞信号传导和脂质代谢。 有大量文献证明了ω-3多不饱和脂肪酸对心血管的益处，流行病学研究发现摄入量增加与大肠癌风险降低之间存在关联。体外研究表明，ω-3多不饱和脂肪酸通过调节细胞凋亡，抗人源和抗炎作用，降低COX-2表达和前列腺素E2的产生具有抗肿瘤作用。动物研究表明，ω-3多不饱和脂肪酸可减轻APC [Min /] [þ]小鼠的肠息肉负担。 在患有家族性腺瘤性息肉病的人群中进行的人体研究也证明了腺瘤负担的减轻。最近的数据进行的分析表明，ω-3多不饱和脂肪酸摄入量与降低的大肠癌风险之间存在关联，特别是对于错配修复缺陷的肿瘤亚型，提示可能对T细胞调节增强对癌症的免疫反应。目前正在进行RCT，以检查ω-3多不饱和脂肪酸对粘膜生物标志物，腺瘤发生率和大肠癌死亡率终点的影响。