夏天来啦！又到了露胳膊露腿、展现美好身材的时候，减肥又变成爱美人士的重要功课，有上私教课的，有吃代餐的，还有一招“吃胍神药减肥法”正在网上悄然兴起，据说不少网红都在吐血推荐。
啥是“吃胍神药减肥法”？真的能减肥吗？
这个“胍”是啥？
这个“胍”就是二甲双胍。它是治疗2型糖尿病最常用的处方药，可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，提高胰岛素的敏感性。
近年来，二甲双胍被发现在心血管保护、抗肿瘤、治疗多囊卵巢综合征、改善肠道菌群、抗衰老等方面能够发挥有益作用，但具体的机制尚不明确。2019年末，国际顶尖学术期刊《Nature》发表了一篇题为《GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance》的研究论文。首次证实远端小肠和结肠是二甲双胍诱导生长分化因子15（GDF15）表达的主要部位，二甲双胍可提高GDF15的循环水平，而GDF15可通过脑干限制性受体来减少食物摄入并降低体重。正是因为有了这个研究结果，所以才有人认定二甲双胍能用来减肥。
这个“胍”减重效果如何？
《Nature》那篇研究论文中指出，与安慰剂组相比，患有心血管疾病的非糖尿病患者接受二甲双胍治疗18个月，可减重约3.5%，同时伴有GDF15循环水平持续升高。因此，文章推断二甲双胍依赖于GDF15来抑制食欲、减轻体重、改善胰岛素抵抗。
但是， 划重点了 ——首先，这些临床试验是在特定人群中进行的，受试者多是真正的肥胖且对胰岛素耐受的人士，并非体重正常的人群；其次，从“18个月减重约3.5%”的结果来分析，二甲双胍的减重效果温和有限。
此“胍”还有副作用！
服用二甲双胍最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振。另有报道称，服用二甲双胍还会有偶发的代谢和营养障碍、乳酸酸中毒等，若长期服用二甲双胍则可能减少维生素B12的吸收，甚至出现巨幼红细胞贫血。
需要特别强调的是， 只有真正的肥胖症患者才需要在医生的指导下进行药物减肥，体重正常人士应慎用药物减肥 。
2019年中华医学会发布的《肥胖症基层诊疗指南》指出，肥胖的诊断标准之一体重指数（BMI）是目前临床上常用的简易指标，只有当BMI 28或者BMI 24且出现肥胖并发症时，才推荐药物治疗。
BMI（kg/m2）=体重/身高2
表1 BMI值诊断肥胖的标准
对照上表，很多要“减肥”的姑娘其实是“体重正常”，压根儿不符合药物减肥的条件！
二甲双胍目前仅适用于肥胖伴有胰岛素抵抗患者。 健康 非肥胖人士服用二甲双胍等药物减肥应三思而慎行。合理饮食多运动，保持正常体重，才是 健康 的真谛！
二甲双胍（Metformin）是一种口服降糖药物，主要用于治疗2型糖尿病，具有降低血糖和改善胰岛素敏感性的作用。近年来，一些研究表明，二甲双胍可能具有延长寿命的作用，但目前还没有证据证明它可以直接延长人类的寿命。二甲双胍延长寿命的研究主要是基于动物实验，比如老鼠、果蝇和线虫等模式生物的研究。这些研究发现，二甲双胍可以通过激活AMPK信号通路、改善线粒体功能、抗氧化等多种机制来延长模式生物的寿命。此外，一些人类的流行病学研究也发现，长期使用二甲双胍可以降低心血管疾病和某些肿瘤的风险，但这些结果仍需要进一步的研究来验证。需要注意的是，二甲双胍作为一种处方药物，需要在医生的指导下使用。健康人在没有糖尿病等需要的情况下，不应该盲目地使用二甲双胍。因为它并不是一种通用的保健品，其对健康人的影响尚未经过充分的研究。使用二甲双胍也存在一定的副作用，如胃肠道不适、乳酸酸中毒等。因此，任何人在使用二甲双胍前都应该咨询医生的意见，并按照医生的建议使用。
二甲双胍是一种降糖药。并不能延长寿命。如果没有疾病的话不建议吃，毕竟是药三分毒。不但没有达到自己想要的效果反而会适得其反。如果想要延长寿命，建议从生活中改变自己的习惯，早睡早起，健康饮食，生活规律等。
医生通常开二甲双胍来帮助2型糖尿病患者降低血糖水平。该药物通过对葡萄糖代谢的影响来增加胰岛素敏感性。 二甲双胍在对抗与年龄有关的疾病方面可能具有令人惊讶的益处。 尽管有明确的证据表明二甲双胍具有疗效，但科学家们尚未完全了解其在分子水平上如何与细胞和组织相互作用。 现在，一项新的细胞报告研究已经绘制出二甲双胍在肝脏中的活动，并产生了一些令人惊讶的结果。 利用细胞培养物和老鼠实验，研究人员发现了许多用于开启和关闭各种细胞和分子过程的生化开关。 这些发现不仅揭示了二甲双胍控制血糖的机制，而且还揭示了其他反应和途径。新的发现可能有助于解释最近发现的二甲双胍促进 健康 衰老的明显能力。 二甲双胍的大规模临床试验已经在进行，以测试该药物在延长寿命和 健康 方面的有效性，也就是说，他们在身体 健康 中所花费的寿命中的比例。但是，潜在的生物化学还不清楚。 来自三个研究中心的团队进行了这项研究：萨尔克生物研究所，斯克里普斯研究所（均位于加利福尼亚州拉霍亚）和纽约威尔康奈尔医学院。 该研究的通讯作者之一鲁本·肖（Reuben J. Shaw）说：“这些结果为我们提供了新的 探索 途径，以便了解二甲双胍如何作为糖尿病药物发挥作用，并扩大其对 健康 的影响。这些都是我们和其他任何人都无法想象的途径。”六十多年前，人类首次开始使用二甲双胍作为降糖药。研究人员发现这种疗法可以减少2型糖尿病患者的过早死亡。 最近，科学家发现二甲双胍可能在许多其他疾病中有效，包括肥胖，癌症，代谢综合症，多囊卵巢综合症和非酒精性脂肪肝。 其他最近的研究也表明二甲双胍可能具有抗衰老作用，有可靠的来源和保护骨骼的能力，特别是在类风湿关节炎的早期阶段。 在这项新研究之前，科学家对二甲双胍的生化作用的了解仅限于知道该药物激活了称为AMPK的信号传导途径。该途径在平衡细胞能量水平中起关键作用。 Shaw教授还发现，当营养水平较低时，AMPK途径会抑制细胞生长并改变新陈代谢。研究人员已经在癌症中看到了这种作用。知道这一点，Shaw教授和同事们开始怀疑二甲双胍是否也可以通过其他途径发挥作用。对于这项新研究，研究小组使用“定量蛋白质组学平台”来筛选激酶。这些是可以开启和关闭细胞过程的信号蛋白。 研究人员发现了数百种激酶，这些激酶的开关活性对二甲双胍反应迅速，对 健康 衰老具有潜在影响。许多信号通路独立于AMPK发挥作用。 科学家已经意识到其中两种途径-蛋白激酶D和MAPKAPK2-并且它们与细胞应激有关。这可以解释与 健康 老龄化的联系以及对延长寿命和 健康 的影响。 新发现表明二甲双胍对 健康 衰老的益处可能是通过与蛋白激酶D和MAPKAPK2的相互作用而实现的。 Shaw教授说：“我们从未想过这两种激酶与二甲双胍有任何关系。” 研究人员还确定了AMPK途径控制的新靶标和细胞机制，这可能对二甲双胍的成功至关重要。 研究小组计划继续研究新的信号通路，以加深他们对二甲双胍多种作用的了解。 他们渴望找出所有个体（不仅是患有2型糖尿病的个体）如何从二甲双胍中受益以及可能涉及哪些目标。 Shaw教授：“这一结果拓宽了我们对二甲双胍如何引起轻度应激，从而触发传感器恢复代谢平衡的理解，解释了先前报道的一些好处，例如服用二甲双胍的模型生物的 健康 衰老时间延长。”
二甲双胍是糖尿病治疗的经典药物，但很少有人知道，这一药物的来源是山羊豆。 山羊豆如今遍布世界各地，最初被当做牧草被美国政府引进，但人们发现它会使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡，原因是它富含胍类化合物，一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物，作为蛋白质代谢的产物，它还存在于人的尿液中。 在上个世纪20年代，这种牧草引起德国科学家唐累特的注意。因为，山羊吃了这种牧草后产奶量会增高，但会发生严重低血糖，甚至死亡。受此启发，唐累特从山羊豆中提取出山羊豆碱，经过研究发现它具有明显的治疗糖尿病的作用。山羊豆碱的精确结构是异戊烯胍，这就是二甲双胍最早的雏形。 1927年，法国发表的一些研究发现，给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱，能使他们出现类似低血糖的症状，随后进行的人体试验验证了这一结论。但是，这并未让山羊豆碱成为一款药物，毕竟山羊豆碱容易引起低血糖，而低血糖的风险太高，且本身，这一天然物质不但能降糖，还具有严重的毒性，因此，科学家们只能着手改造这一化合物，另辟蹊径。 胰岛素风靡，让“双胍”生不逢时 在山羊豆碱不适宜作为药物使用的情况下，科学家们以异戊烯胍为基础，源源不断地合成出一系列胍类衍生物。尤其是双胍类化合物，其降糖潜能比胍类更强，安全性也更好，而十烷双胍被发现耐受性和疗效更好，开始应用于临床。 但是，当双胍类化合物还未推向市场之前，问题就来了，双胍类化合物的微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素——吞没了。胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质，糖尿病的病因在于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，因此使用药物恢复胰岛素水平，促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。 在胰岛素发现的最初十几年，人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下，以二甲双胍为代表的双胍类化合物只得继续隐姓埋名。 回首往事，糖尿病现代奠基人E.P.乔斯林在20世纪20年代的一句话能够解释二甲双胍是多么得不走运：“随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗得到了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的治疗手段的价值都极其困难。” “三个胍兄弟”的斗争 随着对胰岛素的不断研究，问题也不断显现：严重低血糖发生率高、导致体重增加、使用不便等。 第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物抗菌作用的同时，人们发现它会引起意外低血糖，这开创了磺脲类口服降糖药的先河，也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。 来自法国的糖尿病学家让·斯特恩被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”），一直沿用至今。 1957年，斯特恩发表了关于二甲双胍的研究论文，但是，几乎同时，关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文同时发表。 在施贵宝的支持下，二甲双胍以“格华止”的商品名在法国上市，但是，在最初的竞争中，由于二甲双胍的降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，几乎没有什么竞争力，其应用几乎只限于法国，苯乙双胍在60年代大出风头。 但是，美国科学家逐渐发现苯乙双胍导致乳酸酸中毒的风险高，而这种并发症死亡率较高。70年代末，苯乙双胍几乎完全退出了市场，同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及，一度被建议退市，就这样再次陷入被冷落和误解的境地。 对此，斯特恩没有打退堂鼓，仍然坚持进一步探索，随后陆续进行的研究发现，二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，只是当时这一顾虑被主观夸大而已。 施贵宝营销得法，格华止加入重磅俱乐部 因为受苯乙双胍乳酸酸中毒的影响，施贵宝打算让格华止在美国上市的想法几乎不可能。 面对质疑，施贵宝并没有放弃，而是坚持进行高风险的临床研究，这就是糖尿病历史上著名的“UKPDS研究”（英国糖尿病前瞻性研究），正如乔斯林所说，“每个成功药物的背后，都有一个伟大的试验”，最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。 这项研究从1977年开始到1997年结束，之后又随访10年，总共历时30年，不仅是医学史上耗时最长的研究，也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑，对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中，二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，这一效应在超重患者中尤为明显。 FDA看到了施贵宝的努力和决心后，在UKPDS研究的一些数据初步发布后，格华止的安全性得到了肯定。最终，格华止的控释剂型于1994年12月29日获得美国FDA的上市批准。 格华止的意思就是“噬糖者”，上市后，为了尽快在专利过期之前取得足够的回报，施贵宝的广告足够大胆：“对所有类型的糖尿病有效”、“长期使用无副作用”、“安全无毒”、“无血管损伤的危险”。这些字眼放在今天足以使人们对生产厂家的江湖位置产生强烈的怀疑，但在当时，这些促销宣传确实经受住了时间的考验，人们渐渐认识到格华止“确实与磺脲类完全不同”，“开辟了糖尿病治疗的一个新方向”。二甲双胍的前景似乎不错。 随着UKPDS研究成果的发布，格华止的销售额迅速上升。2001年，其销售额达到创纪录的27亿美元，增幅达到了42%，处方量超过口服降糖药总处方量的三分之一，成为当时口服降糖药中的首选药物。 如今，二甲双胍已经成为糖尿病治疗的基石，而且也成为糖尿病新药研发的参照基准，对新的口服降糖药物的评价是确认其疗效“不亚于二甲双胍”，虽然要做到这一点就犹如当年二甲双胍从胰岛素和磺脲类的阴影中脱颖而出那么困难。 （生物探索/艾美仕 2015/07/15 ）
本发明涉及一种盐酸二甲双胍的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
盐酸二甲双胍是双胍类降糖药，使用历史悠久，有着良好的降糖效果和安全性。用于单纯饮食控制不满意的ⅱ型糖尿病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用盐酸二甲双胍不但有降血糖的作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，减少胰岛素用量。
专利文献cn105968032b中在高压密闭环境下以二甲胺、双氰胺、盐酸溶液以及催化剂有机酸为起始原料进行合成，由于本身盐酸二甲双胍为水溶性物质，产品基本全部溶于水中，虽然后来经过精制得到产品，但是仍会有部分损失。
2017年，糖尿病人数量已增加至4.25亿，全球18岁以上成人的患病率为8.8%。而糖尿病人，最熟悉的口服药物便是 神药二甲双胍 ，它在糖尿病治疗领域有着无可撼动的地位。
不过，神药并不是这么好当的。毒草出身的二甲双胍，命途最为坎坷。从发现到成为降糖的一线药物，它就整整蛰伏了70多年，如果拍成电视剧都要好几集。
二甲双胍的最初来源，其实是一种草药 山羊豆 （Galega officinalis）。它们是原产于欧洲的豆科植物，也被称为法国丁香。
早在中世纪，人们就发现这种植物有缓解尿频，减少尿糖的作用。而尿频和尿糖正是糖尿病的典型症状。所以说山羊豆很早就在民间偏方中被用于治疗糖尿病了，即便那时候人类还未真正认识糖尿病及其病理。
山羊豆，图源维基百科
此外，山羊豆在欧洲也被广泛地认为是一种动物催乳剂，而Galega正是希腊语中“牛奶刺激剂”的意思。而在1891年，山羊豆便被当做牧草引入了美国。 不幸由此开始。
美国的牧民很快就发现，这种新引进的牧草，竟会造成牲畜的死亡。 吃过山羊豆的牛羊，会出现肺水肿、胸腔积液、低血压、麻痹等各种症状，严重可致死。又因为这种植物来自欧洲，如临大敌的美国人很快便将山羊豆列入有害杂草的名单。
其实，山羊豆之所以能毒害牲畜，正是因为其富含胍类化合物。1918年，科学家在分析了这种牧草的化学成分后就发现，这些胍类物质有着降糖作用。其中， 山羊豆碱 （galegine，异戊烯胍）效果是最为惊人，有望用于治疗糖尿病的。但碍于其同样惊人毒性，这种药物是无法在临床中被使用，实验小鼠纷纷被毒死。 这是二甲双胍的第一劫。
山羊豆碱
二甲双胍
不过，山羊豆碱的毒性大不要紧，科学家还有其他办法——那就是调整山羊豆碱的化学结构，或许能找到一种既保有药效，但副作用又没有那么大的化学物质。
纵观医学史，一步到位就被找到的“神药”并不多，很多药物都是循着一定思路，经过各种分子改造而得到的。就像镇痛药阿司匹林乙酰水杨酸的前身便是水杨酸，它有很强的副作用，对胃伤害极大。但经过改造后副作用不但减轻，镇痛效果反而还更好了。
就在有机化学家的一番分子改造下，一系列胍类衍生物诞生。我们的主角二甲双胍，就是在这一大背景下于1922年首次被合成出来的。当时，包括二甲双胍在内的一系列双胍类物质，在动物实验中也都取得了较好的效果。 这其中，二甲双胍的毒副作用也是最低的，眼看着就要投入糖尿病的治疗了。
但不要忘了，在同一时期另一种用于治疗糖尿病的药物—— 胰岛素 横空出世。这让二甲双胍陷入极其尴尬的局面。
天下苦糖尿病久矣。早在3500年前，古埃及就已经留下对糖尿病的简单描述。2000多年前古希腊医生也给出了“Diabetes”的正式名称，主要症状为尿多且甜。
但转瞬数千年，人类对这种奇怪的疾病还是知之甚少。 二十世纪之前，人类一旦患上了糖尿病就等于被判处死刑，他们无药可医，只能等死。
而二十世纪初，唯一有效的治疗方法，则是艾伦医生发明的 饥饿疗法 了。但这种粗暴极端的饮食限制，也只是能延长患者短暂的寿命罢了。
例如对于1型糖尿病人，他们的胰岛细胞还有部分分泌胰岛素的能力，能通过少吃让血糖暂时变得正常。但这也是治标不治本的，长期的饥饿让人无法忍受，很多人会因“偷吃”而陷入危机。曾经有一位患糖尿病的小女孩，就因为太饿偷吃了鸟笼里的小鸟，引发代谢紊乱而一命呜呼。
接受饥饿治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder
另外，靠饥饿疗法维持的生命，也是没有生活质量可言的。除了难坚持以外，长期饥饿还容易造成营养不良，引起器官的功能障碍。不少患者最后没有死于糖尿病，反倒是死于残忍的饥饿。
没有抗糖药物的年代，充满了绝望。而糖尿病的高发，也让所有人都盼着“神药”的诞生。
20世纪初，科学家就已发现胰脏与糖尿病的千丝万缕关系，胰岛素是呼之欲出。但因为胰蛋白酶的存在，胰岛素很难被提取成功。直到1922年，加拿大科学家 班 廷另辟蹊径地先把狗的胰脏导管用手术结扎，等消化腺萎缩后才顺利提取到了胰岛素。
班廷（右）与其助手贝斯特（左）
很快，万众期待的 胰岛素就在1923年作为商品上市了，糖尿病患终于有药可医。 而在同一年，诺贝尔生理学或医学奖也颁给胰岛素这一伟大的发现。那时，距离胰岛素发现才短短1年，而班廷也成了史上花最短时间就获得诺奖的科学家。
由此可见，人们对胰岛素是多么欣喜和狂热。一下子，关于糖尿病治疗的所有风头都被胰岛素抢走了。 生不逢时的二甲双胍，又遇一劫。
接受胰岛素治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder，与前面瘦骨嶙峋的模样形成鲜明对比
胰岛素是人体内唯一的一种降糖激素，它就像钥匙一样打开身体的细胞，使血液中的葡萄糖进入细胞，并在细胞中燃烧为身体供能。
注射胰岛素的效果，是立竿见影的，血糖能快速降低。对比之前的饥饿疗法，胰岛素简直是有“起死人肉白骨”的奇效。而在胰岛素被发现的十多年来，人们也一度认为糖尿病问题从此完美解决。 二甲双胍等极具潜力的胍类化合物，直接被忽视。这样一晃就是20几年。
大量牛胰脏被用于提取胰岛素
时间是检验真理的唯一标准。其实随着时间的流逝，胰岛素的缺点也慢慢暴露。
第一，胰岛素无法口服只能通过注射器给药，频繁的皮下注射必然让患者增加皮肉之苦。而长期用胰岛素后，如果不能科学饮食很容易导致体重增加，还可能诱发低血糖。此外，不是所有类型的糖尿病都能靠胰岛素完美解决的。例如，2型糖尿病常伴随着胰岛素抵抗，会对胰岛素不敏感，用正常量的胰岛素很难达到理想效果。
正是这种种局限，糖尿病药物的开发才进入新的阶段。 二甲双胍的降糖研究， 也终于被提上日程。 而法国糖尿病专家 让.斯特恩 (Jean Sterne)，正是二甲双胍最大的贵人。
让.斯特恩(Jean Sterne)
在第二次世界大战期间，二甲双胍就被认为具有对抗疟疾、治流感的潜在作用。于是在1949年，一名菲律宾医生就尝试性地用Flumamine（双胍物质）治疗疟疾病人。
但患者在接受治疗时，却被发现血糖降低了。这是一个契机，让·斯特恩就是看了这份报告才想起了被遗忘数十年的胍类降糖药物。
1957年，让·斯特恩便发表了关于二甲双胍的研究论文，在这之前二甲双胍的降糖论文已经断更了近30年。因为疗效显著，二甲双胍很快通过了人体研究，并顺利应用于临床。
至此，人类与糖尿病抗争的 历史 才翻开了这陈旧而又崭新的一页。当时的二甲双胍被命名为格华止（Glucophage），意为 “葡萄糖的吞噬者” 。
不过，你也别认为二甲双胍就此平步青云，它还有 最后一劫 ，那就是“猪队友”的拖累。
几乎在同一时期，二甲双胍的其他“胍类”兄弟也纷纷上市。二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍这三兄弟开始了抢夺市场的竞争。其实就降糖效果而言，二甲双胍是比不上苯乙双胍的，所以苯乙双胍也比二甲双胍卖得更好，出尽了风头 。而问题，就出在苯乙双胍身上。
人们开始发现，苯乙双胍这“胍”有毒，虽然效果好但却会引起严重的乳酸性酸中毒。风光没多久，苯乙双胍就全面退出了市场，大众对双胍家族也大失所望。尽管二甲双胍不会引起这么严重的副作用，但因为同属双胍家族，二甲双胍也惨遭连坐，在大众的误解下苟延残喘着。
苯乙双胍（左），二甲双胍（右），丁双胍（下）
但真金不怕烘炉炼。 当时循证医学的观念已深入人心，后面开展的许多大型的临床试验，都验证了二甲双胍的显著疗效和良好的药物安全性。
例如1976年，牛津大学教授罗伯特·特纳等人领衔，开始了史上最大型的糖尿病临床研究（UKPDS，英国糖尿病前瞻性研究）。耗时20年，直到1998年给出的正式报告，才将二甲双胍推到了一线。而在1994年，二甲双胍也正式获得FDA批准，进入美国这个全球最大医药市场。
至此，二甲双胍才真正渡劫成功。而这时，距离二甲双胍的合成与发现，已经过去了整整70多年。
二甲双胍的发展历程与时间线
2型糖尿病主要以胰岛素抵抗为主，属于非胰岛素依赖型。而二甲双胍抑制胰岛素抵抗效果显著，因此也成了2型糖尿病的金标准。另外，二甲双胍除了能降糖以外，还不会导致体重增加，价格也更便宜是平价药物的再加上不用注射给药，病患只需按时服药、保持 健康 饮食，就能大大的提高生活质量了。目前，在全球所有的医学指南和建议中，二甲双胍都是治疗2型糖尿病的一线药物。
International Diabetes Federation (2017). IDF Diabetes Atlas, 8th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation.
Galega officinalis.Wikipedia
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Clifford J. Bailey.Metformin: historical overview[J].Diabetologia.2017，60（9）：1566-1576
Elizabeth Sanchez-Rangel,Silvio E. Inzucchi.Metformin: clinical use in type 2 diabetes[J].Diabetologia.2017，60（9）：1586-1593
付 炎，王于方，吴一兵，张嫚丽，霍长虹，李力更，史清文. 天然药物化学史话：二甲双胍60年——山羊豆开启的经典降糖药物 [J]. 中草药, 2017, 48(22):4591-4600.
受访专家： 邓微，北京积水潭医院内分泌科主任
擅长： 糖尿病胰岛素泵精细化血糖管理，动态血糖监测，糖尿病合并妊娠。骨质疏松及代谢性骨病诊治及再发骨折预防。
出诊时间：
星期二全天（新街口院区）
星期三全天（回龙观院区）
1957年，法国科学家Stern教授推动二甲双胍在法国上市，取名为“glucophage”，（音译：格华止），意思是“噬葡萄糖者”。从上市到现在，降糖药二甲双胍已经在临床应用了60多年。二甲双胍，绝对称得上是内分泌科的医生、糖尿病患者们的“老朋友“。
从上市到现在，降糖药二甲双胍已经在临床应用了60多年。二甲双胍，绝对称得上是内分泌科的医生、糖尿病患者们的“老朋友“。
“大家只看到二甲双胍用了60多年，是一款很经典的药物，但其实它也是优胜劣汰的结果，”北京积水潭医院内分泌科主任邓微教授谈到二甲双胍的 历史 ，如数家珍，“与二甲双胍几乎同时产生的还有十甲烯基双胍、十二甲烯基双胍，后来美国研究过苯乙双胍，德国研究过丁双胍，但是其他的双胍都没有经受住时间的考验。”
一款药能持续活跃于临床60多年实属罕见，它到底有什么“过人之处”？邓微教授做了详细解答。
一线首选，适用于糖尿病的各个阶段
“全球几乎所有的指南都推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者药物治疗的一线首选药物，只要没有禁忌症，二甲双胍应该一直保留在治疗方案中。“邓微教授强调。
二甲双胍是2型糖尿病患者的首选用药，同时从全程治疗来讲，也需要保持二甲双胍合并用药的地位。因为糖尿病患者β细胞功能会逐渐减退，但是他胰岛素抵抗是持续存在的。联合用药会给患者带来更多的获益。
“我们国家糖尿病患者有1.16亿，这个数字，大家或许不陌生；但是还有一个数字，4亿，这是我国糖尿病前期人群，他们发生糖尿病的风险是普通人的4倍！”邓微教授说，“美国展开的DPP研究证实，二甲双胍能够有效预防糖尿病前期人群向糖尿病进展。尽管目前二甲双胍还没有获批糖尿病预防适应症，但可以预见，二甲双胍将会成为糖尿病前期人群预防糖尿病的最主要的用药。”
智慧降糖，强效降糖且很少引起低血糖
一般来说，一个药物的降糖能力强，带来低血糖的风险也高，比如强效降糖药物胰岛素、磺脲类药物。二甲双胍的降糖是充满智慧的，它是强效降糖药，但是很少引起低血糖。当服药者血糖越高，二甲双胍降糖能力就越强；对应的，如果血糖不是特别高，降糖又不会特别多，这就避免了低血糖的发生。
糖尿病患者常伴随肥胖，肥胖会大大增加糖尿病患者的各种风险。二甲双胍对体重也有一定的控制作用，有些患者甚至还会有体重的减轻。北京大学人民医院的纪立农教授研究结果表明，不同基线体重的2型糖尿病患者服用二甲双胍疗效一致，都能达到很好的效果，而BMI基线高的患者体重下降要更多一些。
有大约50%的糖尿病患者会死于心血管疾病，防治心血管疾病也是我们治疗糖尿病的最主要目的之一。糖尿病最经典的研究UKPDS证实，二甲双胍可以有效降低全因死亡、糖尿病相关死亡以及大血管事件。
老药新用，被发现有其他应用潜能
在非糖尿病相关的研究领域里，二甲双胍展示了多方面的巨大应用潜力。
其次是多囊卵巢综合征，多囊卵巢综合征是最常见的女性内分泌疾病之一，其病理特点是胰岛素抵抗、高胰岛素血症。二甲双胍是胰岛素增敏剂，能够改善卵巢排卵功能，提高促排卵的效果。
“一些重量级研究还提示二甲双胍能够促进脱发再生、辅助治疗自闭症、逆转认知障碍、逆转肺纤维化、预防黄斑变性、调节血脂等，”邓微教授说，“这些前沿进展目前还没有到写进说明书和指南的程度，也提醒大家不要自行服用二甲双胍，还是要根据药物的适应症，遵医嘱服用。”（寇晓雯）
2017年，糖尿病人数量已增加至4.25亿，全球18岁以上成人的患病率为8.8%。而糖尿病人，最熟悉的口服药物便是 神药二甲双胍 ，它在糖尿病治疗领域有着无可撼动的地位。
不过，神药并不是这么好当的。毒草出身的二甲双胍，命途最为坎坷。从发现到成为降糖的一线药物，它就整整蛰伏了70多年，如果拍成电视剧都要好几集。
二甲双胍的最初来源，其实是一种草药 山羊豆 （Galega officinalis）。它们是原产于欧洲的豆科植物，也被称为法国丁香。
早在中世纪，人们就发现这种植物有缓解尿频，减少尿糖的作用。而尿频和尿糖正是糖尿病的典型症状。所以说山羊豆很早就在民间偏方中被用于治疗糖尿病了，即便那时候人类还未真正认识糖尿病及其病理。
山羊豆，图源维基百科
此外，山羊豆在欧洲也被广泛地认为是一种动物催乳剂，而Galega正是希腊语中“牛奶刺激剂”的意思。而在1891年，山羊豆便被当做牧草引入了美国。 不幸由此开始。
美国的牧民很快就发现，这种新引进的牧草，竟会造成牲畜的死亡。 吃过山羊豆的牛羊，会出现肺水肿、胸腔积液、低血压、麻痹等各种症状，严重可致死。又因为这种植物来自欧洲，如临大敌的美国人很快便将山羊豆列入有害杂草的名单。
其实，山羊豆之所以能毒害牲畜，正是因为其富含胍类化合物。1918年，科学家在分析了这种牧草的化学成分后就发现，这些胍类物质有着降糖作用。其中， 山羊豆碱 （galegine，异戊烯胍）效果是最为惊人，有望用于治疗糖尿病的。但碍于其同样惊人毒性，这种药物是无法在临床中被使用，实验小鼠纷纷被毒死。 这是二甲双胍的第一劫。
山羊豆碱
二甲双胍
不过，山羊豆碱的毒性大不要紧，科学家还有其他办法——那就是调整山羊豆碱的化学结构，或许能找到一种既保有药效，但副作用又没有那么大的化学物质。
纵观医学史，一步到位就被找到的“神药”并不多，很多药物都是循着一定思路，经过各种分子改造而得到的。就像镇痛药阿司匹林乙酰水杨酸的前身便是水杨酸，它有很强的副作用，对胃伤害极大。但经过改造后副作用不但减轻，镇痛效果反而还更好了。
就在有机化学家的一番分子改造下，一系列胍类衍生物诞生。我们的主角二甲双胍，就是在这一大背景下于1922年首次被合成出来的。当时，包括二甲双胍在内的一系列双胍类物质，在动物实验中也都取得了较好的效果。 这其中，二甲双胍的毒副作用也是最低的，眼看着就要投入糖尿病的治疗了。
但不要忘了，在同一时期另一种用于治疗糖尿病的药物—— 胰岛素 横空出世。这让二甲双胍陷入极其尴尬的局面。
天下苦糖尿病久矣。早在3500年前，古埃及就已经留下对糖尿病的简单描述。2000多年前古希腊医生也给出了“Diabetes”的正式名称，主要症状为尿多且甜。
但转瞬数千年，人类对这种奇怪的疾病还是知之甚少。 二十世纪之前，人类一旦患上了糖尿病就等于被判处死刑，他们无药可医，只能等死。
而二十世纪初，唯一有效的治疗方法，则是艾伦医生发明的 饥饿疗法 了。但这种粗暴极端的饮食限制，也只是能延长患者短暂的寿命罢了。
例如对于1型糖尿病人，他们的胰岛细胞还有部分分泌胰岛素的能力，能通过少吃让血糖暂时变得正常。但这也是治标不治本的，长期的饥饿让人无法忍受，很多人会因“偷吃”而陷入危机。曾经有一位患糖尿病的小女孩，就因为太饿偷吃了鸟笼里的小鸟，引发代谢紊乱而一命呜呼。
接受饥饿治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder
另外，靠饥饿疗法维持的生命，也是没有生活质量可言的。除了难坚持以外，长期饥饿还容易造成营养不良，引起器官的功能障碍。不少患者最后没有死于糖尿病，反倒是死于残忍的饥饿。
没有抗糖药物的年代，充满了绝望。而糖尿病的高发，也让所有人都盼着“神药”的诞生。
20世纪初，科学家就已发现胰脏与糖尿病的千丝万缕关系，胰岛素是呼之欲出。但因为胰蛋白酶的存在，胰岛素很难被提取成功。直到1922年，加拿大科学家 班 廷另辟蹊径地先把狗的胰脏导管用手术结扎，等消化腺萎缩后才顺利提取到了胰岛素。
班廷（右）与其助手贝斯特（左）
很快，万众期待的 胰岛素就在1923年作为商品上市了，糖尿病患终于有药可医。 而在同一年，诺贝尔生理学或医学奖也颁给胰岛素这一伟大的发现。那时，距离胰岛素发现才短短1年，而班廷也成了史上花最短时间就获得诺奖的科学家。
由此可见，人们对胰岛素是多么欣喜和狂热。一下子，关于糖尿病治疗的所有风头都被胰岛素抢走了。 生不逢时的二甲双胍，又遇一劫。
接受胰岛素治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder，与前面瘦骨嶙峋的模样形成鲜明对比
胰岛素是人体内唯一的一种降糖激素，它就像钥匙一样打开身体的细胞，使血液中的葡萄糖进入细胞，并在细胞中燃烧为身体供能。
注射胰岛素的效果，是立竿见影的，血糖能快速降低。对比之前的饥饿疗法，胰岛素简直是有“起死人肉白骨”的奇效。而在胰岛素被发现的十多年来，人们也一度认为糖尿病问题从此完美解决。 二甲双胍等极具潜力的胍类化合物，直接被忽视。这样一晃就是20几年。
大量牛胰脏被用于提取胰岛素
时间是检验真理的唯一标准。其实随着时间的流逝，胰岛素的缺点也慢慢暴露。
第一，胰岛素无法口服只能通过注射器给药，频繁的皮下注射必然让患者增加皮肉之苦。而长期用胰岛素后，如果不能科学饮食很容易导致体重增加，还可能诱发低血糖。此外，不是所有类型的糖尿病都能靠胰岛素完美解决的。例如，2型糖尿病常伴随着胰岛素抵抗，会对胰岛素不敏感，用正常量的胰岛素很难达到理想效果。
正是这种种局限，糖尿病药物的开发才进入新的阶段。 二甲双胍的降糖研究， 也终于被提上日程。 而法国糖尿病专家 让.斯特恩 (Jean Sterne)，正是二甲双胍最大的贵人。
让.斯特恩(Jean Sterne)
在第二次世界大战期间，二甲双胍就被认为具有对抗疟疾、治流感的潜在作用。于是在1949年，一名菲律宾医生就尝试性地用Flumamine（双胍物质）治疗疟疾病人。
但患者在接受治疗时，却被发现血糖降低了。这是一个契机，让·斯特恩就是看了这份报告才想起了被遗忘数十年的胍类降糖药物。
1957年，让·斯特恩便发表了关于二甲双胍的研究论文，在这之前二甲双胍的降糖论文已经断更了近30年。因为疗效显著，二甲双胍很快通过了人体研究，并顺利应用于临床。
至此，人类与糖尿病抗争的 历史 才翻开了这陈旧而又崭新的一页。当时的二甲双胍被命名为格华止（Glucophage），意为 “葡萄糖的吞噬者” 。
不过，你也别认为二甲双胍就此平步青云，它还有 最后一劫 ，那就是“猪队友”的拖累。
几乎在同一时期，二甲双胍的其他“胍类”兄弟也纷纷上市。二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍这三兄弟开始了抢夺市场的竞争。其实就降糖效果而言，二甲双胍是比不上苯乙双胍的，所以苯乙双胍也比二甲双胍卖得更好，出尽了风头 。而问题，就出在苯乙双胍身上。
人们开始发现，苯乙双胍这“胍”有毒，虽然效果好但却会引起严重的乳酸性酸中毒。风光没多久，苯乙双胍就全面退出了市场，大众对双胍家族也大失所望。尽管二甲双胍不会引起这么严重的副作用，但因为同属双胍家族，二甲双胍也惨遭连坐，在大众的误解下苟延残喘着。
苯乙双胍（左），二甲双胍（右），丁双胍（下）
但真金不怕烘炉炼。 当时循证医学的观念已深入人心，后面开展的许多大型的临床试验，都验证了二甲双胍的显著疗效和良好的药物安全性。
例如1976年，牛津大学教授罗伯特·特纳等人领衔，开始了史上最大型的糖尿病临床研究（UKPDS，英国糖尿病前瞻性研究）。耗时20年，直到1998年给出的正式报告，才将二甲双胍推到了一线。而在1994年，二甲双胍也正式获得FDA批准，进入美国这个全球最大医药市场。
至此，二甲双胍才真正渡劫成功。而这时，距离二甲双胍的合成与发现，已经过去了整整70多年。
二甲双胍的发展历程与时间线
2型糖尿病主要以胰岛素抵抗为主，属于非胰岛素依赖型。而二甲双胍抑制胰岛素抵抗效果显著，因此也成了2型糖尿病的金标准。另外，二甲双胍除了能降糖以外，还不会导致体重增加，价格也更便宜是平价药物的再加上不用注射给药，病患只需按时服药、保持 健康 饮食，就能大大的提高生活质量了。目前，在全球所有的医学指南和建议中，二甲双胍都是治疗2型糖尿病的一线药物。
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以下几篇文章供参考，可去图书馆复印篇名刊名期号营养师调制营养食谱科学之友2006年07期妇女产褥期患病与饮食行为的关系中国妇幼保健2006年08期肿瘤患者的饮食护理健康之路2005年02期茂名市公立私立幼儿园儿童体格发育及营养状况分析中国妇幼保健2005年13期食疗加药膳让您吃出健康—从营养顾问开饮食处方说起食品与生活2005年03期1保健食品的定义保健食品或功能性食品，广义而言，是指组成人们通常所吃的膳食以外的一些非传统食品或其成分。消费者希望通过食用这些保健食品来增强体质，改善机体生理功能，乃至预防疾病。关于保健食品的定义至今国际上尚无统一的说法，而且由于东西方文化背景的不同，对保健食品的概念也不尽相同。我国卫生部1996年3?5日颁布的《保健食品管理办法》中第二条规定，"本方法所称保健食品系指表明具有特定保健功能的食品。即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的的食品"。而美国至今尚无关于保健食品或功能性食品的官方定义，就其含义而言，所包括的范围很广，既涉及人们所熟悉的营养素(如维生素、矿物质、氨基酸等)，又包括草药或其他植物中的非营养素成分。因此，人们在美国的保健食品商店中常可看到一些将营养素和草药成分合在一起的产品。如在一个包装中有5个不同的胶囊，分别为维生素、b-胡萝卜素、大蒜油、银杏叶提取物和人参提取物。2美国的膳食补充物健康与教育法（1994）美国没有颁布关于保健食品或功能性食品管理的专项法律或法规。所有的食品都按照联邦食品、药品和化妆品法来管理。该法规定一般食品及成分均不得申称有特殊功能；当然有些保健功能在具有充分科学证据和经美国食品和药品管理局(FDA)批准后是可以在标签上标示的，如叶酸可预防新生儿的神经管畸形，钙可预防骨质疏松症，但不允许申称有诊断或治疗疾病的功效。为了明确对越来越多的功能性食品的开发、生产和经营的管理政策，美国国会于1994年10月25日通过一项《膳食补充物健康与教育法》。该法的主要内容如下：⑴美国国会认识到：增进美国国民的健康状况是联邦政府的首要任务；营养的重要性和膳食补充物在健康促进和疾病预防方面的效益已有越来越多的科学报道；摄入某些营养素和膳食补充物与预防某些慢性疾病(如癌症、心脏病和骨质疏松症)之间有一定的联系；为此美国联邦政府认为在严格防止不安全或伪劣产品进入市场的同时，不应采取不合理的管理措施对优质产品的上市制造障碍；本法的最终目的在于保护消费者获得安全的膳食补充物的权益。⑵膳食补充物的定义：包括维生素、矿物质、草药或植物、氨基酸，人们用来增加总的膳食摄入量的膳食物质，以及以浓缩物、代谢物、成分或提取物形式出现的以上各种补充物的混合物；不作为传统的食物，也不作为一餐或膳食的唯一内容；标示为膳食补充物；不包括食品添加剂；其形式可包括粉末、软胶(囊)和胶囊。⑶必须要保证安全，但不规定需要向FDA送审哪些安全性资料。⑷不得申称有哪些保健功能，但某些已有充分科学证据的营养成分例外。⑸必须明确标示主要成分的名称和含量。⑹1994年10月15日以前未曾在美国上市的膳食成分称为"新膳食成分"，需要向美国FDA提出申请(包括安全性资料和用途)，FDA将在收到申请后180天内作出审批决定。⑺生产过程必须按照GMP的要求。⑻将建立一个"膳食补充物标签委员会"，以向政府当局提出关于膳食补充物标示的要求。⑼在国家卫生研究院(NIH)内设立一个"膳食补充物办公室"来探讨膳食补充物在保健方面的作用，以及促进膳食补充物的保健和防病作用的科学研究。
用来抄论文吧！去书店找本最后的中药数，后面一般有中药的现代药理研究，自己找抗衰老的吧。
这样的论文，不写也罢。你自己都不懂，写出来的叫啥论文
人为什么会老?简单的说，老化是人体“氧化”的过程。什么叫“氧化”，举个容易懂的例子，就像铁会生锈，原本平滑坚固的铁，在空气中长时间与氧发生反应，便氧化形成生锈的铁。氧化会破坏物体原本的结构而变质，氧化的反应，有很缓慢的，如人类的老化现象；也有很快速而激烈的，如物品着火燃烧，便是物质与氧产生激烈化学反应的另一种氧化现象。氧不仅是人类每天必须呼吸的气体，而且人体全身的每一个细胞时时刻刻都需要氧气的存在才能存活。那么为什么又说“老化”是一种气化的反应呢?简单来说，存在人体内的氧，其实可分为“好氧”和“坏氧”。“好氧”即是一般所说的氧分子，它就是提供人体细胞及生理活动所需要的氧，在这种“好氧”分子的周围所围绕的是成双成对的电子，好似万事万物多以成双成对比较安定。然而，由于外界因素如环境污染、辐射或外伤等因素，让自然界及个人体内产生了所谓的“坏氧”。“坏氧”带有一个或多个不成对电子，因此极为不安定。不安定的坏氧还会与其它本来安定的原子或分子产生反应，结果让许多本来处于安定状态的化学结构也变得不安定了。这就好像说缺钱的人偷了你的钱，于是你因缺钱再偷别人的钱，结果，被你偷了钱的人也一样缺钱再去偷别人的钱，一团混乱的连锁反应因而发生。而这里所比喻的“钱”就是“电子”，而缺钱的人便是“坏氧”及带了一个或多个不成对电子的化学结构，也就是现代流行病学最流行的名词“自由基”了。然而，“坏氧”是不是真的很“坏”，如果以它足以在人体内消灭外来物或抵抗微生物侵害来看，有时它的产生也是有必要性的，这也是为什么人在生病或外伤时体内自由基也会特别多的原因。文明加速自由基产生其实人体本身有能力去调整自由基的浓度，太高时，体内会自然地分解出如SOD(超氧化歧化物酶)等抗氧化物质来将它清除。然而，随着科技工业的日益发展，加上人类生活形态的调整，工厂、汽车排放许多废气，核能辐射、化学物质、药物的服用，抽烟、喝酒、生活压力过大等因素，使人体内接受到或自我产生的自由基浓度渐渐高于体内本身制造抗氧化物的能力。本来，人体自然老化的时间应该是近百年，但由于自由基的大量产生，使得原本安定正常的细胞膜表面结构开始了不安定的连锁反应，于是，慢性病如糖尿病、心血管疾病、以及癌症等疾病罹患率逐年上升，使得原本缓慢的氧化作用所产生的“老化”反应，似乎在文明环境的催化下，加快了许多。抗老防衰的保健产品抓住了人类“怕老”的心态，援引衰老理论为包装，抗老防衰的保健产品正开始在市场上促销，至于效果如何呢?恐怕只能用“有真有假”这四个字来形容了。基本上，以简单的原理来分，具有抗衰老功能的产品可分为两大类：一类为具有抗老、防老功能的抗氧化产品，如维生素C、E、β胡萝卜素、麦苗精、葡萄籽萃取物、绿花椰菜汁、绿茶粉等；另一类则是针对老化所产生的机能性物质，补充人体需要而正在减缓或消失的物质，如胶原蛋白、胎盘素、去氢表雄酮(DHEA)等。何时开始抗老措施“老化”其实是一种岁月时间累积出来的结果，它不是病，只是生物与外在环境长期互相作用的结果。那么，什么是防老抗衰的最佳时机呢?虽然中国俗语有“返老还童”的说法，但是这个梦想是从来不曾发生过。一旦你已经变老，要将衰老倒转，抗老便是“为时已晚”，因此“防老抗衰”应从年轻时就得开始。另外，是否中老年人才需要抗老化吗?其实不然，预防老化的保健观念若能在年轻时就建立，及早预防过度氧化的发生，要比在老化已经发生之后再希望一夕回春来得实际。如何选择防老保健品在选用防老保健品前，我们须强调的是均衡营养的三餐、每餐八九分饱、每天运动，及预防体重过重等都是医学界一再证明最有效的养生防老的基本策略。还有，烟酒应尽可能避免，因为二者都具有明显加快细胞氧化的作用。有了这些基本的养生习惯后，再来服用具有“防老抗老”作用的保健食品，才是真正的“锦上添花”而非“舍本逐末”的作法。选择安全、有理论依据，及适合本身体质的保健品是很重要的。以一般40岁以下的人来说，选择服用含维生素C、E、β胡萝卜素等的抗氧化维生素，合并一些抗氧化成分的有机植物制品，如绿色的麦苗汁粉、十字花科植物如绿色花椰菜汁等产品，每天坚持服用，使体内自由基的浓度逐渐下降，使免疫系统正常化，大约三、五个月左右，即可见效。如果是原本经常感冒、容易疲劳的体质将渐渐改善，若以补充抗氧化产品维持健康是不应中断的，因为人不可能脱离这个充满自由基的大环境，即使因服用抗氧化物质而降低体内的自由基浓度，但在外界环境依然未改善的情况下，一旦卸下了防护措施，身体的自由基浓度还是会再度上升。还有一点应特别注意的服用原则就是，维生素制剂应于饭后服用，而含抗氧化成分的植物萃取制品则应于饭前空腹服用，效果较佳。至于像胶原蛋白、胎盘素、去氢表雄酮(DHEA)等，效果尚在评估阶段，除化妆品外，都必须慎用
近年来，对药用植物多糖类成分的研究证明，多糖对肿瘤、肝炎、心血管疾病、糖代谢、抗衰老等方面均具有一些独特的作用，同时可提高机体免疫功能，并具有显著抗衰老作用。 一、人参多糖人参多糖对环磷酰胺所致小鼠巨噬细胞吞噬功能抑制、溶血素形成抑制和迟发型超敏反应抑制均有恢复正常的作用，可使负荷S180小鼠脾脏溶血空斑形成细胞(PFC)、特异玫瑰花形成细胞(SRFC)、血清抗SRFC抗体和脾细胞抗体分泌量明显增加。人参多糖对受X射线一次全身照射的小鼠预防给药，有明显的抗辐射损伤作用，提高照射动物30天存活率。人参多糖还可明显抑制小鼠艾氏腹水癌细胞增生，对S180有显著体内抗肿瘤作用，尤其与化疗药物环磷酰胺合用效佳。人参多糖还具有清除超氧自由基及羟自由基作用。 二、黄芪多糖黄芪多糖能显著增强小鼠巨噬细胞功能，促进IgM形成，提高PFC的溶血能力，可增加胸腺内T细胞百分数。黄芪多糖具有双向调节血糖作用，可使葡萄糖负荷后小鼠的血糖水平显著下降，并能对抗肾上腺素引起的小鼠血糖升高反应。对苯乙双胍所致实验性低血糖有拮抗作用，而对胰岛素性低血糖无明显影响，对小鼠肝细胞无损伤作用，未能引起肝糖原异生积蓄。黄芪多糖还能显著延长氢化可的松耗竭的小鼠游泳时间，增加其肾上腺的重量，对小鼠数种缺氧模型均具显著改善作用；能使正常及虚弱小鼠抗寒生存时间延长；对辐射后小鼠的体重、血细胞数及细胞结构有明显保护作用。 三、当归多糖当归多糖可显著增强小鼠单核吞噬细胞系统对染料的廓清功能，增强小鼠对牛血清蛋白诱发的迟发性超敏反应(DTH)，能减轻泼尼松龙引起的免疫抑制，并拮抗泼尼松龙引起的外周血白细胞减少。对小鼠急性放射病有一定辐射保护作用，可促进照射小鼠造血功能的恢复，防止胸腺的迟发性萎缩，并显著提高照射小鼠30天存活率，并对照射小鼠造血干细胞的辐射有防护作用。当归多糖对小鼠移植性肿瘤株各具一定程度抑制作用，其肿瘤生长抑制率达39%。 四、刺五加多糖刺五加多糖可明显增加小鼠脾细胞分泌IgM形成的PFC，有显著的增强免疫功能作用。刺五加多糖对小鼠肉瘤S87、S180、肝癌(腹水型)有显著抑制作用，对S801、S7811两个白血病细胞系有干扰素诱生作用，对Namulva细胞也有此作用。刺五加多糖还具有降血糖作用。 五、红花多糖红花多糖有促进小鼠脾脏淋巴细胞转化的作用，能使注射泼尼松龙后减少的脾脏重量及脾细胞数增加。红花多糖对艾氏癌和肝癌瘤株有一定的抑瘤作用。 六、麦冬多糖麦冬多糖可增加小鼠脾重，加强小鼠碳粒廓清作用，促进小鼠IgM抗体形成，可对环磷酰胺和钴60照射引起的小鼠白细胞数减少。麦冬多糖对正常小鼠及四氧嘧啶糖尿病小鼠有降低血糖作用。 七、枸杞多糖枸杞多糖可显著增强小鼠在刀豆蛋白A(ConA)诱导下脾脏淋巴细胞的转化反应，还可明显提高SRBC免疫后脾脏PFC数量，低剂量可增强T4细胞抑制抗体功能。枸杞多糖对四氧嘧啶糖尿病家兔有明显降血糖作用，降糖有效率达100%。 此外，尚有板蓝根、半枝莲、柴胡、北沙参、地黄、天麻等植物成分中的多糖具有增强免疫功能作用；甘蔗、桑白皮、乌头、苦瓜、天花粉等70多种中药所含多糖具有降血糖作用；红芪多糖(从多序岩黄芪得到)具抗肿瘤作用，山药多糖抗氧化作用的报道。
当归是最常用的中药之一，来源于伞形科植物当归Angelicasinensis(Oliv.)Diels的干燥根。其性温，味甘、辛。归肝、心、脾经；具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功能；用于血虚萎黄、眩晕心悸、月经不调、经闭痛经、虚寒腹痛、风湿痹痛、跌仆损伤、痈疽疮疡、肠燥便秘等症。除中医处方配方用药外,含当归的中成药达80余种。同时，当归也是中国卫生部规定的可用于保健食品的原料，在日常生活中常被作为滋补品食用。为此，国内外许多学者对当归的栽培、加工、化学成分、药理作用、临床应用等方面进行着广泛研究,尤其是当归的化学成分和药用价值更是研究的热点，近年来从中发现了很多新成分和生物活性，阐明其作用机理。本文对当归的化学成分和药理作用进行了综述，以期为当归的临床应用、新产品研究与开发提供依据。
1化学成分
当归中分离、鉴定到的化合物主要包括挥发油、有机酸、多糖和黄酮等成分。
1.1挥发油当归中挥发油的含量约为1%,为当归的主要有效成分之一。挥发油中藁本内酯的含量最高，其次为丁烯基酞内酯。刘国生等⑴曾将当归的挥发油分为中性、酚性和酸性3个部分。从化学结构上看,挥发油中的主要成分为苯酞类及其二聚体类化合物。
1.1.1苯酞类：苯酞类化合物是当归挥发油中的主要成分,也是从当归中最早分离鉴定的一类化合物,包括Z藁本内酯、E藁本内酯、洋川芎内酯A、E-丁烯基苯酞、Z-丁烯基苯酞等成分。1.1.2苯酞类二聚体:苯酞类二聚体是近年来从当归中分离鉴定的化合物，主要有Z-383'a,7'a-四氢"6,3',7,7'a-二聚藁本内酯劣'项同、V-，',7,3'a-二聚藁本内酉旨、levistolideA、(3Z,3Z')-6.8',7.3'-双藁本内酯、当归双藁苯内酯A等。
1.1.3其他成分：当归挥发油中还含有以ai蒎烯、P雪松烯、氧化石竹烯等为代表的萜类化合物；以丁烯基苯酣、丁香油酣、对-乙烯基愈创木酣等为代表的酣类化合物；以十四烷、壬烷、正十一烷等为代表的烷烃类化合物。
1.2有机酸类当归中含有多种有机酸类化合物,其代表为阿魏酸。阿魏酸是从当归中较早分离出来的有效成分。自1979年林茂等首次从当归中提取分离出阿魏酸后，许多学者对阿魏酸的提取工艺和含量测定进行了研究?。目前，阿魏酸是2010年版中国药典当归质量控制的指标成分。同时，阿魏酸也是川芎、藁本药材质量控制的指标成分。然而，阿魏酸存在于多种植物中，不是当归的特征性成分。此外，当归中还含有丁二酸、烟酸、十六烷竣酸、香荚兰酸、邻二苯酸、茴香酸、壬二酸、棕榈酸、亚油酸、硬脂酸等酸性成分。
1.3多糖类当归多糖（Angelicapolysaccharide,APS)是当归中的水溶性有效成分，其含量可达到15%。目前,提取分离当归粗多糖较成熟的方法为水提醇沉法。当归粗多糖再经过离子交换层析、凝胶层析、DEAE纤维素层析等分离后可得到高纯度的多糖亚组分。商澎等先后从当归中提取分离得到当归总多糖及其亚组分,并分析了多糖中单糖的组成，主要为葡萄糖、阿拉伯糖、鼠李糖、半乳糖等;酸性多糖为糖醛酸。但是单糖的组成及其比例不同。
1.4黄酮类王芙蓉等_以75%乙醇为溶剂，采用回流提取法从当归中提取、分离得到黄色黏稠状物质,经金属盐类试剂络合反应鉴定为黄酮类化合物。之后,李谷才等四通过正交试验确定了用乙醇提取当归中总黄酮的最佳条件为：乙醇浓度为70%,固液比为1:50,提取温度85°C,提取时间2h;并用分光光度法测出当归中黄酮的含量为
1.59%。但是，迄今为止,未见到从当归中分离鉴定黄酮类单体化合物的研究报道。
1.5其他成分当归中含有苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等多种氨基酸，以及铜、铁、锰、锌等多种微量元素。此外，当归中还含有尿嘧啶、腺嘌昤、维生素E、青霉菌属的代谢产物，以及香豆素类等成分U7)。
2药理作用
大量的药理研究报道表明，当归及其主要化学成分具有广泛的生物活性，对造血系统、循环系统、神经系统等均有药理作用。
2.1对造血系统的影响当归被称为“补血要药”，其补血作用得到历代医家的公认。对当归补血作用的研究主要集中于两方面：一是体内实验，研究当归对血虚动物模型的补血效果；二是通过体外实验,研究当归的补血作用及其机理。而后者是目前研究工作的热点。
APS是当归造血的主要活性成分之一，其造血机理主要是通过剌激与造血相关的细胞、分子等来修复造血功能。近年研究表明，APS能动员外周血和骨髓中的单个核细胞促进造血。胡晶等?将APS动员的雄性BALB/c小鼠的外周血单个核细胞静脉输注给受到8.5Gy60Co7射线照射的雌性同系受体小鼠,采用聚合酶链式反应方法鉴定造血重建的来源；发现APS组受体小鼠WBC、PLT、HGB、30d存活数均明显高于对照组和生理盐水组（P<0.05);说明APS动员的小鼠外周血造血干/祖细胞移植后能够有效地重建小鼠的造血功能。张雁等〔19’％发现APS可通过降低造血干细胞表面的黏附分子的表达，促使骨髓单个核细胞（BMNC)更早进入外周血循环，促进造血功能的修复。进一步研究发现,APS能通过降低放射损伤小鼠BMNC凋亡相关基因P53mRNA的表达来抑制细胞凋亡；以及提高BMNC黏附分子抗体CD44和CD49d的表达；上调BMNC对细胞外基质中纤维连接蛋白的黏附率来加速BMNC增殖分化,从而促进造血。
肌卫星细胞（MSCs)是造血功能重建最有希望的种子细胞来源。王晓玲等_采用MTT法检测经不同浓度APS干预的无培养基和用骨髓基质细胞培养的小鼠MSCs,发现经过不同浓度APS干预后的骨髓基质细胞条件培养的各MSCs增殖显著，并且经过APS干预的骨髓基质细胞条件培养基可有效地改变MSCs的生长特性，明显促进MSCs增殖及干细胞因子受体蛋白的表达。
2.2对循环系统的作用
2.2.1对心血管系统的作用：当归及其挥发油具有调节血管生成、抑制心肌细胞肥大和抗心律失常的作用。Yeh等_发现当归挥发油和正丁烯基苯酞内酯能抗血管生成；而当归水煎液能促进血管生成。这为研发新的血管生成调节剂治疗心血管疾病提供了依据。喻华等_将当归注射液作用于血管紧张素n诱导的肥大心肌细胞，发现心肌细胞蛋白含量减少,说明当归注射液能有效抑制血管紧张素n诱导的心肌细胞肥大。肖军花等_发现当归挥发油的中性非酣性部位（A3)具有明显的抗心律失常作用，能抑制心肌自搏频率，延长功能性不应期，降低心肌收缩力和动作电位振幅，缩短复极20%时程和复极90%时程，其作用机理可能与A阻滞Ca2+、Na+内流和促进K+外流有关，且对K+通道具有选择性。
2.2.2抗血小板凝聚作用：当归中的阿魏酸能对抗血栓素A:(TXA2)的生物活性，增加前列环素(PGI2)的生物活性,使PGI2/TXA2的值升高,从而抑制血小板凝聚。当归注射液能使弥散性血管内凝血大鼠的血小板聚集和黏附降低，红细胞变形能力增强,从而达到抑制血小板凝聚的作用_。
2.2.3抗动脉粥样硬化：当归及其有机酸成分阿魏酸均具有抗动脉粥样硬化的作用。当归能够改善高脂血清对血管内皮细胞形态结构的损伤，逆转高脂血清导致的内皮细胞中TGB^表达降低和bFGF表达增加，达到抗动脉粥样硬化的作用。阿魏酸治疗塞性动脉粥样硬化症也具有显著疗效。
2.3对神经系统的作用当归可减轻缺氧时神经元的变性,并在激活血管内皮生长因子（VEGF,具有类似血管源性的神经保护和神经营养作用）mR-NA中有一定的调控作用，提示当归在保护损伤神经及促进神经再生方面具有重要作用咖。
当归注射液可通过降低神经干细胞的增殖来保护宫内缺氧新生大鼠的神经干细胞。钟星明等_的研究表明：当归注射液能够减少宫内缺氧后幼年大鼠神经胶质细胞GFAP的表达，抑制新生大鼠大脑内N甲基D-天冬氨酸受体亚单位NR1的表达,达到对宫内缺氧新生大鼠脑组织的保护作用。此外,当归注射液对神经系统疾病慢性脑低灌注和帕金森病均有一定的治疗作用，其作用机制可能分别为上调海马区Nrf2的RNA与蛋白水平的表达和通过特定信号通路激活SIRT1、抑制羟基多巴胺诱导PC12细胞的凋亡_。
2.4对平滑肌的作用
2.4.1对子宫平滑肌的作用：当归的挥发油和水提物对子宫平滑肌具有不同的作用。前者是抑制子宫收缩的主要活性成分。刘琳娜等-的研究表明，当归挥发油可抑制小鼠离体正常子宫平滑肌的收缩幅度、频率和活动力，对催产素所致离体子宫平滑肌的剧烈收缩亦可抑制，并能使其恢复至正常水平;说明当归挥发油对正常和病理性子宫平滑肌均有抑制作用，并有较强的抗子宫平滑肌痉挛作用。肖军花等_进一步发现当归挥发油中A;为抑制子宫收缩的最佳活性部位，其作用机理与其抑制PGF2下游P42/44MAPKCx43信号转导途径有关。
相反，当归的水提物则为兴奋子宫的主要活性成分。当归水煎液在浓度6.7mg/mL时,对离体小鼠子宫肌有兴奋作用，这与当归兴奋子宫肌上H受体有关,但与子宫肌上M受体、a受体和前列腺素合成酶无关。实际上，当归挥发油中的酸性部位(A1)、酣性部位（A2)也能兴奋子宫，但呈剂量相关的双向作用。例如，肖军花等_研究结果显示，在正常离体大鼠子宫中，A1在0~160mg/L呈兴奋作用，仅在320mg/L才出现明显的抑制作用;小剂量A2(忘10mg/L)略有兴奋作用，而大剂量（为20mg/L)则表现出抑制作用。
2.4.2对支气管平滑肌的作用：当归挥发油具有松弛支气管平滑肌的作用。王锋等?发现当归挥发油对静息状态下的豚鼠离体气管平滑肌有明显松弛作用。其中，^是发挥该作用的主要组分;A1和^对豚鼠离体气管平滑肌的作用不明显，但A1与^之间存在交互影响，两者合用时可使^对豚鼠离体气管平滑肌的松弛作用减弱；提示A1可能会拮抗A松弛豚鼠离体气管平滑肌的作用。
2.4.3对胃肠道平滑肌的作用：当归挥发油能舒张胃肠平滑肌,降低肌张力。王瑞琼等_采用兔离体胃肠平滑肌条，通过二道生理记录仪描记胃肠平滑肌等长收缩或舒张的肌张力变化曲线,计算肌张力变化率。发现当归挥发油对兔离体胃底、胃体、十二指肠、空肠和回肠平滑肌均具有舒张作用，且呈现浓度依赖关系。
2.4.4对主动脉平滑肌的作用：当归挥发油能抑制主动脉平滑肌的收缩。吴国泰等_采用离体平滑肌灌流实验系统,观察当归挥发油对正常兔离体胸主动脉平滑肌和去甲肾上腺素（NE)、氯化钾(KCl)预收缩的胸主动脉平滑肌张力的影响，发现当归挥发油可明显抑制NE、KCl引起的兔离体胸主动脉平滑肌的收缩。
2.5免疫作用APS是当归发挥免疫作用的主要活性成分,对特异性免疫和非特异性免疫均有较强的促进作用。郭振军等_用ELISA方法检测APS剌激M9分泌TNF^a及IL~4的情况。发现APS可以阻断MR介导的M9吞噬作用，且呈现剂量依赖关系。另外,APS能上调乙型肝炎病毒转基因小鼠的树突状细胞功能。说明APS对非特异性免疫有促进作用。APS及其亚组分能显著促进脾细胞、混合淋巴细胞和T细胞的增殖;增加培养的脾细胞中CIM细胞亚群的比率以及剌激小鼠产生特异性IgG类抗体_。说明APS对细胞免疫和体液免疫均有作用。
2.6抗肿瘤作用APS是当归抗肿瘤的主要活性成分,其体内、外实验研究均显示抗肿瘤活性。
在体内,APS的抗肿瘤作用主要是通过增强机体的.免疫功能来间接抑制或杀死肿瘤细胞。吴素珍等m用SM小鼠模型研究硫酸酯化当归多糖(SPAS)在体内的抗肿瘤作用，发现SPAS对SM小鼠的肿瘤生长有抑制作用，40、80、160mg/(kg?d)剂量组的抑瘤率分别为27.89%、34.69%、39.45%,说明SPAS在体内具有显著抗肿瘤活性。
在体外，当归能直接抑制或杀死肿瘤细胞。Gao等?发现当归通过降低MMP名、MMP4、TGF-p1、TIMP4和增加TIMP4来抑制肺癌细胞的增殖和转移。研究还发现,APS不仅在体内对大鼠SM肉瘤细胞、白血病细胞、Ehrlich腹水癌细胞具有抑制作用，而且在体外可抑制肝癌细胞的入侵和转移_。其亚组分ASP4d能抑制宫颈癌细胞增殖，并能诱导这些细胞凋亡，其机制主要是激活了细胞凋亡的线粒体途径_。
2.7对脏器的保护作用当归提取物对肺损伤具有治疗作用。当归多糖是防治肺纤维化的有效成分,能改善肺纤维化大鼠模型的各项肺功能M1〕。当归补血总苷可抑制TGB^诱导的人胚肺成纤维细胞的异常增殖转化和胶原表达，其抑制胶原表达的作用可能是通过增加金属蛋白酶4的表达来实现的M2)。
当归具有防治肾缺血再灌注损伤的作用，其机制可能与当归对TNF^、IL-6和bFGF等细胞因子的调控有关。
APS对不同化学性肝损伤有干预作用，可降低酒精性及四氯化碳性肝损伤的sALT和sAST,减轻肝脏损伤。聂蓉_的研究结果提示,APS可能通过提高肝细胞的抗氧化能力和增强肝能量的储备两种途径缓解四氯化碳对肝脏的毒性,起到对肝脏的保护作用。
2.8抗炎镇痛作用当归提取物具有镇痛、抗炎作用，能明显提高小鼠对热剌激致痛的痛阈，抑制小鼠对化学剌激致痛的扭体反应。沈建芬等_从细胞及基因水平研究当归^部位的抗炎作用机制，发现A;能抑制PGE:产量、环氧化酶4(COX-2)活性以及COX名mRNA和蛋白的表达，提示、抑制PGEi产量可能与抑制C0X4基因的表达有关。2.9其他作用当归具有抗辐射、抗氧化、抗衰老、抗银屑病作用，还能明显降低糖尿病大鼠的血糖,其作用机制可能与促进胰岛素B细胞修复和再生有关。
3结语
当归含有挥发油、有机酸、多糖、黄酮等多种类型的化学成分。其药理作用广泛，涉及机体多个系统。当归的“补血”作用主要作用于造血系统,通过剌激与造血相关的细胞、分子等来发挥对造血系统的作用，从而达到“补血”的效果。当归的“活血”作用主要作用于循环系统,通过抑制血小板凝聚等作用来达到“活血”的效果。另外，当归对神经系统、免疫系统也有作用，并具有抗肿瘤、抗辐射、抗炎镇痛、抗氧化、抗衰老等作用。这些药理学研究结果为当归的临床应用和新产品的开发奠定了基础。近年来，当归治疗糖尿病、银屑病等的研究正在深入展开，虽然机理尚未明确，但是相信随着科学技术的进步,这些难题终将解决，为糖尿病、银屑病等目前无疗效确切药物的病症找到新的治疗药物。同时,也将扩大当归临床应用的范围，提高当归的药用价值。